NL7906232A - Vaste, uit een laminaat opgebouwde farmaceutische preparaten. - Google Patents

Description

Λ Λ * VO 8238 F. Hoffmann-La RGche & Co. Aktiengesellschaft Bazel, Zwitserlaad.

Vaste, uit een laminaat opgebouwde, farmaceutische preparaten.

De uitvinding heeft betrekking op vaste farmaceutische preparaten in de vorm van doseringseenheden opgebouwd uit laminaten van een veelvoud van lagen van eetbare therapeutisch inerte vliezen.

5 De toepassing van verschillende papiersamenstellingen als substraten voor het innemen 'van een geneesmiddel is bekend. Bijvoorbeeld zijn farmaceutische doseringsvormen bekend die bereid worden door een matrix die een geneesmiddel bevat af te zetten op een substraat dat kan bestaan uit een papiersamenstelling en daarna het 10 beklede substraat spiraalvormig op te rollen, b.v. op de wijze van een Zwitserse rol. Het is tevens bekend dat specifieke papiersamenstellingen bruikbaar zijn voor de bereiding van vaste eenheidsdose-ringsvormen waarin een fijnverdeeld geneesmiddel op het oppervlak van een of meer vliezen van papier of van een polymere samenstelling wordt 15 aangebracht, en de van geneesmiddel voorziene vliezen worden verwerkt tot een oraal inneembare, farmaceutisch en kosmetiseh aanvaardbare, eenheid die zodanig is afgedicht dat geen geneesmiddel blootligt. Een werkwijze voor het vormen van een dergelijke vaste doseringseenheid bestaat uit het verwerken van een stapeling eetbare vliezen, b.v. 20 20 of meer, tot een doseringsvormeenheid door alleen de randen te lamineren. Ha innemen breken de gelamineerde randen waardoor de stapeling vliezen uit elkaar valt en wordt verspreid. Wanneer dit plaats vindt kcmt het fijnverdeelde geneesmiddel dat ten minste op één van de vellen van het vlies is aangebracht vrij voor absorptie. In verband met 25 het aantal vellen dat in een laminaat wordt toegepast is het voor absorptie beschikbare oppervlak van een op dergelijke wijze gevormde doseereenheid zeer groot vergeleken met de op gebruikelijke wijze gevormde doseer eenheden.

De uitvinding is gericht op een verbeterde vaste farma- 790 62 32

A

•c 2 ceutische doseringsvcrmeenheid omvattende een laminaat samengesteld uit een veelvoud van lagen van een eetbaar, therapeutisch inert vlies, waarbij op tenminste een van de lagen een of meer geneesmiddelen op een of meer oppervlakken zijn aangebracht, welke lagen van het 5 vlies in het laminaat zodanig zijn gerangschikt, dat nagenoeg geen geneesmiddel op een uitwendig oppervlak daarvan aanwezig is, welk laminaat alleen aan de randen wordt afgedicht om het geneesmiddel volledig op te sluiten.

Volgens de uitvinding is gevonden dat een bepaalde 10 papiersamenstelling, die tot dusverre niet voor de bereiding van dergelijke eenheids do serings vormen is voorgesteld, onverwacht gunstige eigenschappen bezit bij gebruik in de vorm van een of meer vellen in de, aan de randen afgedichte, laminaat-eenheidsdoseringsvorm. Meer in het bijzonder omvat de-verbetering het in genoemd laminaat opnemen 15 van tenminste een vlies van een verbeterde papiersamenstelling gevormd uit een waterige alcoholische vezelachtige suspensie, die in wezen bestaat uit wateroplosbare carboxymethylcellulose-vezels en wateronoplosbare, in water opzwelbare, verknoopte carboxymethylcellu-losevezels, welk vlies daardoor is gekenmerkt, dat het. niet meer dan 20 voor 20% in water oplosbaar is.

De papiervliezen toegepast voor de bereiding van aan de randen afgedichte gelamineerde eenheidsdoseringsvormen volgens de uitvinding alsmede een werkwijze ter bereiding daarvan, worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.826.7H. Materialen bruik-25 baar voor de bereiding van de papiervliezen worden beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.589.36^, 3.687.031 en 3.379.720. De beschreven papiervliezen zijn samenhangende vellen van tenminste gedeeltelijk. wateroplosbare en in water opzwelbare vezels van cellulosederi-vaten, zoals natriumcarboxymethylcellulose,met natte epichloorhydrine-30 verknoopte natriumcarboxymethylcellulose of natriumcarboxymethylcellulose verknoopt volgens andere middelen, als beschreven in de genoemde octrooischriften. Voor de uitvoering van de uitvinding is het kritisch dat de eindvellen niet meer dan voor ongeveer 20 gew.% oplosbaar zijn in water, bij voorkeur voor ongeveer 2-10 gew.#. Deze be-35 perking van de wateroplosbare vezels ten opzichte van de in water op- 790 62 32 3 £ zwelbare vezels is kritisch voor de werking van de papiervellen in de doseringsvormen zoals hierna zal worden beschreven.

De beoogde papiervliezen worden bereid met de materialen en volgens de werkwijzen als beschreven in de voornoemde octrooi-5 schriften. Deze werkwijze omvat in het algemeen het vormen van een suspensie van de vezels met een consistentie van 0,5-3 gew.$ in een waterig organisch suspensiemedium,. zoals water/methanol, dat ongeveer 32 - 50 gev.% water bevat, het vormen van een vezelachtig vel uit de dispersie op een filtermedium, het wassen van. het vel in 2 - 5 trap-10 pen door alcoholverdringingswassing waarbij het watergehalte van het vel geleidelijk wordt verlaagd tot ongeveer 0,02 - 0,5 gew.dln water per dl earboxymethylcellulosevezel, waarna de verkregen vellen worden gedroogd. De vliezen dienen van uniforme fikte en breedte te zijn.

In het algemeen dient het vlies ongeveer 0,025 - 0,6¾ mm, bij voor-15 keur ongeveer 0,076 - 0,305 mm dik te zijn. De breedte van het vlies kan elke geschikte afmeting zijn, b.v. 30 cm. De breedte van het vlies kan worden aangepast aan de bepaalde te gebruiken installatie.

Eveneens is de lengte van het vlies niet kritisch. Aangezien met de beoogde eenheidsdoseringsvormen een hoge produktiesnelheid mogelijk 20 is worden vliezen geschikt in grote hoeveelheden bereid, b.v. 500 m of meer en opgeslagen b.v. op kernen of spoelen.

De verbeterde aan de rand afgedichte laminaten van de uitvinding worden gevormd volgens de werkwijzen beschreven in het Amerikaanse octrooischrift U.029.758. B.v. kan een geschikte stapeling 25 vliezen continu door een paar verhitte heen en weer bewegende matrijsplaten worden geleid die gelijktijdig uit de bewegende stapeling de do-seringseenheden vozmen, afdichten en afsnijden.

De vliesstapeling in het beoogde laminaat kan in hoofdzaak bestaan uit vellen van eetbaar polymeer materiaal, vellen 30 van eetbaar papier of gelijke mengsels daarvan. De eetbare polymere vliezen worden gevormd uit een samenstelling die in het algemeen omvat: a) een of meer organische filmvormers, d.w.z. in de tech niek békende, niet-giftige filmvormers zoals b.'v. natuurlijke en che-35 misch gemodificeerde zetmelen en dextrinen, cellulosederivaten zoals 790 62 32 .

Μ « k hydroxypropylcellulos e, natriumcarboxymethylc ellulose en dergelijke, andere polysacchariden, zoals pectine, acacia en dergelijke, synthetische stoffen zoals polyvinylpyrrolidon, polyvinylalcohol en dergelijke. Filmvormers die de -voorkeur hebben zijn hydroxy-propylcellulose en 5 natriumcarboxymethylcellulose; b) · een of meer weekmakers die bekend zijn in de farma-........ ceutische techniek, zoals glycerol, polysorbaten, bepaalde mengsels van mono- en diglyceriden van verzadigde vetzuren en dergelijke; e) ' modificatiemiddelen, d.w. z. ingrediënten die voor 10 bepaalde samenstellingen facultatief zijn, zoals desintegratiemidde- ' len,' verdunningsmiddelen, pigmenten en dergelijke; alsmede een of meer vluchtige oplosmiddelen, b.r. water, lagere alkanolen zoals methanol en ethanol en dergelijke.

De polymere samenstellingen bevatten ongeveer 5 15 gev.% - 95 gev.%, bij voorkeur ^-0 gev.% - 90 gev.% filmvormend middel, ongeveer 1 - 60 gev.%, bij voorkeur 10 - 50 gev.% weekmaker en ongeveer 0 - i+0 gev.% van de modificatiemiddelen, b.v. een desintegra-tiemiddel.

De eetbare papiervliezen anders dan die welke hier 20 worden beoogd, worden gevormd uit een samenstelling die in het algemeen omvat: a) een of meer vezelhoudende materialen, zoals b.v. ka toen, linnencellulose, getextureerde plantaardige proteïnen, bij voorkeur hard hout- of zacht houtvezels of mengsels.daarvan; 25 b) een of meer niet-vezelhoudende modificatiemiddelen, b.v. ingrediënten die bij bepaalde samenstellingen facultatief zijn, zoals organische filmvormers als boven vermeld, desintegratiemidde-len, verdunningsmiddelen en dergelijke; en c) een vluchtig oplosmiddel b.v. water, een lagere alka-30 nol, zoals methanol, ethanol, isopropanol en dergelijke.

Papiersamenstellingen die de voorkeur hebben omvatten ongeveer 70 - 99 gev.%, bij voorkeur 90 - 96 gev.% vezels, ongeveer 1 - 30 gev.%, bij voorkeur U - 10 gev.% van een bindmiddel/des-integratiemiddel, zoals b.v. hydroxypropylcellulose, natriumcarboxy-35 methylcellulose, polyvinylpyrrolidon en dergelijke, en ongeveer 0-5 790 62 32 « 5 gew.$, bij voorkeur 0-2 gew.% van een eetbaar oppervlakactief mid-del, zoals b.v. polys orb aat 80, dioetylnatriumsulfosuccinaat en dergelijke.

De papiervliezen worden gevormd volgens gebruike-5 lijke methoden en met gebruikelijke inrichtingen zoals b.v. een

Fourdrinier-papiermachine. De polymere vliezen worden tevens gevormd volgens gebruikelijke methoden zoals gieten op een geschikt substraat, zoals Mylar, roestvrij staal, lospapier en dergelijke gevolgd door drogen. De polymere vliezen kunnen tevens worden gevormd door gebrui-10 kelijke extrusietechnieken wanneer de filmvormende component voor dergelijke technieken geschikt is, b.v. hy droxypr opylcellulose.

De verbeterde papiervellen die toegepast worden in de aan de randen afgedichte gelamineerde farmaceutische eenheidsdose-ringsvormen volgens de uitvinding hebben het verrassende effect, dat 15 de randen van de doseringsvorm door toepassing van warmte en druk worden afgedicht en toch de eenheids dos erings vormen in de maag worden ge-delamineerd. De eigenschap van de onderhavige papiervellen dat zij functioneren als delamineringsvellen en derhalve de eenheidsdoserings-vormen, waarin zij aanwezig zijn, in· de maag doen uiteenvallen, kan 20 worden bestuurd door de fysische eigenschappen van de vellen te wijzigen. Derhalve kan de eigenschap van vellen van identieke chemische samenstelling te fungeren als délamineringsmiddelen worden gewijzigd door technieken zoals kalanderen, basisgewichtsregeling of andere methoden die in de papiertechniek bekend zijn. Met behulp van deze 25 technieken kan men de dichtheid van de vellen regelen.

Fig. 1 is een grafiek die de desintegratietijd van enkele vellen van de papiersamenstelling van de uitvinding weergeeft als functie van de dichtheid van het vel; fig. 2 stelt een grafiek voor die het percentage des-30 integratie van afzonderlijke vellen van de papiersamenstelling van de uitvinding in 10 seconden weergeeft als functie van de op het vel uitgeoefende druk; fig. 3 geeft een grafiek aan waarin de blijvende verandering van de dikte in afzonderlijke vellen van de papiersamenstel-35 ling volgens de uitvinding als functie van de op het vel uitgeoefende 790 62 32 Λ .

' 6 druk. wordt weergegeven.

Zoals "blijkt uit fig. 1 kan men de mate van desintegratie van de in de uitvinding toegepaste verknoopte c arboxymet hylcellu-losevellen regelen door de dieh.tb.eid van. het vel in te stellen. Het 5 "blijkt verder uit fig. 2 dat de desintegratiesnelheid Iran het vel tevens afhankelijk is van de druk in de kaJLanderstapeling. Uit fig. 3 is waar te nemen dat de dikte van het vel kan worden "berekend uit het log normaal effect van de druk, die gemakkelijk in veldichtheid omre-kenbaar is.

10 Wanneer gebruikelijk» niet-behandeld, papier in een aan de rand. afgedichte gelamineerde farmaceutische eenheidsdoserings-vorm als hierin beoogd, wordt opgenomen met. behulp van warmte en druk onder toepassing van verhitte matrijzen, waarbij gelijktijdig een veelvoud van eenheidsdoseringsvormen .wordt gevormd,, verkrijgt men in 15 vele gevallen geen samenhangende eenheden. Tele eenheidsdoseringsvormen vertonen splijting of scheuring van de rand, b.v. bij transport.

De invoering van tussen ongeveer-2 en '15 lagen verknoopt carboxyme-thylcellulosepapier als hierin beschreven in dergelijke eenheidsdoseringsvormen geeft een aanmerkelijke toename van het aantal gevormde 20 samenhangende doseringseenheden en vermindert, of elimineert het ontstaan van gespleten randen in de gerede doseringsvormeenheden.

De bovenbeschreven, tweeledige functies worden als onverwacht beschouwd temeer daar het produkt gemaakt volgens de werkwijze beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.826.711, d.w.z.

25 een samenhangende vezelachtig velprodukt gevormd uit een waterige alcoholische vezelhoudende suspensie bestaande uit tenminste gedeeltelijk wateroplosbaar en wateropzwelbare carboxymethylcellulosevezels, die een maaleigenschap, heeft als gedefinieerd in voomoemd octrooischrift, van ongeveer 0,1 - 30 en een wateroplosbaarheid niet groter 30 dan 20% niet in staat is tot nauwkeurige zwelling en desintegratie als functie van de dichtheid van het vel. Tevens wordt het als onverwacht beschouwd, dat, zoals is gevonden, stapelingen van dit papier aan de randen kunnen worden afgedicht door toepassing van warmte en druk. Volgens de uitvinding is gevonden dat dergelijke vellen in fei-35 te niet alleen zichzelf afdichten maar tevens lagen van gebruikelijk 790 6 2 32 % 7 papier, en in feite bij de zure omstandigheden van de maag opzwellen en desintegreren, en dat de opzwellende en desintegratie-eigenschappen na de bereiding instelbaar zijn door fysische verandering van het vel.

Sr is verder onverwacht gevonden, dat aan de rand afgedichte lamina-5 ten, zoals hierin beschreven, die dergelijke vellen bevatten, breken, waardoor het daarin aanwezig geneesmiddel aanzienlijk sneller voor absorptie beschikbaar komt dan bij soortgelijke eenheidsdoseringsvor-men, waarin deze vellen niet aanwezig zijn. De eigenschap van de vellen uiteen te vallen kan worden ingesteld door de druk op het vel te 10 regelen waardoor het geneesmiddel met' elk gewenst afgiftesnelheids-patroon uit de eenheidsdoseringsvormen kan worden vrijgemaakt.

Twee verschillende organismen worden beoogd voor het regelen van de afgiftesnelheid van het geneesmiddel uit de aan de randen afgedichte gelamineerde eenheidsdoseringsvormen van de uitvinding. _ 15 De eerste hiervan is de toepassing van verbeterde carboxymethyleellu-losepapiervellen als hierin beschreven als middel voor het scheiden van de met geneesmiddel voorziene vellen van. de massa van de aan de randen afgedichte laminaten. In een dergelijk geval zal het geneesmiddel worden aangebracht op vellen van gebruikelijk papier. In de maag 20 fungeren de vellen van de verbeterde papiersamenstelling als dela-mineringsmiddel van de eenheidsdoseringsvorm. -In de tweede methode wordt gebruik gemaakt van de verbeterde papiersamenstellingsvellen in de vorm van zowel delaminerings- als desintegratiemiddelen. In dat ge-valwmrdt het geneesmiddel aangebracht op de verbeterde papiersamenstel-25 lingsvellen, d.w. z. het vel dient als substraat voor het geneesmiddel.

De met het geneesmiddel voorziene vellen worden in de eenheidsdose-ringsvorm gescheiden door vellen van onbeladen, gebruikelijk papier.

Er is nu volgens de uitvinding gevonden, dat de hierin beschreven laminaten die in het algemeen 5-60 vellen, bij voor-30 keur 8-32 vellen, bevatten de hierin beschreven verbeterde vellen dienen te bevatten in een verhouding van tenminste een verbeterd vel op elk met geneesmiddel beladen vel in het laminaat, ongeacht of de andere vellen al of niet van papier of van een polymere samenstelling zijn. Hoewel het in theorie mogelijk is het laminaat volledig samen te 35 stellen uit dergelijke verbeterde vellen, is in het algemeen in het 790 62 32 r 8 · laminaat de maximale hoeveelheid een verbeterd vel op elk met geneesmiddel voorzien vel. De verbeterde vellen kunnen willekeurig door het laminaat worden verspreid, bij voorkeur worden zij echter gelijkmatig verspreid. De verbeterde vellen kunnen al of niet daarop aange-5 bracht geneesmiddel bevatten zoals beschreven in het Amerikaanse oc-trooischrift 4.029*758. Als afdichtlaag kunnen ongeveer 1 - 20 vellen, bij voorkeur 3-8 vellen van het verbeterde papier worden gebruikt. Het opnemen van deze vellen in de eenheidsdoseringsvormen van de uitvinding vermindert aanzienlijk- de delaminering en/of de randsplitsing 10 bij opslag of vervoer.

Bij toepassing van de verbeterde vellen als hierin beschreven in eenheidsdoseringsvormen. bestaande uit aan de rand afgedichte laminaten, is het mogelijk zowel de snelheid als gelijkmatigheid van afgifte van het geneesmiddel uit dergelijke eenheidsdose-15 ringsvormen in de maag te verbeteren.

Voorbeeld I

Aan de rand afgedichte eenheidsdoseringsvormen werden bereid door 20 vellen van verschillende papiervliezen op tg stapelen als hierna vermeld en deze te behandelen met heen- en weer bewegendé 20 verhitte matrijzen bij een overdruk van 910 bar.

Bekledingslaag Verknoopte CMC-laag Met medicijn voorziene laag Verknoopte CMC-laag 25 Afdichtlagen (12)

Verknoopte CMC-laag Met medecijn voorziene lagen Verknoopte CMC-laag Bekledingslaag 30 De bekledingslaag omvat een vlies van een gebruike lijke papiersamenstelling geïmpregneerd met 5 gew.$ natriumcarboxy-methyleellulose. De met geneesmiddel voorziene lagen bestonden uit vliezen van gebruikelijke papiersamenstelling'die droog waren bekleed met chloordiazepoxyde. De afdichtlagen bestonden uit vliezen van ge-35 bruikelijke papiersamenstelling geïmpregneerd met hydroxypropylcellu- 790 6 2 32 9 lose.

In de voornoemde laminering functioneerde de verknoopte CMC-laag als delamineringsmiddel voor de met geneesmiddel voorziene lagen van de afdichtvellen in de maag, d.w.z. kunstmatige maag-5 vloeistof.

Voorbeeld II

Volgens de procedure beschreven in voorbeeld I werden aan de rand afgedichte eenheidsdoseringsvormen uit de volgende vliesstapelingen gevormd: 10 bekledingslaag verknoopte CMC-laag voorzien van medicijn niet-desintegrerende vulstoflaag verknoopte CMC-laag'voorzien van medicijn niet-desintegrerende vulstoflaag _ 15 afdichtende lagen (10) niet-desintegrerende vulstoflaag verknoopte CMC-laag voorzien van medicijn niet-desintegrerende vulstoflaag verknoopte CMC-laag voorzien van medicijn 20 bekledingslaag.

Het toegepaste medicijn was chloordiazepoxyde. De niet-desintegrerende vulstoflaag bestond uit een gebruikelijk vlies van cellulosevezels. De verknoopte CMC-laag functioneerde in het laminaat zowel als substraat en als delamineringslaag.

25 Voorbeeld III

Volgens de procedure van voorbeeld I werden aan de rand afgedichte dos er ings vormen verkregen uit de volgende vliesstapeling: bekledingslaag 30 verknoopte CMC-laag met medicijn voorziene laag verknoopte CMC-laag niet-desintegrerende vulstoflaag verknoopte CMC-lagen (10) 35 niet-desintegrerende vulstoflaag 790 62 32 10 .

verknoopte CMC-laag met medicijn voorziene laag verknoopte CMC-laag bekledingslaag.

5 In deze laminering fnnctioneerden de tien inwendige verknoopte CMC-lagen als afdichtmiddelen voor de eenheidsdoserings-vorm terwijl de verspreide, verknoopte CMC-lagen functioneerden als delamineringsmiddel voor de eenheidsdoseringsvorm.

790 6 2 32

Claims (3)

1. Vaste farmaceutische eenheidsdoseringsvorm omvattende een laminaat samengesteld uit een veelvoud van lagen van een eetbaar, therapeutisch inert vlies, waarbij tenminste een van deze lagen een of meer geneesmiddel aangebracht op een of meer oppervlakken daarvan 5 bevat, welke lagen van het vlies in het laminaat zodanig zijn gerangschikt, dat nagenoeg geen geneesmiddel is aangebracht op het uitwendige oppervlak daarvan, welk laminaat alleen aan de randen is af gedicht om het geneesmiddel volledig op te sluiten, met het kenmerk, dat in het laminaat tenminste een vlies van een verbeterde papier-10 samenstelling wordt-opgenomen, gevormd uit een waterige alcoholische vezelhoudende suspensie, in wezen bestaande uit water-oplosbare car-boxymethylcellulosevezels en water-onoplosbare, in water opzwelbare, verknoopte carboxymethylcellulosevezels, welk vlies niet meer dan voor 20% in water oplosbaar is.

2. Laminaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat op elke 1-3 lagen vlies, waarop een geneesmiddel.is aangebracht, in het laminaat één l'aag van het verbeterde vlies aanwezig is.

3. Laminaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat er twee lagen van het verbeterde vlies op elk vlies, op het oppervlak 20 waarvan een medicijn is aangebracht, aanwezig is. 790 62 32