JPS60185729A - 経口投与薬の不活性ポリカプロラクトン基質及びポリカプロラクトン基質含有経口投与多孔質ガレニツク薬の製造方法 - Google Patents
経口投与薬の不活性ポリカプロラクトン基質及びポリカプロラクトン基質含有経口投与多孔質ガレニツク薬の製造方法Info
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- JPS60185729A JPS60185729A JP59281898A JP28189884A JPS60185729A JP S60185729 A JPS60185729 A JP S60185729A JP 59281898 A JP59281898 A JP 59281898A JP 28189884 A JP28189884 A JP 28189884A JP S60185729 A JPS60185729 A JP S60185729A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Manufacture Of Porous Articles, And Recovery And Treatment Of Waste Products (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、経口投与薬剤用の新規な生理学的に不活刊な
基質(matzix)に関する。この新規な基質は、主
要成分として、高分子物質であるポリカプロラクトン(
polyc’apro −1’actone)(以下、
rPcLJとも云う。)を含む。本発明はまた、かかる
基質を含み、硬さと多孔瓜を調整したカレニツク(ga
lenic)形態をなす薬の製造方法に関する。
基質(matzix)に関する。この新規な基質は、主
要成分として、高分子物質であるポリカプロラクトン(
polyc’apro −1’actone)(以下、
rPcLJとも云う。)を含む。本発明はまた、かかる
基質を含み、硬さと多孔瓜を調整したカレニツク(ga
lenic)形態をなす薬の製造方法に関する。
(従来の技術)
セルロース誘導体、アクリル共重合体及びPvCのよう
な物質は、生理的に不活性な基質をつくるのに、薬理学
の分野において使用されてきた。これらの物質は、湿式
法による造粒(g r anu l at i on)
には適しているが、乾式法による造粒にはいずれも適さ
ないことがわかった。これらの物質のうち、セルロース
誘導体だけ、勃にエチルセルロースは乾式法により粒状
化し、IE ki’f+することができるが、圧縮をし
た後に11fJ lIr1 して茗しく脆くなるととも
に、多孔度を調整することかできないといった欠点を有
している。更に、エチルセルロース、アクリルjl<i
(合体及びPVCは、&質、薬剤成分及びその他の生薬
補助剤(特に、潤滑剤及び流動1III l1lt剤)
を含む製薬剤(medicinalpreparati
on)に対し型開で40%以トに、薬剤成分紮制限して
しまうという欠点も有している。
な物質は、生理的に不活性な基質をつくるのに、薬理学
の分野において使用されてきた。これらの物質は、湿式
法による造粒(g r anu l at i on)
には適しているが、乾式法による造粒にはいずれも適さ
ないことがわかった。これらの物質のうち、セルロース
誘導体だけ、勃にエチルセルロースは乾式法により粒状
化し、IE ki’f+することができるが、圧縮をし
た後に11fJ lIr1 して茗しく脆くなるととも
に、多孔度を調整することかできないといった欠点を有
している。更に、エチルセルロース、アクリルjl<i
(合体及びPVCは、&質、薬剤成分及びその他の生薬
補助剤(特に、潤滑剤及び流動1III l1lt剤)
を含む製薬剤(medicinalpreparati
on)に対し型開で40%以トに、薬剤成分紮制限して
しまうという欠点も有している。
シー拳ジー嗜ビット(C・G・PITT)A・の、ンヤ
ーナル・オブ・パイオメテイカル・マテリアルズ争すサ
ーf (J 、Bi omed。
ーナル・オブ・パイオメテイカル・マテリアルズ争すサ
ーf (J 、Bi omed。
M a t e r 、 Re s 、 )第13巻、
第497乃至507頁(1979年)に掲載の論文及び
ジャーナルφオブ拳ファーマシューテイ力ル・サイエン
ス(J、Pharm、’Sci、)第68巻(第12号
)、第1534乃至1538頁(1979年)に掲載の
論文には、薬剤成分を長時間〔前者の論文では3乃至1
2力月又はそれ以1;(第498頁第4行)、後者の論
文では2乃至14力月(理論31算値)ヌは2o乃至2
f)0日もしくはそれ以上(第1表及び第1537乃至
1538頁)〕に亘って放出することかできる皮下住入
用のPCLフィルムの使用が開示されている。
第497乃至507頁(1979年)に掲載の論文及び
ジャーナルφオブ拳ファーマシューテイ力ル・サイエン
ス(J、Pharm、’Sci、)第68巻(第12号
)、第1534乃至1538頁(1979年)に掲載の
論文には、薬剤成分を長時間〔前者の論文では3乃至1
2力月又はそれ以1;(第498頁第4行)、後者の論
文では2乃至14力月(理論31算値)ヌは2o乃至2
f)0日もしくはそれ以上(第1表及び第1537乃至
1538頁)〕に亘って放出することかできる皮下住入
用のPCLフィルムの使用が開示されている。
(発明が解決1.ようとする問題点)
注入用に使用することができるこのようなフィルム即ち
%I I+!、!は、薬剤を包むことができ、あるいは
、ラミネーI・又はサンドイッチ構造にすることができ
る多重層の形態をとることができ、又はくるんだり、折
り畳んでから密封することができるので、薬剤を内蔵し
た可撓性のある包み又は袋(カプセル又はサツシェ)と
することができるか、薬剤は通常の胃腸通過時には放出
されず、しかも」−記した論文で指摘されているような
、いわゆる[水性障壁層J’ (”aqueousba
rrier 1ayer”)現象が生じて、薬剤のhv
出を制限してしまうので、経口投与には適さない。
%I I+!、!は、薬剤を包むことができ、あるいは
、ラミネーI・又はサンドイッチ構造にすることができ
る多重層の形態をとることができ、又はくるんだり、折
り畳んでから密封することができるので、薬剤を内蔵し
た可撓性のある包み又は袋(カプセル又はサツシェ)と
することができるか、薬剤は通常の胃腸通過時には放出
されず、しかも」−記した論文で指摘されているような
、いわゆる[水性障壁層J’ (”aqueousba
rrier 1ayer”)現象が生じて、薬剤のhv
出を制限してしまうので、経口投与には適さない。
(問題・ル、を解決するための手段)
本発明は、乾式粒状化における薬学」−の問題に対する
解決法を提供するものであって、上記した従来技術の欠
点、特にセルロース誘導体、アクリルJli屯合体及び
pvciご関する」−記欠点を除去することかでさ、か
つ、(1)特に、圧縮後も再びfliij潤化せす、脆
くなく、塑性があり(即ち、破砕せすに?Ji 11?
を吸収することかでき)、多孔性でかつ凝集千!Iのあ
る構造を有し、しかも薬剤成分を80毛品%程度まで含
む錠剤をつくることがで、き、更に(2)薬剤、PCL
及び他の補助剤を含む製薬剤の多孔度及び硬さを、活性
成分を分解させることなく、制御して放出時間を調部す
ることができるという利点を発揮することができる。か
かる技術的な解決は、PCL粒子を使用するので、PC
Lフィルムによる注入を行なう技術とは異なるものであ
り、投与後は、活性成分は胃腸を通過中に、PCL粒子
間に存在する間隙を介して放出される。一方、PCLフ
ィルムの場合には。
解決法を提供するものであって、上記した従来技術の欠
点、特にセルロース誘導体、アクリルJli屯合体及び
pvciご関する」−記欠点を除去することかでさ、か
つ、(1)特に、圧縮後も再びfliij潤化せす、脆
くなく、塑性があり(即ち、破砕せすに?Ji 11?
を吸収することかでき)、多孔性でかつ凝集千!Iのあ
る構造を有し、しかも薬剤成分を80毛品%程度まで含
む錠剤をつくることがで、き、更に(2)薬剤、PCL
及び他の補助剤を含む製薬剤の多孔度及び硬さを、活性
成分を分解させることなく、制御して放出時間を調部す
ることができるという利点を発揮することができる。か
かる技術的な解決は、PCL粒子を使用するので、PC
Lフィルムによる注入を行なう技術とは異なるものであ
り、投与後は、活性成分は胃腸を通過中に、PCL粒子
間に存在する間隙を介して放出される。一方、PCLフ
ィルムの場合には。
活性成分は遥かにゆっくりした速度でPCLフィルムの
孔を介して拡散する。
孔を介して拡散する。
本明細書においては、「活性成分」
(”active principle”)なる語は、
治療」二活性かあり有効な物質を意味するものであり、
「薬剤」又は「薬剤成分」(“’drug”)なる語は
、前記活用成分又は少なくとも2つの活性成分の混合物
を云うものであり、また、「製薬剤J (”medic
inalpreparat i on”)なる語は、薬
剤と、生理学的に許容できる賦形剤、即ち、不活性基質
と、特に、間滑剤(lubricant)及び流動促進
剤(f low promot’or)のようなその他
の補助剤とを含む組成物を意味するものである。
治療」二活性かあり有効な物質を意味するものであり、
「薬剤」又は「薬剤成分」(“’drug”)なる語は
、前記活用成分又は少なくとも2つの活性成分の混合物
を云うものであり、また、「製薬剤J (”medic
inalpreparat i on”)なる語は、薬
剤と、生理学的に許容できる賦形剤、即ち、不活性基質
と、特に、間滑剤(lubricant)及び流動促進
剤(f low promot’or)のようなその他
の補助剤とを含む組成物を意味するものである。
[不活性X買J (”1nert ma’trix“)
なるNliは、本明細書においては、生物中において消
化されず、かつ、生物の中で活性成分又は流体と相!1
1作用を行なわないものを意味する。
なるNliは、本明細書においては、生物中において消
化されず、かつ、生物の中で活性成分又は流体と相!1
1作用を行なわないものを意味する。
本発明においては、不活性基質は、薬剤の経11投′j
を行なうことができるように、ポリカプロラクトンから
なり、不活性基質のポリカプロラクトンは317−均分
子星が約2,000乃至70,000であり、・11均
粒径か50乃至500マイクロメートルのR”I’の形
71をなし、かつ、結晶化度が少なくとも75%である
。
を行なうことができるように、ポリカプロラクトンから
なり、不活性基質のポリカプロラクトンは317−均分
子星が約2,000乃至70,000であり、・11均
粒径か50乃至500マイクロメートルのR”I’の形
71をなし、かつ、結晶化度が少なくとも75%である
。
未発明におけるPCLは、分子式が
(−(CH2) 5−Co−0−)の
ポリ−(ε−カプロラクI・ンってあり、L式において
1 nは1)均分子Wか2.000の場合には17にほ
ぼ等しい数であり、また平均分イ驕が70.000であ
る場合には615にほぼ等しい数である。PCLは、平
均分子計が30.OO’0乃至45.000であり、ま
た結晶化度は8o乃至85%であると有利である。
1 nは1)均分子Wか2.000の場合には17にほ
ぼ等しい数であり、また平均分イ驕が70.000であ
る場合には615にほぼ等しい数である。PCLは、平
均分子計が30.OO’0乃至45.000であり、ま
た結晶化度は8o乃至85%であると有利である。
本発明においては、基質の多孔度及び硬さを調整するこ
とができるように、圧縮し、次いで、必要がある場合に
は、(1)20分リドの時間45乃至70°Cの温度で
行なう熱処理及び(2)60秒以下、より特定する七1
0乃至60秒間約IMHz乃至25G HzのUHF
(デシメートル波)を用いて行なう処理のうちのいずれ
かの処理を行なう。
とができるように、圧縮し、次いで、必要がある場合に
は、(1)20分リドの時間45乃至70°Cの温度で
行なう熱処理及び(2)60秒以下、より特定する七1
0乃至60秒間約IMHz乃至25G HzのUHF
(デシメートル波)を用いて行なう処理のうちのいずれ
かの処理を行なう。
圧縮を行なうことにより、基質のあr了とうじの凝集及
び/又は基質の粒子と薬剤及び他の補助剤との凝集が行
なわれて、最終製品が凝集されるとともに、圧縮力によ
りある程度の多孔度がrノられる。このような圧縮は、
100 d a N / c m’ (即ち、105パ
スカル)以上の圧力、好ましくは200乃至2.000
claN/cm’ (即ち、2×1O乃至2×lO6パ
スカル)の圧力で行なうのが好都合である。
び/又は基質の粒子と薬剤及び他の補助剤との凝集が行
なわれて、最終製品が凝集されるとともに、圧縮力によ
りある程度の多孔度がrノられる。このような圧縮は、
100 d a N / c m’ (即ち、105パ
スカル)以上の圧力、好ましくは200乃至2.000
claN/cm’ (即ち、2×1O乃至2×lO6パ
スカル)の圧力で行なうのが好都合である。
多孔度は、上記した熱処理又はUHF処理によって調整
することができる。UHF処理は、706C以トの温度
に鋭敏な活性成分を含む製薬剤を得るのに使用すると好
都合である。熱処理は表面硬さを優先的に提供し、UH
F%理は基質全体に硬さを1憂先適に伺与する。熱処理
又はUHF処理により、基質は、PCL粒子間に存在す
る間隙により形成される孔の平均(イが、PCL粒子の
粒径か500乃至50マイクロメートルにある場合には
、100乃至Q、0021420メートルとなるような
多孔度を有するようになる。
することができる。UHF処理は、706C以トの温度
に鋭敏な活性成分を含む製薬剤を得るのに使用すると好
都合である。熱処理は表面硬さを優先的に提供し、UH
F%理は基質全体に硬さを1憂先適に伺与する。熱処理
又はUHF処理により、基質は、PCL粒子間に存在す
る間隙により形成される孔の平均(イが、PCL粒子の
粒径か500乃至50マイクロメートルにある場合には
、100乃至Q、0021420メートルとなるような
多孔度を有するようになる。
薬剤と、PCL)A質と、特に+lf1滑剤及び流動促
進剤のような他の補助剤とからなる経1コ投!j多孔質
カレこツク形態の(galenicform)桑の製造
方法は、 (a)甲均分子砥が2.000乃至 70.000F7)−PCL、!:、薬剤ト、?FI滑
剤ト、IQ動促進剤と、所望の場合にはその他の補助薬
とからなる14合物を粒状化して50乃至500マイク
ロメ−;・ルの粒j子を右する粉末粒子−を形成する工
程と、 (b)製薬剤の全ての成分を100乃至2.000 d
a N / c m’の圧力で圧縮する一L程とを備
え、所望の場合には更に (c)20分以下の時間45乃至70°Cの温度での熱
処理又は60秒以下、特にlO乃芋60秒の時間約I
M Hz乃至約25GHzのUHF(デシメートル波)
処理を行なう工程を備えるものである。
進剤のような他の補助剤とからなる経1コ投!j多孔質
カレこツク形態の(galenicform)桑の製造
方法は、 (a)甲均分子砥が2.000乃至 70.000F7)−PCL、!:、薬剤ト、?FI滑
剤ト、IQ動促進剤と、所望の場合にはその他の補助薬
とからなる14合物を粒状化して50乃至500マイク
ロメ−;・ルの粒j子を右する粉末粒子−を形成する工
程と、 (b)製薬剤の全ての成分を100乃至2.000 d
a N / c m’の圧力で圧縮する一L程とを備
え、所望の場合には更に (c)20分以下の時間45乃至70°Cの温度での熱
処理又は60秒以下、特にlO乃芋60秒の時間約I
M Hz乃至約25GHzのUHF(デシメートル波)
処理を行なう工程を備えるものである。
本発明によれば、80ii%まで薬剤を含むことができ
る錠剤の形態をなす製薬剤を得ることかできる。
る錠剤の形態をなす製薬剤を得ることかできる。
かかる錠剤は、PCL及び薬剤以外に、薬学の分野にお
いて従来から使用されているー・つ以上のMli助剤、
例えIま、潤滑剤(特に、ステアリン酸ナトリウ1\、
ステアリン酩マグネシウ1、又はステアリン酸カリウム
)、流動促進剤(特に、コロイドシリカ)、香味剤、着
色剤の少なくとも−・つを含む。
いて従来から使用されているー・つ以上のMli助剤、
例えIま、潤滑剤(特に、ステアリン酸ナトリウ1\、
ステアリン酩マグネシウ1、又はステアリン酸カリウム
)、流動促進剤(特に、コロイドシリカ)、香味剤、着
色剤の少なくとも−・つを含む。
潤滑剤は、製薬剤の全重量に対し、0.1乃至2重量%
、好ましくは0.5重量%を使用すると好都合である。
、好ましくは0.5重量%を使用すると好都合である。
流動促進剤は、製薬剤の全重量に対し、0.1乃至2爪
掛%、好ましくは0.5重量%が使用される。
掛%、好ましくは0.5重量%が使用される。
(実施例〕
以Y、本発明を実施例に基づいて説明するが、以下の実
施例は本発明の単なる例示であって、本発明を限定する
ものではない。
施例は本発明の単なる例示であって、本発明を限定する
ものではない。
丸見lユ
分子式: I (CH2) 5−Co−0−)・ 35
0 (’F均値) 軟化点、 58°C 比重 ;0.2 分 了−h(・ 糸勺 40 、000ui’F +
125乃至200マイクロメートル結晶化度 : 86
% なる特性を有する89重平形のPCLと、10重II!
′%のKCIと、Q 、 5 ii %%のステアリン
酸マグネシウムと、O11%のコロイドシリカとからな
る粒径が125乃至200マイクロメートルの混合物を
粒状化した。
0 (’F均値) 軟化点、 58°C 比重 ;0.2 分 了−h(・ 糸勺 40 、000ui’F +
125乃至200マイクロメートル結晶化度 : 86
% なる特性を有する89重平形のPCLと、10重II!
′%のKCIと、Q 、 5 ii %%のステアリン
酸マグネシウムと、O11%のコロイドシリカとからな
る粒径が125乃至200マイクロメートルの混合物を
粒状化した。
この混合物を(XOR3H交m錠剤圧縮機を用いて)
300 d aN/ cm’v)圧力で圧縮シテ、直径
が12mmで各重量が350mgの錠剤をつくった。
300 d aN/ cm’v)圧力で圧縮シテ、直径
が12mmで各重量が350mgの錠剤をつくった。
かくして11Iられた錠剤を68°Cのオーブンに入れ
て熱処理を行なったが、この熱処理は、錠剤の硬さに及
ぼす熱処理時間の影響を検討するため、時間を変化させ
て行なった。
て熱処理を行なったが、この熱処理は、錠剤の硬さに及
ぼす熱処理時間の影響を検討するため、時間を変化させ
て行なった。
得られた結果を第1図に示すが、fiS1図において、
kgで表わされている縦軸の硬さは、分で表わされてい
る横軸の熱処理時間の関数として示されている。得られ
た結果から、基質は破砕も粉砕もされておらず、しかも
15分の熱処理で最大の硬さが得られることがわかる。
kgで表わされている縦軸の硬さは、分で表わされてい
る横軸の熱処理時間の関数として示されている。得られ
た結果から、基質は破砕も粉砕もされておらず、しかも
15分の熱処理で最大の硬さが得られることがわかる。
実JE例」■
49重量%の実施例■のPCLと、50重量%のKCI
と、0.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、0,
5重量%のコロイドシリカとからなる粒径が125乃至
200マイクロメートルの混合物を粒状化し、乾燥させ
た。
と、0.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、0,
5重量%のコロイドシリカとからなる粒径が125乃至
200マイクロメートルの混合物を粒状化し、乾燥させ
た。
この粒状化混合物を300 d a N / c m’
の圧力で圧縮し、直径が12mmで重量が350mgの
錠剤をつくった。
の圧力で圧縮し、直径が12mmで重量が350mgの
錠剤をつくった。
得られた錠剤を68″Cのオープンで熱処理したか、K
CIの放出速度を検δ・jするため、熱処理の時11)
jを変えて行なった。
CIの放出速度を検δ・jするため、熱処理の時11)
jを変えて行なった。
得られた結果を第2図に示すが、時で表わされる縦+1
1のKCIの放出時間は、分で表わせれている横軸の熱
処理時間の関数としてlj、えられている。この結果か
ら、KCIの放出時間はヒグチの法I’ll (HI
G U’C,HI ” s I aw)に従うこと及び
放出の最大時間は14分の熱処理を行なうと得られるこ
とかわかる。この熱処理により、放出の時間は3倍長く
なる。
1のKCIの放出時間は、分で表わせれている横軸の熱
処理時間の関数としてlj、えられている。この結果か
ら、KCIの放出時間はヒグチの法I’ll (HI
G U’C,HI ” s I aw)に従うこと及び
放出の最大時間は14分の熱処理を行なうと得られるこ
とかわかる。この熱処理により、放出の時間は3倍長く
なる。
k庭」」
n : 300(モ均ffj )
比重 : 0・2
分子量・ 約36,000
粒径 : 100乃至400マイクロメートル粕晶化度
: 93% なる特性を有するPCL粉末を使用し、実施例IIの手
順に従って、KCIを含む、直径が12゜mmで重量が
350mgの錠剤をつくった。但し、68”Cの熱処理
の代わりにUHF処理(周波数+ 2450’MHz、
電カニ1OOW)を行ない、このUHF処理の時間を変
化させた。KCIの放出速度に及ぼす処理時間の影響を
検討した結果を第1表に示す。
: 93% なる特性を有するPCL粉末を使用し、実施例IIの手
順に従って、KCIを含む、直径が12゜mmで重量が
350mgの錠剤をつくった。但し、68”Cの熱処理
の代わりにUHF処理(周波数+ 2450’MHz、
電カニ1OOW)を行ない、このUHF処理の時間を変
化させた。KCIの放出速度に及ぼす処理時間の影響を
検討した結果を第1表に示す。
剃−−ニー−J
実施例■■により得られた錠剤に含
まれるKCIの50重星形の放出
に ぼ UHF LJ ド 1
処理時間(秒) 50%のKCIの
放出時間(時)
2
15 3
30 4
45 5
60 6
実施例Inによる錠剤の製造において、圧縮サイクルの
検討を行なったが、その結果を第3図に示す、n1mで
示す4#軸の上部グイの変位と、daNで示す横軸の圧
縮力とによって表わされるこの圧縮サイクルにおいては
、ABが充填期間を、BCが圧縮期間を、ODAか取出
し期間を表わしている。従来の錠剤の圧縮サイクルと比
較すると、充填期間か著しく長くかつ焼つき(se i
z i ng)が生じていないことがわかる6g!に
、本発明に係る錠剤の基質は塑性が大きく、シかも従来
の錠剤が取出してから一般に膨潤するの比へ、その幾何
学的形状を保持することがわかる。
検討を行なったが、その結果を第3図に示す、n1mで
示す4#軸の上部グイの変位と、daNで示す横軸の圧
縮力とによって表わされるこの圧縮サイクルにおいては
、ABが充填期間を、BCが圧縮期間を、ODAか取出
し期間を表わしている。従来の錠剤の圧縮サイクルと比
較すると、充填期間か著しく長くかつ焼つき(se i
z i ng)が生じていないことがわかる6g!に
、本発明に係る錠剤の基質は塑性が大きく、シかも従来
の錠剤が取出してから一般に膨潤するの比へ、その幾何
学的形状を保持することがわかる。
回し錠剤を使用して、基質の硬さに及ぼす圧縮力の影響
を検3・1シた。得られた結果を@4図に示すが、da
Nで示す縦軸の硬さは、d a N / c m″で示
す横軸の圧縮力の関数として与えられている。この結果
から、錠剤は、圧縮の影響下では破砕ゼす、rれに変形
するに過きないことがわかるつ 丈if吐式 10.20又は40重量%のヘラパミル(verapa
mj りと、0.5重量%のステ、アリン酩マグネシウ
ムと、0.5重量%のコロイドンリカと、 n : 400(平均値) 軟化点: 60”C 比重 :0,2 分子量: 約45.000 粒径 、 50乃至50’Oマイクロメートル結晶化度
: 91% の特性を有する89.79又は59重峨%のpcLとを
含み、粒度が50乃至500マイクロメートルの混合物
を粒状化し、乾燥させた。
を検3・1シた。得られた結果を@4図に示すが、da
Nで示す縦軸の硬さは、d a N / c m″で示
す横軸の圧縮力の関数として与えられている。この結果
から、錠剤は、圧縮の影響下では破砕ゼす、rれに変形
するに過きないことがわかるつ 丈if吐式 10.20又は40重量%のヘラパミル(verapa
mj りと、0.5重量%のステ、アリン酩マグネシウ
ムと、0.5重量%のコロイドンリカと、 n : 400(平均値) 軟化点: 60”C 比重 :0,2 分子量: 約45.000 粒径 、 50乃至50’Oマイクロメートル結晶化度
: 91% の特性を有する89.79又は59重峨%のpcLとを
含み、粒度が50乃至500マイクロメートルの混合物
を粒状化し、乾燥させた。
粒状化した混合物を(KOR3H交互錠剤圧縮機(KO
R3Halternatingtabl’et com
pressing ma−chfne)を用いて)I
5QOdaN/crn’の圧力で圧縮して、直径が12
mmで、厚さが3.2乃至3.5m、mの錠剤をつくっ
た。
R3Halternatingtabl’et com
pressing ma−chfne)を用いて)I
5QOdaN/crn’の圧力で圧縮して、直径が12
mmで、厚さが3.2乃至3.5m、mの錠剤をつくっ
た。
次に、約40重量%のベラパミルを含む錠剤を、60’
Cのオーブンに入れて、それぞれ10分、15分及び2
0分間熱処理を施こした。
Cのオーブンに入れて、それぞれ10分、15分及び2
0分間熱処理を施こした。
各錠剤に含まれるベラパミルの早の半分が放出される時
間を測定した。結果を第11表に示す。
間を測定した。結果を第11表に示す。
剃−一1−一遣
実施例IVに従った得られた錠剤に含
まれるベラパミルの重j蒔の50%か
炭叫交尤」111−114
ベラパミル 熱処理 へラバミルの半分の、制合 時間
か放出するII!j’ 11!1(ΦjA%) (分
) (分) 10% 0 350 20% 0 240 40% o ti。
か放出するII!j’ 11!1(ΦjA%) (分
) (分) 10% 0 350 20% 0 240 40% o ti。
40 ′A10 185
40% 15 760
40% 20 310
@ 11表に示す結果から、活性成分の放出時間は本発
明によって制限できることがわがつる。
明によって制限できることがわがつる。
支血涜]
実施例■に記載のjCL 19爪部%と、80ffii
%のフェノフィブレーI・(feno−fibrate
)と、05重量%のステアリン酸マグネシウムと、0.
5重量%のコロイドシリカとを含む錠剤を実施例IVに
記載の手II「1に従ってつくった。フェノフィブレー
ト〔正式名称:イソプロビル−2−(4−(4−クロロ
ベンツイル)フェノキシシー2−メチルプロピオネート
〕の放出時間を検刑したところ、この活性成分の放出時
間は生体外(in vivo)で制御できることかわか
った。
%のフェノフィブレーI・(feno−fibrate
)と、05重量%のステアリン酸マグネシウムと、0.
5重量%のコロイドシリカとを含む錠剤を実施例IVに
記載の手II「1に従ってつくった。フェノフィブレー
ト〔正式名称:イソプロビル−2−(4−(4−クロロ
ベンツイル)フェノキシシー2−メチルプロピオネート
〕の放出時間を検刑したところ、この活性成分の放出時
間は生体外(in vivo)で制御できることかわか
った。
丈」l組刃
60重−夛%の2− (4−(4−クロロベンツイル)
フェノキシ〕−2−メチルプロピオン酸と、実施例I1
1に記載のPCL39重緘%と星形テアリン酸マグネシ
ウt\0.5重級%と、0,5型判%のコロイドシリカ
とを含む、放出時間を制御することかできる錠剤を、実
施例IIIに記載の手順に従ってつくった。
フェノキシ〕−2−メチルプロピオン酸と、実施例I1
1に記載のPCL39重緘%と星形テアリン酸マグネシ
ウt\0.5重級%と、0,5型判%のコロイドシリカ
とを含む、放出時間を制御することかできる錠剤を、実
施例IIIに記載の手順に従ってつくった。
丈j自仕■
59改1■%の2− (4−(4−クロロ−α−ヒドロ
キシベンジル)−フェノキシシー2−メチルプロピオン
醇と、40重量%のPCLと、0.5重量%のステアリ
ン酸マグネシウムと、0.5重品%のコロイドシリカと
を含む錠剤を、実施例■の1111口にしたかつてつく
った。
キシベンジル)−フェノキシシー2−メチルプロピオン
醇と、40重量%のPCLと、0.5重量%のステアリ
ン酸マグネシウムと、0.5重品%のコロイドシリカと
を含む錠剤を、実施例■の1111口にしたかつてつく
った。
(効果)
以1−のように、本発明においては、PCL粒子を使用
しているので、圧縮後に1lfUI彰71Fj化するこ
とかなく、11負<なく、塑性を有し、°多孔性でかつ
凝象+1のある構造な有し、しかも薬剤成分を80屯早
%程度まで含むことかてぶる錠剤の基質及びかかる錠剤
をつくることかできる。更に、本発明は、智薬剤の多孔
度及び硬さを、活性成分を分解させることなく制御して
、活性成分の放出時間を所望により11ノ目Jllする
ことがで5るという優れた効果を奏するものである。
しているので、圧縮後に1lfUI彰71Fj化するこ
とかなく、11負<なく、塑性を有し、°多孔性でかつ
凝象+1のある構造な有し、しかも薬剤成分を80屯早
%程度まで含むことかてぶる錠剤の基質及びかかる錠剤
をつくることかできる。更に、本発明は、智薬剤の多孔
度及び硬さを、活性成分を分解させることなく制御して
、活性成分の放出時間を所望により11ノ目Jllする
ことがで5るという優れた効果を奏するものである。
第1図は実施例1により得られた錠剤の試験結果を示す
グラフ図、第21g+は実施例11により得られた錠剤
の試験結果を示すグラフ図、第3及び4図は、実施例I
11により得られた錠剤の試験結果をそれぞれ示すグラ
フ図である。 特許出願人 ラボラドソール・ディノエンエ ド ゥ
デ 4 :J−ラーう−イ − り代理人 弁理士 高
木 正 行 代理人 弁理士 薬 師 稔 代理人 弁理上 依 ロ] 孝次部 T″iq・1 −F・2 laN
グラフ図、第21g+は実施例11により得られた錠剤
の試験結果を示すグラフ図、第3及び4図は、実施例I
11により得られた錠剤の試験結果をそれぞれ示すグラ
フ図である。 特許出願人 ラボラドソール・ディノエンエ ド ゥ
デ 4 :J−ラーう−イ − り代理人 弁理士 高
木 正 行 代理人 弁理士 薬 師 稔 代理人 弁理上 依 ロ] 孝次部 T″iq・1 −F・2 laN
Claims (11)
- (1) 経口投与薬の不活性ポリカプロラクトン基質で
あって、前記基質に含まれるポリカプロラクトンは分子
量が約2.000乃至70.000であり、平均粒径が
50乃至500マイクロメートルの粒子の凝集体の形態
をなし、しかも結晶化度は少なくとも75%であること
を特徴とする経(−1投’j’ 薬の不活+!1ポリカ
プロラクトン基質。 - (2) 100 d aN/crrf以上の圧力による
圧縮を受けたことを4.ν徴とする特許請求の範囲第1
項に記載の基質。 - (3) 200乃至2.0OQdaN/、cm’の圧力
による圧縮を受けたことを特徴とする特許請求の範囲第
1項に記載の基質。 - (4) 20分以下の時間45乃至706Cの温度で行
なわれる熱処理又は60秒以下特に1o乃至60秒の時
間的IMHz乃至25GHzのデシメートル波による処
理を受けたことを特徴とする特許請求の範囲第1q4.
第2項又は第3項に記載の基質。 - (5) 前記ポリカプロラクトンは平均分子量が30.
000乃至45.000であることを特徴とする特許請
求の範囲第1項に記載の基質。 - (6) 前記ポリカプロラクトンの粒子は、該粒子間に
存在する間隙により平均直径が0 、002乃至100
マイクロメートルの孔を形成することを特徴とする特許
請求の範囲第1項、第2項、第3項、第4項又は第5項
に記載の基質。 - (7) 前記ポリカプロラクトンは結晶化度が80乃至
95%であることを特徴とする特許請求の範囲第1項、
第2項、第3項、第4項、第5項又は第6項に記載の基
質。 - (8) ポリカプロラクトンの基質を含む経ロ投与多孔
買ガレニック薬の製造方法であって(a)平均分子量が
2.000乃至70.000のポリカプロラクトンと、
薬剤と、潤滑剤と。 流動促進剤とからなる混合物を粒状化する工程と、 (b)前記混合物を100乃至200daN/c m’
の圧力により圧縮する工程とを備え、所望の場合には更
に (C)前記(b)工程により得られた錠剤に20分以丁
の時間45乃至70°Cの温度で行なう熱処理又は60
秒以下特に10乃至60秒の時間約I M Hz乃至2
5GH2のデシメートル波による処理を施こす「程を備
えてなるポリカプロラクトン基質含有経ロ投与多孔買カ
レニツク薬の製ス貴方法。 - (9) i+i+ 1把(a)工程の4昆合物における
薬剤の割合は前記程合物に対し80重量%以下であるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第8項に記載の製j盾方
lノ、。 - (10) 前記(a)一工程の混合物における潤滑剤の
割合は前記混合物に対し01乃至2重量%、〃rましく
は05重量%であることを特徴とする特許請求の範囲第
8項に記載の製造方法。 - (11) 前記(a)工程の混合物における流動促進剤
の割合は前記混合物に対し0.1乃至2重量%、々了ま
しくは0.5重量%であることを特徴とする特81請求
の範囲第8項に記載の製造方法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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FR8400015A FR2557459B1 (fr) | 1984-01-02 | 1984-01-02 | Matrice inerte a base de polycaprolactone pour administration orale d'un medicament, et procede de preparation de la forme galenique comprenant cette matrice |
FR8400015 | 1984-01-02 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60185729A true JPS60185729A (ja) | 1985-09-21 |
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ID=9299789
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EP (1) | EP0147335B1 (ja) |
JP (1) | JPS60185729A (ja) |
KR (1) | KR850005271A (ja) |
AT (1) | ATE33553T1 (ja) |
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DE3701625A1 (de) * | 1987-01-21 | 1988-08-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Perorale arzneimittelzubereitung mit verzoegerter wirkstofffreigabe |
SE8701479L (sv) * | 1987-04-09 | 1988-10-10 | Carbomatrix Ab | Metod foer inneslutning av biologiskt verksamma preparat samt anvaendning daerav |
FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
GB8805286D0 (en) * | 1988-03-05 | 1988-04-07 | Schering Agrochemicals Ltd | Trypanocides |
FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
FR2791569B1 (fr) * | 1999-03-31 | 2003-05-09 | Pf Medicament | Composition ou structure microporeuse expansee isotrope a dissolution rapide a usage pharmaceutique, veterinaire, dietetique, alimentaire ou cosmetique et son procede d'obtention |
US6531158B1 (en) | 2000-08-09 | 2003-03-11 | Impax Laboratories, Inc. | Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients |
KR20060085682A (ko) * | 2003-10-10 | 2006-07-27 | 라이프사이클 파마 에이/에스 | 피브레이트 및 스타틴을 함유하는 고형 제제 |
US9173847B2 (en) * | 2003-10-10 | 2015-11-03 | Veloxis Pharmaceuticals A/S | Tablet comprising a fibrate |
US7658944B2 (en) * | 2003-10-10 | 2010-02-09 | Lifecycle Pharma A/S | Solid dosage form comprising a fibrate |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
FR2912752B1 (fr) * | 2007-02-16 | 2012-10-05 | Arkema France | Procede de preparation d'un copolymere d'au moins un monomere cyclique |
FR2912751B1 (fr) * | 2007-02-16 | 2012-07-13 | Arkema France | Procede de preparation de polylactones et polylactames |
AU2009294308B2 (en) * | 2008-09-18 | 2013-05-30 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical dosage forms comprising poly(e-caprolactone) |
AU2013203747B2 (en) * | 2008-09-18 | 2016-01-07 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical dosage forms comprising poly(e-caprolactone) |
TW201336529A (zh) * | 2011-12-09 | 2013-09-16 | Purdue Pharma Lp | 包含聚(ε-己內酯)和聚氧化乙烯之藥物劑量型 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US3929937A (en) * | 1972-07-28 | 1975-12-30 | Union Carbide Corp | Biodegradable shaped articles from a material comprising a particulate addition polymer in a matrix of a thermoplastic oxyalkanoyl polymer |
US4095791A (en) * | 1976-08-23 | 1978-06-20 | Fairchild Camera And Instrument Corp. | Cartridge programmable video game apparatus |
FR2377431A1 (fr) * | 1977-01-12 | 1978-08-11 | Inst Sint Smol | Procede de preparation de materiaux polymeres a pores ouverts |
FR2397840B1 (ja) * | 1977-07-22 | 1981-03-20 | Cherqui Jean | |
US4148871A (en) * | 1977-10-11 | 1979-04-10 | Pitt Colin G | Sustained subdermal delivery ofdrugs using poly(ε-caprolactone) and its copolymers |
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