JPS6038366B2 - 新規な投与形態物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 薬物の摂取のために種々の紙組成物を基質として使用す
ることは公知である（例えばベルギー特許明細書第６３
７３６３号参照）。

例えば、薬物を含むマトリックスを紙組成物でありうる
基質上に枕積させ、次いで、例えばジェリ−・ロール（
ｊｅｌｌｙｒｏｌｌ）の中で被覆された基質を螺線状に
ロール掛けすることによりつくられる製薬学的投与形態
物は公知である（例えば米国特許第３６２５２１４号明
細書参照）。また、固体の単位投与形態物の製造に有用
な特定の紙組成物も知られており（例えば米国特許第４
０２９７５８号明細書又は侍関昭５２−７６４１ｙ号公
報参照）、この場合には、微粉末の薬物を１種又はそれ
以上の紙又は重合体組成物のウェッブの表面に付着させ
（ｌｏａｄ）、この付着したウヱッフを経口的に摂取し
得るような製薬学的及び化粧品的に許容しうる形状に加
工し、薬物が露出しないように密封する。このような一
体の単位投与形態物（ｓｏｌｉｄ肌ｉｔｄｏｓａ袋ｆｏ
ｒｍ）をつくる方法は、食用可能なウェッブの積重ね体
、例えば２の父又はそれ以上のゥェッブをその緑のみを
積層化することにより単位投与形態物にすることから成
る。摂取した際、積層化された緑が裂け、それによって
ウェッブの積重ね体が分離して分散する。そうすれば、
ウヱッブの少くとも１枚のシート上に付着した微粒状の
薬物は露出して吸収される。積層物に用いられているシ
ートの枚数からして、このような単位投与形態物におい
て薬物の吸収に利用しうる表面積は通常の投与形態物に
比べて非常に大きくなる。本発明は食用可能な治療学的
に不活性なウェッブの複数の層から構成された積層物か
ら成り、該層の少くとも一つは一面又はそれ以上の表面
に１種又はそれ以上の薬物が付着しており、該ゥェッブ
ーの層は積層物の外側表面に薬物が実質的に付着してい
ないように該積層物中に配置され、該積層物は該薬物を
完全に内包する（ｉｎにｒＭ１ｉｚｅ）ように縁のみが
密封されている一体の製薬学的単位投与形態物の改善に
関する。

第４図は本発明に従う一体の単位投与形態物を製造する
のに適した種々の段階及び装置を図式的に示したもので
ある。

ウェッブ上に付着せしめるべき活性成分は、第４図にお
いて２３で一般的に示されるように、コンテナ‐装置中
で調製され且つ使用のために貯蔵される。調製された活
性成分は第４図において２３で一般的に示される配置に
送られ、そこで活性成分の粒径の減少及び調節を行なう
。図示の装置２３を経て、ウェッブ上に活性成分の正確
で且つ均一的な付着を可能にするため流れの均一性を与
えることが望ましく、これは第４図において２４で示さ
れている。第４図にはまた、例えばウェッブが貯蔵ロー
ル２０から捲き戻されるときにゥェッブを検査するため
の工程２１が図示されている。さらにまた、検査はウェ
ッブを捲取って貯蔵する前に行なうこともできる。検査
手段２１を通過したウヱッブは第４図に示した適当なロ
ーラー配置によって活性成分付着装置２４に近接して通
過するようにガイドされ、そこで活性成分がゥェッブに
付着せしめられる。付着装置の直後にはオンーラィン分
析／検査のため、例えば好まししくは活性成分を内在さ
せる前に−校のシートとして被覆されたゥェツブの活性
成分の含量均一性を保つための図式的に示した手段２５
が続く。被覆されたウェッブはいまらく貯蔵するか、又
は好ましくは加工及び単一化手段に直接送って投与形態
物に成形することができ、該手段は第４図に示すように
被覆したゥェッブを多数の無限の細片に切断するめの一
連のナイフ２６であることができ、次いで積層タイプの
加工及び均一化手段２７が続き、無限の細片は相互に積
み重ねられて無限の積重ね体が形成され、このものは圧
縮して最終的に単一化される。

単一化された投与形態物は次いで後の拡販のために第４
図において２８及び２９で示す適当な装置によって仕上
げ包装される。

この工程に連結して適当な検査装置（例えば、第４図に
おける３０）を設置することができる。個々の投与単位
の最終的な検査の目的は、大きさ、形状、完全性、印刷
の存在及び正確さ、並びに活性成分含量を確認すること
にある。本発明に従えば、従来かかる投与形態物の製造
に際して示唆されたことのなかった特定の紙組成物が、
上記の緑を密封した積層物単位投与形態物において１枚
又はそれ以上のシートの形で用いられた場合、予想外の
優れた性質を有することが見し、出された。

さらに詳細には、該改善は、該積層物に、水ーアルコー
ル性繊維質スラリから形成され且つ水溶性のカルボキシ
メチルセルロース繊維と水不溶性で水−膨潤性の交叉結
合したカルボキシメチルセルロース繊維とから本質的に
成る改善された紙組成物の少くとも一枚のウェッブを含
むことから成り、該ウェッブは２０％より多くは水中に
溶解しないことを特徴とするものである。本発明に従う
緑を密封した積層単位投与形態物の製造に用いられる紙
ゥェッブはその製造方及び該紙ウェッブの製造に有用な
材料と共に当該分野で古くからよく知られている。該紙
ウェッブは水落‘性のカルボキシメチルセルロース繊維
と水不溶性で水−膨潤性の交叉結合したカルボキシメチ
ルセルロース繊維とから本質的に成る密着一体となった
（ｃｏｈｅｒｅｎｔ）シートである。かかる繊維はセル
ロース性繊維を例えば水酸化ナトリウムの存在下にモノ
クロル酢酸で、普通水溶性が確保される置換度（セルｏ
ースの無水グルコース１個当りのカルボキシメチル基の
数）までカルボキシメチル化することによりつくること
ができる。得られるナトリウム・カルボキシルメチルセ
ルロースは次いで例えばェピクロルヒドリンを用いて交
叉結合する。かかるセルロース誘導体は米国特許第３５
８９３６４号明細書に開示されている。本発明を実施す
るに当って、最終的なシートが約２の重量％より多くは
水に溶解せず、好ましくは約２重量％〜約１の重量％水
に熔解することが重要である。水溶性の繊維対水−膨潤
性の繊維の上記の限定は、後で説明するように、投与形
態物において紙シートの操作にとって極めて童である。
本発明で意図している紙ウェッブは、上記の如きセルロ
ース誘導体を用いて、一般に、水性有機スラリ煤質、例
えば、３２〜５０重量％の水を含む水／メタノール中に
０．５〜３重量％の濃度（ｃｏｍｉｓｔｅｎｃｙ）で繊
維を含むスラリをつくり、フィルター煤質上の分散物か
ら繊維性シートをつくり、このシートをカルボキシメチ
ルセルロース繊維１部当り約０．０２重量部から０．５
重量部までシートの水含量を徐々に減らしながら洗浄す
る２〜５段階のアルコール置換で洗浄し、得られるシー
トを乾燥することから成る方法によって製造することが
できる。

かかる方法は米国特許第３８２６７１１号明細書に開示
されている。該ウヱッブは厚さ及び幅共に均一でなけれ
ばならない。

一般に、該ゥェッブは厚さが約１〜約２５ミル（約０．
０２５〜約０．６４肋）、好ましくは約３〜約１２ミル
（約０．０７６〜約０．３０５脚）であるべきである。
該ウェッブの幅は任意の便宜的な大きさ、例えば１２イ
ンチ（３０ｃｍ）であることができる。該ウヱッブの幅
は使用する特定の装置に対し調節することができる。同
様に、ウェッブの長さもかなりの範囲で変えることがで
きる。本発明の単位投与形態物は高速製造機にかけるこ
とができるから、該ウェッブは大量に、例えば１５００
フィート（４５７ｍ）またはそれ以上でつくられ、そし
て例えば芯又はスプール上に巻いて貯蔵することが便利
である。本発明の改善された緑を密封した積層物は米国
特許第４０２９７球号明細書（侍開昭５２−７６４１９
号公報）に記載の方法に従ってつくられる。

例えばウェッブの適当な積重ね体を一対の加熱した往復
運動するダィプレートの間を連続的に通し、これによっ
て移動している積重ね体から同時に投与形態物をつくり
、密封し、切断することができる。１つの具体的な回転
形成法においては、第５図に示すように、活性物質が付
着したウェッブ７０の連続的な比較的厚い積み重ねたウ
ェップを一対の圧縮ローラー７１の間に通す。

連続状のこのようにして形成又は圧縮され積層された積
重ね体７２を第二のステーション、すなわち例えば帯状
物を複数の連続状のロッド７４に、又は主として円形も
しくは他の所望の断面に変形させるように成形した周囲
のエッジをもつ１つ又はそれ以上のスプリング負荷ステ
ンレススチールローラー７３から成るロッド成形及び繊
密化ステーションに送給する。それによって所望の幾何
学的形状に成形されたロッド７４を次いで第三の回転ス
テーションに通し、そこで例えば、一対又はそれ以上の
適当に配置されたローラーを用いて該ロッドを個々の投
与物にする。これは後でさらに詳細に説明する他の適当
な印刷及び仕上げ操作に対すことができる。なお、印刷
操作は第三のローラーの絹７５を含む単一化工程で行な
ってもよい。本発明の積層物におけるウェッブの積重ね
体は主として食用可能な重合体材料のシート、食用可能
な紙のシート又はそれらの等量混合物であることができ
る。

食用可能な重合体ウェッブは一般に次のものから成る組
成物からつくられる。‘ａー １種又はそれ以上の有機
フィルム成形体、即ち当業界で認められている毒性のな
いフィルム成形体、例えば天然又は化学的に変性した殿
粉及びデキストリン、セルロース誘導体例えばヒドロキ
シプロピルセルロース、ナトリウム・カルボキシルメチ
ルセルロース等、他のポリサッカラィド例えばペクチン
、アカシアなど、合成物例えばポリビニルピロリドン、
ポリビニルアルコールなど。

好適なフィルム成形体はヒドロキシブロピルセルロース
及びナトリウム・カルボキシルメチルセルロースである
：‘ｂ｝ １種又はそれ以上の可塑剤、例えば当業界で
認められている製薬学的コンパウンディング（ｃｏｍｐ
ｏｕｎｄｉｎｇ）、例えばグリセリン、ポリソルベート
、飽和脂肪酸のモノー及びジーグリセリドの或種の混合
物など；｛ｃー 変性剤、即ち随時或種の組成物と共に
用いられる成分、例えば崩解剤、伸展剤、顔料等：及び
１種又はそれ以上の揮発性溶媒、例えば水、低級アルコ
ール例えばメタノール、エタノール等。

該重合体組成物は約５重量％〜約９５重量％、好ましく
は約４０重量％〜約９の重量％のフィルム成形体、約１
重量％〜約６の重量％、好ましくは約１の重量％〜約５
の重量％の可塑剤、及び約０重量％〜約４の重量％の変
性剤、例えば崩簾剤を含んでいる。

ここに記載した以外の食用可能な紙ウェッブは一般に次
の成分から成る組成物からつくられる。｛ａ）１種又は
それ以上の繊維性材料、例えば綿、麻、セルロース、組
織化（ｔｅれｕｒｅｄ）植物蛋白、好ましくは硬木又は
欧木の繊維又はそれらの混合物；‘ｂー １種又はそれ
以上の非繊維性変性剤、即ち随時或種の組成物と共に用
いられる成分、例えば上記した有機フィルム成形体、賭
鱗剤、伸展剤等；並びに｛ｃ’揮発性溶媒、例えば水、
低級ァルカノール例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパノール等。

好適な紙組成物は約７の重量％〜約９＄重量％、好まし
くは約９の重量％〜約９母重量％の繊維、約１重量％〜
約３の重量％、好ましくは約４重量％〜約１０重量％の
バインダー／賭鱗剤、例えばヒドロキシプロピルセルロ
ース、ナトリウム・カルボキシメチルセル。

ース、ポリビニルピロリドン等、及び約０重量％〜約５
重量％、好ましくは０重量％〜約２重量％の食用可能な
表面活性剤、例えばポリソルベート８０、ジオクチルナ
トリウムスルフオサクシネート等から成る。紙ゥェッブ
は通常の方法、及び通常の装置、例えばフードリニャー
（Ｆｏｕｒｄｒｉｎｉｅｒ）製紙機によりつくられる。

重合体ウェッブはまたは当業界で通常の方法により、例
えば適当な基質、例えばマィラー（Ｍｙｌａ【）、ステ
ンレス鋼、剥離用紙などの上で注形し、次いで乾燥する
ことによりつくられる。重合体ウェッブはまたフィルム
形成性成分が押出法に適している場合、例えばヒドロキ
シプロピルセルロースの場合には、通常の押出法により
つくることができる。本発明の緑を密封した積層製薬学
的単位投与形態物に用いられる改善された紙シートは、
予想外にも、熱及び圧力をかけたときに投与形態の緑を
密封すると同時に胃の中で単位投与形態物を層剥離させ
る作用をする。

ここに記載した紙シートがシートを層剥離させ、従って
胃の中でその中に混入されていた単位投与形態物を頚解
させる能力は、シートの物理的性質を変えることにより
コントロールすることができる。従って同一の化学的絹
成をもつシートが層剥離剤として作用する能力は、カレ
ンダー掛け、基本重量コントロール（舷ｓｉｓ 船ｉｇ
ｈｔｃｏｎｔｒｏｌ）又は製紙業界で公知の他の方法に
より変えることができる。これらの方法を使うことによ
り、シートの密度をコントロールすることができる。第
１図から明らかなように、本発明に用いられる交叉結合
力ルボキシメチルセルロ−ス・シートの競解速度は、該
シートの密度を調節することによりコントロールするこ
とができる。

さらに第２図から明らかなように、シートの崩解速度は
またカレンダー・スタツク（ｃａｌｅｎｄｅｒｓｔａｃ
ｋ）の圧力と関係がある。また第３図からシートの厚さ
は圧刀の自然対数（ｌｏｇｎｏ皿ａｌ）効果から計算す
ることができ、これは容易にシートの密度に変換される
。また、通常の未処理紙に、複数の単位投与形態物を同
時につくることのできる加熱されたダイス型を用いて熱
と圧力とを−回かけることにより、本発明で意図してい
る緑を密封した積層製薬学的単位投与形態物中に混入し
ようとする場合には、多くは凝集性のある単位とはなら
ない。

つくらた単位投与形態物の多くは例えば移送中に緑の分
裂が生じる。このような単位投与形態物中に本明細書記
載の交叉結合したカルボキシメチルセルロース紙を約２
〜約１５層を挿入すると、凝集控のある投与単位形態物
が生じる数は著しく増加し、仕上げられた単位投与形態
物の緑が分裂する度合が減少又は除去される。上述の二
重機能は米国特許第３８２６７１１号明細書記載の方法
によりつくられると考えられる。

即ち、少くとも部分的に水落性で且つ水−膨潤性のカル
ボキシメチルセルロース繊維から成る水−アルコール性
繊維質スラリからつくられた密着一体となった繊維シー
ト生成物により得られると考えられるが、該特許に定義
された微小化品位が約０．１〜３０であり且つ水に対す
る溶解度が２０％を越えないことは、シートの密度の関
数として正確な膨潤並びに崩解し得ることとしては知ら
れていない。また、この紙の積重ね体が熱と圧力とをか
けることにより緑を密封できることは予想外なことと考
えられる。本発明によれば、このようなシートが実際に
それ自身のみならず通常の紙の層もまた密封することが
でき、また胃の酸性条件下で実際に膨潤し且つ崩解する
こと、並びにこの膨潤及び崩解侍曲まシートの物理的変
性より製造後にコントロールすることができることが見
出された。さらに、本発明によれば、このようなシート
を含む本明細書に記載の緑を密封した積層物は裂けて、
それらを含まない同様な単位投与形態物よりも、その中
に含まれている薬物を実質的に速い速度で吸収できるよ
うにすることができることが見出された。シートを裂く
ことができる能力はシートの圧力をコントロールし、任
意所望の放出速度で単位投与形態物から薬物を放出させ
るようにすることによりコントロールすることができる
。本発明の縁を密封された積層単位投与形態物からの薬
物の放出速度をコントロールするには２つの異つた機構
が考えられる。第一の機構は本明細書に記載の改善され
たカルボキシメチルセルロース紙シートを、緑を密封し
た積層物の本体から薬物が付着したシートを分離する手
段としてのみ使用することである。この場合には薬物は
通常の紙のシートにつけられている。胃の中で、該改善
された紙組成物のシートは単位投与形態物を層剥離させ
る作用をする。第二の方法では、該改善された紙組成物
シートを、層剥離と崩解との両方の手段として用いる。
この場合には、薬物は該改善された紙組成物のシートに
つけられている。即ち、該シートは薬物に対する基質と
して作用する。該薬物が付着したシートはそれが付着し
ていない通常の紙によってつくられた単位投与形態物中
で分離されている。本発明に従えば、一般に５〜６の女
、好ましくは８〜３２女のシートを含む本明細書に記載
の積層物は、残りのシートが紙又は重合体組成物のいず
れであるか否かにかかわらず、該積層物中の薬物が付着
した各シートに対し少くとも１枚の改善されたシートが
存在するような割合で、本明細書に記載の改善されたシ
ートを含んでいなければならないことが見出された。

理論的には、このような改善されたシートから全体が成
る積層物も可能ではあるが、一般には最大含有量は薬物
の付着した各シートに対し改善されたシ−トが１枚の割
合である。該積層物中には改善されたシートが不規則に
分散していてもよいが、好ましくは均一に分散している
。前記米国特許第４０２９７５８号明細書に記載されて
いるように、改善されたシートは、それに薬物が付着し
ていてもよい。密封用の層として、約１〜２功女、好ま
しくは約３〜８枚の改善された紙のシートを用いる。こ
れらのシートを本発明の単位投与形態物中に含ませると
、貯蔵又は輸送中の層剥離及び／又は縁の分裂が著しく
減少する。本明細書に記載された改善されたシートを緑
を密封した積層物単位投与形態物に用いることにより、
このような単位投与形態物から胃の中に薬物が放出され
る速度と均一度との両方を改善することができる。実施
例 １ 下記に示す種々の紙組成物ゥェッブのシートを２の女重
ね合わせ、これを加熱した往復運動ダイス型に通すこと
により、例えば第５図に示す如く配列された一連のロー
ラー対７１，７３及び７５の間を８８５ｋ９′あの圧力
下に１３０ｑ０の温度で３秒間通すことにより、緑を密
封した単位投与形態物をつくった。

被覆層 交叉結合したＣＭＣ層 薬物が付着した層 交叉結合したＣＭＣ層 密封層（１勿女） 交叉結合したＣＭＣ層 薬物が付着した層 交叉結合したＣＭＣ層 被覆層 ・該被覆層
は５重量％のナトリウム・カルボキシメチルセルロース
で含浸した通常の紙組成物ゥェッブから成っている。

該薬物が付着した層はクロルジアゾェポキシドを乾燥被
覆した通常の紙組成物ウェッブであった。該密封層はヒ
ドロキシプロピルセルロースで含浸した通常の紙組成物
であった。上記積層物において、交叉結合したＣＭＣ層
は胃の中で、即ち人工胃液中において密封したシートか
ら薬物が付着したシートを層剥離させる作用をした。

実施例 ２ 実施例１に記載の方法により、次のようなウェッブの積
雲ね体から緑を密封した単位投与形態物をつくった。

被覆層 薬物が付着した交叉結合したＣＭＣ層 頭解しない充填物層 薬物が付着した交叉結合したＣＭＣ層 賭解しない充填物層 密封層（ｌｑ女） 崩解しない充填物層 薬物が付着した交叉結合したＣＭＣ層 崩解しない充填物層 薬物が付着した交叉結合したＣＭＣ層 被覆層 使用した薬物はクロルジアゾェポキシドであった。

崩解しない充填物層はセルロース繊維から成る通常のウ
ェッブであった。この積層物において交叉結合したＣＭ
Ｃ層は基質及び積層剥離層の両方の役目をする。実施例
３ 実施例１の方法により、次のウェッブ積重ね体から緑を
シールした単位投与形態物をつくった。

被覆層交叉結合したＣＭＣ層 薬物が付着した層 交叉結合したＣＭＣ層 崩解しない充填物層 交叉結合したＣＭＣ層（ｌｑ女） 崩解しない充填物層 交叉結合したＣＭＣ層 薬物が付着した層 交叉結合したＣＭＣ層 被覆層 この積層物においては、内部の交叉結合したＣＭＣ層は
単位投与形態物を密封する役目をし、その間に挿まった
交叉結合したＣＭＣ層は単位投与形態物の層剥離の役目
をする。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の紙組成物の１枚のシートの顕鱗時間を
該シートの密度の関数としてプロットしたグラフであり
、第２図は本発明の紙組成物の１枚のシートの１硯段、
間における崩鱗％を該シートにかけた圧力の関数として
プロットしたグラフであり、第３図は本発明の紙組成物
の１枚のシートの残留厚さ変化を該シートにかけた圧力
の関数としてプロットしたグラフであり、第４図は本発
明の単位投与形態物の製造に適した装置システムの略図
であり、第５図は回転成形積層法による単位投与形態物
の製造の一例を示す図である。 ＦＩＧ．４ 多ｌ図 ＦＩＧ５ ＦＩＧ．５Ａ 多２図 繁３図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 食用可能な治療学的に不活性なウエツブの複数の層
   から構成された積層物から成り、該層の少くとも１つに
   は一面又はそれ以上の表面に１種又はそれ以上の薬物が
   付着しており、ウエツブの該層は積層物の外側表面に薬
   物が実質的に付着しないように該積層物中に配列され、
   該積層物は該薬物を完全に内包するように縁のみが密封
   されている一体の製薬学的単位投与形態物において、該
   積層物中に、水溶性のカルボキシルメチルセルロース繊
   維と水不溶性で水−膨潤性の交叉結合したカルボキシメ
   チルセルロース繊維とから本質的に成る紙組成物の少く
   とも一枚のウエツブを含み、該ウエツブは該カルボキシ
   メチルセルロース繊維を約３２〜５０重量％の水を含む
   水性アルコール中でスラリ化し、しかる後該スラリから
   繊維をシート状に成形することにより製造されたもので
   あり、そして該ウエツブは２０％より多くは水中に溶解
   しないことを特徴とする改良された一体の製薬学的単位
   投与形態物。 ２ 該積層物中の薬物が付着したウエツブの１〜３層の
   各々に対し該改善されたウエツブの１層が存在する特許
   請求の範囲第１項記載の改善された積層物。 ３ 該積層物中の薬物が付着したウエツブの各層に対し
   、該改善されたウエツブが２層存在する特許請求の範囲
   第１項記載の改善された積層物。