DE2932615A1

DE2932615A1 - Feste pharmazeutische dosiseinheit

Info

Publication number: DE2932615A1
Application number: DE19792932615
Authority: DE
Inventors: Michael Leon Franklin; Arthur H Goldberg
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1978-08-21
Filing date: 1979-08-10
Publication date: 1980-03-06
Also published as: IT1123531B; SE7906942L; SE440726B; ATA560779A; CA1110168A; AT371708B; DK348079A; FR2433942A2; BE878306R; ZA794240B; PH15463A; JPS6038366B2; JPS5528986A; DK154186C; GB2028135B; US4180558A; DE2932615C2; IE48678B1; AU521053B2; AU4992579A

Description

Die Verwendung verschiedener Papierarten als Substrate für die orale Verabreichung eines Arzneimittels ist bekannt. Zum Beispiel sind pharmazeutische Dosisformen bekannt, die hergestellt werden durch Abscheiden einer das Arzneimittel enthaltenden Matrix auf ein Substrat, das aus Papier bestehen kann und anschließendem spiralförmigen Aufrollen des so überzogenen Substrats, z.B. in Art einer Bonbonrolle. Es sind auch spezielle Papierarten bekannt, die zur Herstellung von festen Dosiseinheiten geeignet sind, wobei feinte41iges Arzneimittel auf die Oberfläche einer oder mehrer Papier- oder Polymerbahnen aufgebracht wird und diese Bahnen zu einer oral aufnehmbaren pharmazeutisch und vom Ansehen her annehmbaren Form verarbeitet und so abgeschlossen werden, daß sich kein Arzneimittel an der Außenseite befindet. Ein Verfahren zur Herstellung derartiger fester Do sis einheit en besteht darin, daß man ei^P+SSfg⁶¹ aus pharmakologisch verträglichen Bahnen/ z.B. 20 oder mehr, durch laminieren der Ränder zu einer Dosisform verarbeitet. Nach der Einnahme lösen sich die laminierten Ränder auf und dadurch löst sich der Bahnenstapel auf und verteilt sich. Dadurch wird das feinteilige Arzneimittel, das sich zumindest auf einer der Bahnen befindet, für die Absorption im Organismus frei. Durch die große Anzahl der in einem Lami-

030010/0715

— 2 —

1A-52 555

nat angewandten einzelnen Blätter oder Bahnen ist die für die Absorption aus einer solchen Dosiseinheit bzw. Dosierungsform zur Verfügung stehende Oberfläche ziemlich groß im Vergleich mit üblichen Dosierungsformen.

Gegenstand des Hauptpatents 2 656 387 (Patentanmeldung P 26 56 387.1) ist eine feste pharmazeutische Dosiseinheit, umfassend ein Laminat aus mehreren Lagen bzw.Schichten eines

/physiologisch verträglichen, therapeutisch inerten flächi-

' (Blättchen)

gen Trägermaterials, wobei mxndestens eine Lage auf einer oder beiden Oberflächen ein oder mehrere Arzneimittel enthält und die einzelnen Lagen so angeordnet sind, daß im wesentlichen kein Arzneimittel sich auf der Außenseite des Laminats bef indetj und das Laminat an den Rändern so abgeschlossen ist, daß sich das Arzneimittel vollständig im Inneren des Laminats befindet.

Es hat sich nun gezeigt, daß eine Dosiseinheit mit besonders guten Eigenschaften erhalten werden kann, wenn das Laminat mindestens eine Lage aus einem Vliesstoff (Papier) umfaßt, der hergestellt worden ist aus einer wäßrig-alkoholischen Faseraufschlämmung im wesentlichen aus Fasern von wasserlöslicher Carboxymethyl-cellulose und in Wasser unlöslicher aber quellbarer vernetzter Carboxymethyl-cellulose und der zu nicht mehr als 20 % in Wasser löslich ist.

Die für die erfindungsgemäßen Dosiseinheiten angewandten speziellen Vliesstoffe bzw. Papiere sind zusammen mit einem Verfahren zu ihrer Herstellung ±i der US-PS 3 826 711 beschrieben, auf die hier Bezug genommen wird. Die zur Herstellung der Vliesstoffe geeigneten Materialien sind in den US-PS 3 589 364,- 3 687 031 und 3 379 720 beschrieben. Auf diese Druckschriften wird hier ebenfalle ausdrücklich Bezug genommen. Die dort beschriebenen Papierbahnen sind zusammen-

010010/0715

1A-52 555

hängende Bahnen oder Matten aus zumindest teilweise in Wasser löslichen quellbaren Fasern von Cellulosederivaten, wie Natriumcarboxymethyl-cellulose,mit Epichlorhydrin vernetzter Natriumcarboxymethyl-cellulose oder Natriumcarboxymethyl-cellulose,die mit anderen Mitteln, wie sie in diesen Druckschriften angegeben sind, vernetzt ist. Es ist für die erfindungsgemäßen Zwecke kritisch, daß die fertigen Vliesstoffe bzw. Papierbahnen zu nicht mehr als ungefähr 20 Gew.-% in Wasser löslich sind und vorzugsweise zu ungefähr 2 bis ungefähr 10 Gew.-%. Diese Begrenzung der in Wasser löslichen Fasern gegenüber den in Wasser quellbaren Fasern ist kritisch für die Wirkung der Papierbahnen in der Dosiseinheit, wie später näher diskutiert wird.

Die infrage kommenden Papierbahnen werden hergestellt mit den Materialien und nach dem Verfahren.wie es in den oben angegebenen Patentschriften erläutert ist. Dieses Verfahren

besteht allgemein darin, daß man aus den Fasern eine Auf-Fasern schlämmung bildet, umfassend 0,5 bis 3 Gew.-96 m einem wäserig-organischen Aufschlamm- bzw. Dispersionsmedium, z.B. Waseer/Methanol, enthaltend ungefähr 32 bis 50 Gew.-% Wasser, daß man aus der Dispersion auf einem Filtermedium eine faserige Schicht bildet, diese Schicht in 2 bis" 5 Stufen durch Alkoholverdrängung wäscht, wobei der Wassergehalt der Schicht nach und nach auf 0,02 bis 0,5 Gew.-Teile Wasser je Teil Carboxymethyl-cellulosefasern herabgesetzt wird, und daß man die entstehende Schicht trocknet. Die Bahnen müssen sowohl in der Dicke als auch in der Breite gleichmäßig sein. Allgemein sollten die Bahnen ungefähr 0,025 bis ungefähr 0,64 mm, vorzugsweise ungefähr 0,076 bis ungefähr 0,305 mm_; dick sein. Die Breite der Bahnen kann beliebig sein und z.B. ungefähr 30 cm betragen. Sie kann je nach der speziellen angewandten Vorrichtung gewählt werden. Ebenso ist die Länge der Bahn nicht kritisch. Da die erfindungsgemäßen Dosiseinheiten mit hoher Geschwindigkeit kontinuierlich hergestellt

030010/0715

1A-52 555

werden können, werden die Bahnen vorzugsweise mit einer

etwa
großen Länge, z.B. von 500 m oder darüber, hergestellt und z.B. auf Kernen oder Spulen aufgewickelt gelagert.

Die erfindungsgemäßen, an den Rändern versiegelten Laminate werden nachfdem in der US-PS 4 029 758*beschriebenen Verfahren hergestellt. Zum Beispiel kann ein geeigneter Stapel von Bahnen kontinuierlich durch ein Paar sich hin und her bewegender beheizter Stempelplatten hindurch geführt werden, die gleichzeitig aus dem sich vorwärts bewegenden Bandstapel die Dosiseinheiten formen, abdichten und schneiden.

Der Stapel aus den einzelnen Bahnen in dem Laminat kann überwiegend aus Bahnen aus einem physiologisch verträglichen polymeren Material, Bahnen aus physiologisch verträglichen (zur oralen Einnatme geeignetem) Papier oder aus Gemischen davon bestehen. Die Bahnen aus dem physiologisch verträglichen Polymeren werden hergestellt aus einer Masse die im allgemeinen die folgenden Bestandteile enthält:

a) Eine oder mehrere organische filmbildende Substanzen, d.h. bekannte, nicht-toxische filmbildende Substanzen, wie z.B. natürliche und chemisch modifizierte Stärken und Dextrine, Cellulosederivate, wie Hydroxypropyl-cellulose, Natriumcarboxymethyl-cellulose und ähnliche andere Polysaccharide .., wie Pektin, Acacia und andere:., synthetische. Stoffe, wie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und ähnliche . Bevorzugte Filmbildner sind Hydroxypropyl-cellulose und Natriumcarboxymethyl-cellulose.

b) Eine: oder mehrere Weichmacher^ wie sie in der Pharmazie bekannt sind, z.B. Glycerin, Polysorbate: , bestimmte Gemische von Mono- und Di-glyceriden von gesättigten Fettsäuren und ähnliche. .

*(Hauptpatent 26 56 387)

030010/071 ^ - 5 -

1A-52 555

c) Modifizierungsmittel , d.h. Bestandteile, die gegebenenfalls zugesetzt werden können, wie Sprengmittel, Streckmittel, Pigmente und ähnliches und ein oder mehrere flüchtige. Lösungmittel ., wie z.B. Wasser, niedere Alkenole, wie Methanol, Äthanol und ähnliche .

Die Polymermasse enthält ungefähr 5 bis ungefähr 95, vorzugsweise ungefähr 40 bis ungefähr 90 Gew.-96 Filmbildner, ungefähr 1 bis ungefähr 60, vorzugsweise ungefähr 10 bis ungefähr 50 Gew.-96 Weichmacher und 0 bis ungefähr 40 Gew.-Jo Modifizierungsmittel, z.B. Sprengmittel.

Die physiologisch verträglichen Papiere, außer den hier speziell in Betracht kommenden,werden hergestellt aus einer Masse, die im allgemeinen die folgenden Bestandteile enthält:

a) Ein oder mehrere faserige Materialien, wie z.B. Baumwolle, Leinencellulose, texturiertes pflanzliches Protein, vorzugsweise Fasern von Hartholz oder Weichholz oder deren Gemische _f

b) ein oder mehrere nicht-faserige Modifizierungsmittel, d.h. Substanzen, die gegebenenfalls bei bestimmten Zubereitungen vorhanden sind, wie organische Filmbildner, wie sie oben angegeben sind, Sprengmittel, Streckmittel und ähnliches und

c) ein flüchtiges Lösungsmittel, z.B. Wasser, ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und ähnliches.

Bevorzugte Papiere enthalten ungefähr 70 bis ungefähr 99, vorzugsweise ungefähr 90 bis ungefähr 96 Gew.-96 Fasern, ungefähr 1 bis ungefähr 30, vorzugsweise ungefähr 4 bis ungefähr 10 Gew.-% eines Binde- bzw. Sprengmittels, wie z.B. Hydroxypropyl-cellulose,

H30010/071S ,

1A-52 555

--6~- J

Nfitriimicarboxymethyl-cellulose, Polyvinylpyrrolidon und ähnliches land 0 bis ungefähr 5^vorzugsweise 0 bis ungefähr 2 Gew.-96 eines physiologisch verträglichen oberflächenaktiven Mittels z.B. Pblysorbat 80, Dioctylnatriumsulfosuccinat und ähnliches.

Die Papierbahnen werden nach üblichen Verfahren auf üblichen Vorrichtungen hergestellt, z.B. auf einer Fourdriniermaschine. Die polymeren Bahnen werden ebenfalls nach üblichen Verfahren hergestellt, z.B. durch Aufgießen auf ein entsprechendes Substrat, wie, Mylar, korrosionsfreien stahl, Papier, von dem sich das Polymer leicht ablöst, oder ähnliches und anschließendes Trocknen. Die polymeren Bahnen können auch nach üblichen Extrusionsverfahren hergestellt werden, wobei eine filmbildende Komponente angewandt wird, die für derartige Verfahren geeignet ist, z.B. Hydroxypropyl-cellulose.

Die in dem am Rand versiegelten laminierten pharmazeutischen Dosiseinheiten erfindungsgemäß vorliegenden Papiere haben unerwarteter^ eise die Wirkung, daß sie sowohl die Ränder der Dosiseinheit durch Anwendung von Hitze und Druck versiegeln, als auch zum Zerfall des Laminats im Magen beitragen. Die Fähigkeit der infrage kommenden Papiere, das Zerfallen des Laminats in die einzelnen Bahnen bzw. Blättchen zu erleichtern und damit den Zerfall und die Aufnahme der Dosiseinheit im Magen zu verbessern, kann geregelt werden durch Veränderung der physikalischen Eigenschaften der Bahnen.· So kann die Fähigkeit vor^B:iät'^bclieftit einer identischen chemischen Zusammensetzung die Dosiseinheiten aufzubrechen, verändert werden durch Verfahren wie Kalande r n, Eins teilen des Grundgewichts oder andere in der Papierherstellung bekannte Maßnahmen Durch Anwendung dieser Verfahren kann die Dichte der Bahnen .eingestellt werden.

der

Figur 1 zeigt eine Kurve, bei die Zerfallzeit für einzelne Bahnen aus dem erfindungsgemäß angewandten Papier auf-

030010/0715

— 7 —

1A-52 555

getragen ist als Punktion der Dichte der Bahn.

Pig* 2 zeigt eine Kurve, bei der der prozentuale Zerfall von einzelnen Bahnen des erfindungsgemäß angewandten Papiers innerhalb von 10 s als Punktion des auf die Bahn ausgeübten Drucks aufgetragen ist.

Pig. 3 zeigt eine Kurve, bei der die bleibende Änderung der Dicke von einzelnen Bahnen des erfindungsgemäß angewandten Papiers als Punktion des auf die Bahn ausgeübten Drucks aufgetragen ist.

Wie aus Pig. 1 hervorgeht, kann man die Zerfallsgeschwindigkeit der erfindungsgemäß angewandten Bahnen aus vernetzter Oarboxymethyl-cellulose steuern durch Einstellung der Dichte der Bahn. Aus Pig. 2 geht ferner hervor, daß die Zerfallgeschwindigkeit der Bahn auch zusammenhängt mit dem Druck in dem Kalanderstapel. Aus Pig. 3 geht hervor, daß die Dicke der Bahn, die direkt in Zusammenhang gebracht werden kann mit der Dichte der Bahn, berechnet werden kann aus der Wirkung des Druckes.

Wenn außerdem übliche unbehandelte Papiere in am Rand versiegelten laminierten pharmazeutischen Dosiseinheiten, wie sie hier in Betracht kommen, angewandt werden, ergeben sie bei einfacher Anwendung von Wärme und Druck mit Hilfe erhitzter Preßformen zur Bildung von mehreren Dosiseinheiten in vielen Pällen keine fest zusammenhängenden Dosiseinheiten. Viele dieser Dosiseinheiten spalten beim Transport am Rand auf, d.h. zwischen den einzelnen Schichten. Die Einführung von ungefähr 2 bis ungefähr 15 Lagen des Papiers aus vernetzter Carboxymethylcellulose, wie es hier beschrieben ist, in derartige Dosisformen erhöht die Anzahl von zusammenhängenden bzw. festschließenden Dosiseinheiten, die beim Verpressen entstehen, und verringert oder schließt die Gefahr eines Aufspaltens an den Rändern bei der

030010/0715

1A-52 555

fertigen Dosiseinheit aus.

Die oben erwähnte doppelte Funktion wird vermutlich erreicht durch das Verfahren, wie es in der US-PS 3 826 711 beschrieben ist, d.h. eine zusammenhängende faserige Bahn (Vliesstoff), die gebildet worden ist aus einer wässrig-alkoholischen faserigen Aufschlämmung, bestehend aus zumindest teilweise wasserlöslichen und in Wasser quellbaren Carboxymethyl-cellulosefasern, die eine Zerkleineruage« fähigkeit, wie sie dort definiert ist, von ungefähr 0,1 bis 30 und eine Wasserlöslichkeit von nicht mehr als 20 % besitzt und von der bekannt ist, daß sie imstande ist _f in einem genauen Maß zu quellen und zu zerfallen als Funktion der Dichte der Bahn . Es war ebenfalls überraschend, daß es sich gezeigt hat, daß Stapel dieses Papiers an den Rändern versiegelt werden können durch einfache Anwendung von Wärme und Druck. Es hat sich erfindungsgemäß gezeigt, daß derartige Bahnen nicht nur mit sich selbst verschweißt werden können, sondern auch mit üblichem Papier und daß sie sogar unter den sauren Bedingungen des Magens quellen und zerfallen und die Quell-und Zerfalleigenschaften nach der Herstellung einstellbar sind durch eine physikalische Behandlung der Bahn . Es hat sich ferner gezeigt, daß überraschenderweise am Rand versiegelte Laminate, wie sie hier angegeben sind, die diese Bahnen/enfhaT-fenf^Sfplatzen und dadurch das darin enthaltene Arzneimittel für eine Absorption mit wesentlich höherer Geschwindigkeit gegenüber ähnlichen Dosiseinheiten, in denen diese Folien nicht enthalten sind, zur Verfugung stellen. Die Fähigkeit der Bahnen, zu zerfallen, kann geregelt werden durch Regelung des auf die Bahnen ausgeübten Druckes, wodurch die Freisetzung des Arzneimittels aus den Dosiseinheiten beliebig gesteuert werden kann.

Es kommen zwei unterschiedliche Mechanismen in Betracht zur Steuerung der Freigabegeschwindigkeit des Arzneimittels

030010/0715

1A-52 555

aus am Rand versiegelten laminierten Dosiseinheiten. Der erste besteht in der Anwendung der hier beschriebenen Papiere aus Carboxymethyl-cellulose allein als Mittel zur Trennung der mit Arzneimittel beladenen Blättchen aus dem am Rand versiegelten Arzneimittelkörper. In diesem Falle befindet sich das Arzneimittel auf Blättchen bzw. Bahnen aus üblichem Papier. Im Magen wirken die Blättchen aus dem erfindungsgemäß angewandten Papier so, daß sie die laminierten Dosiseinheiten aufsprengen. Das zweite Verfahren besteht in der Anwendung der erfindungsgemäß verwendeten Papiere sowohl als die Delaminierung als auch den Zerfall beschleunigende Mittel, In diesem Fall wird das Arzneimittel auf die erfindungsgemäß angewandten Papiere aufgebracht, d.h. die Papiere dienen auch als Substrat für das Arzneimittel, Die mit Arzneimittel beladenen Blättchen werden in der Dosiseinheit voneinander getrennt durch Blättchen aus kein Arzneimittel enthaltendem üblichem Papier.

Es hat sich erfindungsgemäß gezeigt, daß die angegebenen Laminate, die im allgemeinen 5 bis 60, vorzugsweise 8 bis 32, Blättchen bzw. Lagen enthalten, die erfindungsgemäß angewandten speziellen Blättchen in einem Verhältnis von mindestens 1 pro mit Arzneimittel beladenem Blättchen in dem Laminat enthalten sollen ohne Rücksicht darauf, ob die restlichen Blättchen aus Papier oder einem Polymer bestehen. Während es theoretisch möglich ist, daß das Laminat vollständig aus den erfindungsgemäß angewandten Blättchen besteht, beträgt deren maximaler Gehalt im allgemeinen 1 pro mit Arzneimittel beladenem Blättchen. Die erfindungsgemäß angewandten Blättchen können regellos innerhalb

sein jedoch des Laminats verteilt, vorzugsweise gleichmäßig. Diese verbesserten Blättchen können das Arzneimittel enthalten oder nicht, wie in der US-PS 4 029 758 beschrieben. Als Abdichtungs- bzw. Verschlußschicht werden ungefähr 1 bis 20 Blatt, vorzugsweise ungefähr 3 bis 8 Blättchen aus dem erfindungs gemäß angewandten Papier verwendet. Die Verwendung

-10-

030010/0715

ORIGINAL INSPECTED

1A-52 555

- w- 14/

dieser Papiere in den infrage kommenden Dosiseinheiten verringert ein Aufbrechen des Laminats und/oder Aufspalten der Enden bei der Lagerung oder dem Transport merklich.

Durch Verwendung dieser besseren Papiere für die erfindungsgemäßen Dosiseinheiten ist es möglich, eine Verbesserung sowohl der Geschwindigkeit als auch der Gleichmäßigkeit bei der Freisetzung des Arzneimittels aus den Dosiseinheiten im Magen zu erzielen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

An den Rändern versiegelte Dosiseinheiten wurden hergestellt durch Aufeinanderschichten von 20 Bahnen verschiedener Papiere, wie unten erläutert, und Zusammenschweißen mit Hilfe sich hin und her bewegender erhitzter Stempelplatten bei einem Druck von 89,6 N/mm (13000 p.s.i.g.)

Deck-Schicht
Vernetzte CMC-Schicht
Arzneimittelhaltige Schicht
Vernetzte CMC-Schicht
Abdichtungs-Schichten (12)
Vernetzte CMC-Schicht
Arzneimittelhaltige Schicht
Vernetzte CMC-Schicht
Deck-Schicht

Die Deckschicht umfaßt ein Blatt aus üblichem Papier, das mit 5 Gew.-% Natriumcarboxymethyl-cellulose imprägniert ist. Die arzneimittelhaltigen Schichten bestehen aus üblichem Papier, das trocken mit Chlordiazepoxid beschichtet ist.

030010/0715

- 11 -

1A-52 555

Die Abdichtungs-Schichten bestehen aus üblichem Papier, das mit Hydroxypropyl-cellulose imprägniert ist.

Bei der oben angegebenen !.aminierung wirkt die CMC-Schicht zum Ablösen der arzneimittelhaltigen Schichten von den Abdichtungs-Schichten .im Magen, d.h. in künstlicher Magenflüssigkeit .

Beispiel 2

Entsprechend Beispiel 1 wurden an den Rändern versiegelte Dosiseinheiten aus dem folgenden Bahn-^stapel hergestellt:

Deck-Schicht

Arzneimittelhaltige Schicht aus vernetzten CMC Nicht zerfallende Füllschicht
Arzneimittelhaltige Schicht aus vernetzter CMC Nicht zerfallende Füllschicht
Abdichtungs-Schichten (10)
Nicht zerfallende Füllschicht
Arzneimittelhaltige Schacht aus vernetzter CMC Nicht zerfallende Füllschicht
Arzneimittelhaltige Schicht aus vernetzter CMC Deckf-Schicht

Das Arzneimittel war Chlordiazepoxid. Die nicht zerfallende Fiillschicht war eine übliche Bahn ,· aus Cellulose-Fasern. Die Schicht aus vernetzter CMC diente in diesem Laminat sowohl als Substrat als auch als Schicht zur Aufgprengung des Laminats.

- 12 -

030010/0715

1A-52 555

Beispiel 5

Es wurde entsprechend Beispiel 1 gearbeitet. Die an den Rändern versiegelten Dosisformen wurden aus dem folgenden Bahn stapel hergestellt:

Deck-Schicht

Schicht aus vernetzter CMC Arzneimittelhaltige Schicht Schicht aus vernetzter CMC Hicht zerfallende Füllschicht Schichten aus vernetzter CMC (10) Nicht zerfallende Füllschicht Schicht aus vernetzter CMC Arzneimittelhaltige Schicht Schicht aus vernetzter CMC Deck-Schicht

Bei dieser Laminierung wirken die zehn inneren Schichten aus vernetzter CMC zum Abdichten der Dosis einheit und die dazwischen liegenden Schichten aus vernetzter CMC zum Auftrennen der Dosiseinheit in die einzelnen Blättchen.

030010/0715

Claims

PATENTANWALTF: : ' . M. FHIL. „EDA WUESTHOFF - v. PECHMANN - BEHRENS-GOETZ dipl-inc. cekhaxd puls DIPL.-CHEM. DK. E. PXEIHERR VON FECHMANN PKOFBSSIONAL RBPXBSBNTATIVES BEFOKB THB BUXOPBAN PATBNT OFPICB DK.-ING. DIETEK BEHKENS IfANDATAIKES AGXEES PXBS l'OFFICB BUKOPEEN DBS BKBVBTS DIPL.-ING.; DIPL.-VIKTSCH.-INC. XUPEKT COBTZ 1A-52 555 D-8000 MÜNCHEN 90 SCHVEIGERSTRASSE 2 telefon: (089) 66»ο $1TELEGRAM 11: PKOTBCTFATENT TELEX; {24070 Patentansprüche

1. Feste pharmazeutische Dosiseinheit, umfassend ein Laminat aus mehreren Lagen eines physiologisch verträglichen, therapeutisch inerten flächigen Trägermaterials, wobei mindestens eine Lage auf einer oder beiden Oberflächen ein oder mehrere Arzneimittel enthält und die einzelnen Lagen so angeordnet sind, daß im wesentlichen kein Arzneimittel sich auf der Außenseite des Laminats befindet, und das Laminat an den Rändern so abgeschlossen ist, daß sich das Arzneimittel vollständig im Inneren des Laminats befindet, nach Hauptpatent 2 656 387 (Patentanmeldung P 26 56 387.1) dadurch gekennzeichnet , daß das Laminat mindestens eine Lage aus einem Vliesstoff (Papier) umfaßt, der hergestellt worden ist aus einer wäßrig-alkoholischen Faseraufschlämmung im wesentlichen aus Fasern von wasserlöslicher Carboxymethyl-cellulose und in Wasser unlöslicher aber quell barer vernetzter Carboxymethyl-cellulose, und der zu nicht mehr als 20 % in Wasser löslich ist.

2. Dosiseinheit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß für jeweils 1 Ibis 3 Schichten des das Medikament enthaltenden Trägermaterials in dem Laminat eine Schicht aus dem Vliesstoff vorliegt.

3. Dosiseinheit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zwei Schichten des Vliesstoffes

030010/0715

— 2 —

1A-52 555

— 2 —

für jeweils eine Schicht des arznei-

mittelhaltigen Trägermaterials in dem Laminat vorhanden sind.

030010/071*