HU193731B - Process for preparing galenic form comprising polycaprolactone-based, neutral matrix suitable for the oral dosage of medicines - Google Patents
Process for preparing galenic form comprising polycaprolactone-based, neutral matrix suitable for the oral dosage of medicines Download PDFInfo
- Publication number
- HU193731B HU193731B HU858A HU885A HU193731B HU 193731 B HU193731 B HU 193731B HU 858 A HU858 A HU 858A HU 885 A HU885 A HU 885A HU 193731 B HU193731 B HU 193731B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- polycaprolactone
- weight
- tablets
- preparation
- lubricant
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Description
A találmány tárgya eljárás gyógyszerek orális adagolására alkalmas, fiziológiai szempontból közömbös, polikaprolakton alapú, új mátrixot tartalmazó, szabályozott élettartamú és porozitású galenusi forma előállítására.
Ismert a galenusi formák területén fiziológiai szempontból közömbös mátrixok előállítása céljából olyan anyagok alkalmazása, mint például a cellulózszármazékok, vagy az akrilés poli(vinil-klorid)-kopolimerek. Úgy találták azonban, hogy ezek az anyagok alkalmasak ugyan a nedves úton történő«granulálásra, azonban nem mindegyik alkalmas a szárazon végzett granulálásra. fgy például az említett anyagök közül csupán a cellulózszármazékok — különösen az etil-cellulóz-származékok — granulálhatok és sajtolhatok száraz úton, a belőlük készített mátrixok hátránya azonban, hogy préselés után megduzzadnak, törékenyek és porozitásúk nem szabályozható a beágyazott hatóanyagtól függően. Ezen kívül az etil-cellulóz, valamint az akril- és poli(vinil-klorid)-kopolimerek hátránya, hogy alkalmazásukkal a hatóanyagtartalom a mátrixot tartalmazó gyógyszerkészítmény, azaz a hatóanyag és a többi galenusi adalékanyag (főként kenőanyag és csúsztatószer) összes tömegére vonatkoztatva legfeljebb 40%-ra korlátozódik.
Ismeretes másrészt, elsősorban C. G. Pitt és munkatársai közleményei alapján [J. Biomed. Mater. Rés., 13, 497 (1979); J. Pharm. Sci 68, 1534 (1979); C. A. 89, 30690; és C.a. 95, 192 291] polikaprolakton-filmek használata olyan, bőr alá helyezett implantátumok előállítása céljából, amelyek lehetővé teszik valamilyen gyógyszer szabályszerű időbeni felszabadulását (3—12 hónapos vagy ennél hosszabb felszabadulási időtartam C. P. Pitt és munkatársai első közleménye szerint (lásd a 498. oldalon a 4. sort); 2—14 hónapos időtartam (elméleti számítás alapján) vagy 20— —200 napos időtartam, vagy ennél hosszabb időtartam (in vitro és in vivő mérések alapján) C. G. Pitt és munkatársai második közleménye alapján (lásd az I. táblázatot és az 1537— — 1538. oldalt).
Ezek a beültetésre (implantációra) alkalmas filmek — amelyek a gyógyszert (I) tömegükbe zárva, vagy (ii) felületi rétegként vagy „szendvics”-formában, vagy (iii) begöngyölve és lezárt formában tartalmazhatják — flexibilis burkolatként (kapszula vagy tasak) szolgálhatnak, amelyek a gyógyszert belső üregükben tartalmazzák. Ezek a filmek azonban nem alkalmasak orális adagolásra, mert a gyógyszer a gyomor-bélrendszeren való áthaladás normális időtartama alatt (néhány óra) nem szabadulhat fel belőlük, továbbá a gyógyszer felszabadulását a Pitt és munkatársai által hangsúlyozott „vizes barrier-réteg jelenség is korlátozhatja.
A találmány értelmében olyan új műszaki megoldást javasolunk a száraz granulálás galenusi formájának megoldására, amely 2 lehetővé teszi a fentebb említett hátrányok — főként a cellulózszármazékok, valamint az akril- és poli (vinil-klorid)-kopolimerek hátrányainak — kiküszöbölését, és azzal az előnynyel jár, hogy (i) olyan tabletták készítését teszi lehetővé, amelyek préselés után nem duzzadnak, nem törékenyek, rugalmasak (tehát fárosodás nélkül ellenállnak például a rázó hatásnak), szerkezetük porózus és koherens, és a gyógyszert egészen 80%-ig terjedő mennyiségben befogadni képesek; (ii) lehetővé teszik a hatóanyag lebomlása nélkül a gyógyszert, a polikaprolaktont és a többi adalékanyagot magában foglaló gyógyszerkészí'mények porozításának és élettartamának a szabályozását, különös tekintettel a gyógyszer felszabadulási időtartamának meghosszabbítására. Ez a műszaki megoldás — amely polikaprolakton-szemcsék alkalmazásán alapul — annyiban különbözik a polikaprolakton-filmek segítségével megvalósítható beültetési (implantációs) megoldástól, hogy orális adagolás után a hatóanyag vagy hatóanyagok a gyomor-bélrendszeren való áthaladás során a polikaprolakton biodegradálódása nélkül néhány óra alatt felszabadulnak a po ikaprolakton-szemcsék közötti üregekből, míg a polikaprolakton-filmek pórusain át sokkal kisebb sebességgel diffundálnak csak át.
A C. A. 102, 154 742 irodalmi helyen referált közleményben olyan rendszert ismertetnek, amelyben a hatóanyag (fogamzásgátló) hosszú időn át való felszabadulását úgy biztosítják, hogy a hatóanyagot egy polimerbe polikaprolakton) ágyazzák be, és a megömlesztett keveréket rostos rendszerré extrudálják. A kapott készítmény implantációra alkalnas, és nem orális alkalmazásra.
A 102 265 számú európai szabadalmi bejelentés befecskendezhető mikrorészecskékre vonalkozik, a hatóanyagot polimerbe (polikaprclakton) mikrokapszulázzák, és így biztosítják annak lassú felszabadulását.
A találmány célja gyógyszerek orális adagolására alkalmas, szabályozott élettartamú és porozitású tabletták előállítása Volt, új mátrix alkalmazásával.
A leírásban „hatóanyagon értünk minden, terápiás szempontból hatásos anyagot; „gyógyszeren értjük e hatóanyagot, vagy a legalább két hatóanyagból álló keverékeket; és „gyógyszerkészítményen” értünk minden olyar készítményt, amely egy gyógyszert fiziológiai szempontból elfogadható vivőanyaggal — adott esetben a közömbös mátrixszal és egyéb segédanyagokkal, különösen kenőanyaggal és csúsztatószerrel — együttesen tarta’maz.
„Közömbös mátrixon” olyan mátrixot értünk, amely a szervezetben nem emésztődik, és a szervezet hatóanyagaival és folyadékaival rém lép kölcsönhatásba.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott gyógyszerek orális adagolására alkalmas, polikaprolaktont tartalmazó, közöm-2193731 bős mátrixra jellemző, hogy a polikaprolakton-komponens átlagos molekulatömege körülbelül 2000 és körülbelül 70000 között van, és szemcséinek átlagos átmérője 50 és 500 mii limikron közötti érték, valamint kristályossági fokuk legalább 75%.
A fenti polikaprolakton [-(CH2)5-CO-O-j„ általános képletű poli (ε-kaprolakton), ahol n értéke 17-hez közelálló érték, ha az átlagos molekulatömeg 2000, és 615-höz közelálló érték, ha az átlagos molekulatömeg 70000. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményben használt polikaprolakton átlagos molekulatömege előnyösen 30000 és 45000 közötti érték, kristályossági foka 85 és 95% közötti érték.
A mátrix porozitásának és élettartamának szabályozása céljából a találmány szerinti eljárásban préselést (kompressziót) végzünk, és utána adott esetben a kapott terméket (i) 45—70°C közötti hőmérsékleten legfeljebb 20 percig tartó hőkezelésnek vetjük alá, vagy (ii) legfeljebb 60 másodpercen át. különösen 10—60 másodpercen át körülbelül 1 MHz-től körülbelül 25 GHz-ig terjedő ultrafrekvenciával kezeljük.
A préselés (kompresszió) lehetővé teszi a mátrix szemcséinek egymással, és/vagy a gyógyszerrel és a többi adalékanyaggal való halmazképződését (agglomerációját), és ennek következtében a végtermék kohézióját; és lehetővé teszi, hogy a préselési erő függvényeként meghatározott porozitást biztosítsunk. A kompressziótelőnyösen 100daN/cm2 (azaz 105 Pa) vagy ennél magasabb nyomáson, előnyösen 20 daN/cm2 és 200 daN/cm2 (azaz 2 χ 105 Pa és 2 χ 106 Pa) közötti nyomáson végezzük.
A porozitást a hőkezelés vagy az ultrafrekvenciával végzett kezelés segítségével is szabályozhatjuk. Ez az utóbbi módszer igen előnyös olyan gyógyszerkészítmények előállítása során, amelyek hatóanyaga 70°C fölötti hőmérséklettel szemben érzékeny. A hőkezelés elsősorban a felületi tartósságot biztosítja, míg az ultrafrekvenciás kezelés főként a mátrix tömegének a tartósságát segíti elő. A hőkezeléssel vagy ultrafrekvenciás kezeléssel olyan mátrixot kapunk, amelyek szemcséi közötti pórusok átlagos átmérője 100 pm és 0,002 pm közötti érték abban az esetben, ha a polikaprolakton-szemcsék átlagos átmérője 500 pm és 50 pm között van.
A találmány értelmében az orális adagolásra alkalmas, gyógyszert, polikaprolakton-mátrixot ésegyébadalékanyagokat — különösen kenőanyagot és csúsztatószert — magában foglaló, porózus galenusi formát úgy állítjuk elő, hogy sorrendben:
a) a 2000—70000 közötti átlagos molekulasúlyú, 50—500 pm átlagos szemcseátmérőjü, legalább 75% kristályossági fokú polikaprolaktont, a gyógyszert, a kenőanyagot, a csúsztatószert és adott esetben egyéb adalékanyagot tartalmazó ke4 veréket olyan porrá granuláljuk, amelynek átlagos szemcseátmérője 50 és 500 pm közötti érték;
b) a gyógyszerkészítmény komponenseit tartalmazó keveréket 100 daN/cm2 és 2000 daN/cm2 közötti nyomáson préselésnek (kompressziónak) vetjük aiá, és utána
c) adott esetben az így kapott terméket (i) 45—70°C közötti hőmérsékleten legfeljebb 20 percig tartó vagy ennél rövidebb időtartamú hőkezelésnek vetjük alá, vagy (ii) legfeljebb 60 másodpercen át. különösen 10—60 másodpercen át, körülbelül 1 MHz-től körülbelül 25 GHz-ig terjedő ultrafrekvenciával kezeljük.
A találmány szerint tabletták alakjában olyan gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő, amelyek a gyógyszert 80 tömeg%-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatják.
Ezek a gyógyszerkészítmények a polikaprolaktonon és a gyógyszeren kívül egy vagy több hagyományos galenusi segédanyagot — főként valamilyen kenőanyagot (különösen nátrium-, magnézium- vagy kálium-sztearátot), valamilyen csúsztatószert (különösen kollotdális kovasavat), ízesítőszert és/vagy színezőanyagot — tartalmaznak.
Előnyösen úgy járunk el, hogy a gyógyszerkészítmény összes súlyára vonatkoztatva 0,1— 2 tömeg% kenőanyagot, különösen előnyösen 0,5 tömeg% kenőanyagot használunk.
Hasonlóképpen 0,1—2 tömeg% (előnyösen 0,5 tömeg%) csúsztatószert alkalmazunk, a gyógyszerkészítmény összes súlyára vonatkoztatva.
A találmány egyéb előnyeit és jellemzőit az alábbi példákban mutatjuk be, amelyek azonban nem korlátozó jellegűek.
I. készítmény
Granulálás útján 120—200 pm szemcseméretű keveréket készítünk az alábbi komponensekből:
— 89 tömeg% polikaprolakton, amelynek jellemzői a következők:
képlete: [-(CH2) 5-CO-O-] „; n átlagos értéke 350; lágyulási hőmérséklete: 58°C; sűrűsége: 0,2 molekulatömege körülbelül 40000; szemcsemérete 120—200 pm; kristályossági foka 86 %;
— 10 tömeg% kálium-klorid;
— 0,5 tömeg% magnézium-sztearát, és — 0,5 tömeg% kolloidális kovasav.
A fenti, granulált keverékből olyan tablettákat készítünk, amelyek átmérője 12 mm, és súlyuk 350 mg. (A préselést KORSH-féle tablettázó gépen végezzük). A tablettázást 300 daN/cm2 nyomással hajtjuk végre.
Az így kapott tablettákat ezután hőkezelésnek vetjük alá 68°C hőmérsékletű térségben. A hőkezelés időtartamát változtatjuk annak vizsgálata céljából, hogy az idő3
-3193731 tartam a tabletták élettartamára (tartósságára) milyen befolyást gyakorol.
A kapott eredményeket az 1. ábra mutatja be, ahol az ordinátatengelyen megadjuk a tabletták tartósságát kg-ban, az abszcisszán percekben kifejezett hőkezelési időtartamtól függően. Látható, hogy (i) a tabletták nem töredeznek, és (ii) 15 perces hőkezelés elegendő a tabletták maximális tartósságának az elérésére.
II. készítmény
Száraz granulálás útján 120—200 pm szemcseméretű terméket készítünk az alábbi komponensekből:
— 49 tömeg%, az I. készítményben alkalmazott polikaprolakton:
— 50 tömeg% kálium-klorid;
— 0,5 tömeg% magnézium-sztearát, és — 0,5 tömeg% kolloidális kovasav.
'' A fenti, granulált termékből olyan tablettákat készítünk, amelyek átmérője 12 mm, és súlyuk egyenként 350 mg. A tablettázást 300 daN/cm2 nyomással hajtjuk végre.
Az így kapott tablettákat 68°C hőmérsékletű térségben hőkezelésnek vetjük alá változó időtartammal a kálium-klorid felszabadulása kinetikájának vizsgálata céljából.
A kapott eredményeket a 2. ábra mutatja. Az ábrán az ordinátatengelyen ábrázoltuk a kálium-klorid felszabadulásának időtartamát órákban a hőkezelés időtartamának függvényében, amely utóbbit az abszcisszán percekben fejeztük ki. Megállapítható, hogy a kálium-klorid felszabadulásának időtartama a Higuchi-féle törvényt követi, és a felszabadulás maximális időtartama 14 perces hőkezeléssel elérhető. Az adott esetben a hőkezelés a felszabadulás időtartamát háromszoro10 sára növeli.
III. készítmény
Olyan polikaprolaktont alkalmazunk , amelynek jellemzői az alábbiak:
n átlagértéke 300;
sűrűsége 0,2;
molekulatömege körülbelül 36000; szemcsemérete 100—400 pm; kristályossági foka 93%.
A fenti polikaprolakton port használjuk
K.CI-tartalmú. 12 mm átmérőjű, 350 mg tömegű tabletták készítésére, a II. készítménynél ismertetett módon, azonban a 68°C-on végzett hőkezelés helyett 2450 MHz ultrafrekven25 ciával, 100 W teljesítménnyel végzünk kezelést és e kezelés időtartamát változtatjuk. Vizsgáljuk a kezelés időtartamának befolyását a kálium-klorid felszabadulásának kinetikájára. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja.
I. táblázat
Az ultrafrekvencias kezelés időtartamának befolyása a III. készítmény szerinti tablettákban lévő kálium-klorid-tartalom 50 tömeg^-a felszabadulásának időtartamára
| A kezelés időtartama | A kélium-klorid-tartalom |
| (masodpercekben) | 50 töreg/i-a f el szabadula'sának időtartama |
| (arakban) | |
| 0 | 2 |
| 15 | 3 |
| 30 | 4 |
| 45 | 5 |
| 60 | 5 |
A III. készítmény szerinti tabletták előállítása során a kompressziós ciklust is megvizsgáltuk, és ezekre vonatkozó eredményeinket a 3. ábrában látható görbe mutatja. A kompressziós ciklust képviseli a felső lyukasztókar elmozdulása (az abszcisszán ábrázoltuk mm-ben kifejezve), valamint a kompressziós erő (az ordinátán ábrázoltuk daN-egységben kifejezve). A kompressziós ciklus áll az AB összenyomási periódusból, a BC kompressziós periódusból és a CDA kilökési periódusból. Ha az ábrát összehasonlítjuk a hagyományos tabletták kompressziós ciklusával, akkor megállapítható, hogy az összenyomási periódus nagyon lényeges, és összetapadás nem lép fel. Másrészt megfi4 gyelhető, hogy a találmány szerinti tabletták mátrixai igen plasztikusak, és geometriai jellemzőiket megtartják, míg a hagyományos table ták kilökésük után általában megduz55 zadn.ik.
Ugyanezeket a tablettákat felhasználtuk a kompressziós nyomás mátrix élettartamára kifejtett hatásának vizsgálatára. Erre vonatkozó eredményeinket a 4. ábrában látható görbe mutatja. Az ábrán az élettartamot az ordinátatengelyen daN-egységben fejeztük ki a kompressziós nyomás függvényében, amely utóbbit az abszcisszán ábrázoltuk daN/cm2 egységben. Megállapítható, hogy 65 a tailetták nem töredeznek, csak torzulnak a kompresszió hatására.
-4193731
IV. készítmény
Száraz granulálás útján 50—500 pm szemcseméretű keveréket készítünk az alábi komponensekből:
— 10, 20 vagy 40 tömeg% verapamil;
— 0,5 tömeg% magnézium-sztearát;
— 0,5 tömeg% kolloidális kovasav; és — 89, 79 vagy 59 tömeg% polikaprolakton, amelynek jellemzői a következők:
n átlagos értéke: 400; lágyulási hőmérséklete 60°C; sűrűsége 0,2;
molekulatömege körülbelül 45000; szemcsemérete — 50—500 pm; kristályossági foka 91 %.
II.
Az ilyen módon granulált keverékből KORSH-féle tablettázógépen 12 mm átmérőjű tablettákat készítünk, amelyek vastagsága 3,2—3,5 mm. A tablettázáshoz 1500 daN/cm2 nyomást alkalmazunk.
Ezután a tablettákat, amelyek 40 tömeg% verapamilt tartalmaznak, 60°C hőmérsékletű térségben 10, illetve 15, illetve 20 percig tartó10 hőkezelésnek vetjük alá.
Ezt követően megmérjük mindegyik úton kapott tabletta verapamil-tartalma felének a felszabadulási időtartamát (Tl/2 érték). E kinetikai vizsgálat eredményeit a II. táblázatban foglaltuk össze.
z t£ blazat
A IV. készítmény szerinti tablettákban lévő verapam.il-tartalom 50 tömeg£-a felszabadul ása'nak kinetikai vizsgálj ta
| Verapamil-tartalom (tömeg^-ban) | A hokeze:és idő tartama (percekben) | A verapamillom felenek badulasi idi (perc) |
| 10 | 0 | 250 |
| 20 | 0 | 240 |
| 40 | 0 | 110 |
| 40 | 10 | 185 |
| 40 | 15 | 260 |
| 40 | 20 | 310 |
A II. táblázatban foglalt eredmények azt mutatják, hogy a hatóanyag időbeni felszabadulása a találmány szerinti készítménnyel szabályozható.
V. készítmény
Tablettákat készítünk, amelyek a következő komponenseket tartalmazzák:
— 19 tömeg% polikaprolakton;
— 80 tömeg% fenofibrát;
— 0,5 tömeg% magnézium-sztearát; és — 0,5 tömeg% kolloidális kovasav.
Ugyanúgy járunk el, mint a IV. készítmény előállításánál, és a IV. készítményben használt polikaprolaktont alkalmazzuk.
A fenofibrát (kémiai nevén 2-[4-(4-klór-benzoil)-fenoxi] -2-metil-propionsav-izopropíl-észter) felszabadulásának kinetikai vizsgálata azt mutatja, hogy a hatóanyag in vivő időbeli felszabadulása szabályozható.
VI. készítmény
A III. készítmény előállítására vonatkozó leírás szerint járunk el, és szabályozott felszabadulást biztosító tablettákat készítünk a következő komponensekből:
— 40 tömeg% 2- [(4-klór-benzoil)-fenqxi] -2-metil-propionsav;
— 39 tömeg% polikaprolakton (azonos a Ili, készítményben alkalmazott pol ikaprol akton na 1);
— 0,5 tömeg% magnézium-sztearát; és — 0,5 tömeg% kolloidális kovasav.
45 VII. készítmény
A IV. készítmény előállítására vonatkozó leírás szerint járunk el, és tablettákat készítünk a következő komponensekből:
— 59 tömeg% 2-[4-(4-klór-a-hidroxi-ben50 zil) -fenoxi] -2-metil-propionsav;
— 40 tömeg% polikaprolakton;
— 0,5 tömeg% magnézium-sztearát; és — 0,5 tömeg% kolloidális kovasav.
Összehasonlító példa
A kálium-klorid felszabadulását vizsgáltuk az ismert (hidroxi-propi 1)-metil-cellulózt tartalmazó készítményből (HPMC, 4 369 172 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és a találmány szerinti eljárás60 sál előállított, polikaprolaktont tartalmazó készítményből (PCI). (A kálium-kloridot mint hatóanyagot terápiás, renális vagy emésztési eredetű hipokalémia, valamint egyes izomzavarok esetén alkalmazzák.)
a) összehasonlítottuk a hatóanyag (KCI) 65 in vitro kioldódásának kinetikáját a talál5
-5193731 mány szerinti II. készítménnyel analóg módon előállított mátrixból, egyrészt HPMC, másrészt PCI alkalmazásával. A kioldás! görbét az 5. ábrán ismertetjük. Az ábrából látható, hogy a KC1 50%-a 120 perc alatt szabadul fel a találmány szerinti PC1/KC1 (50/50) készítményből, míg a HPMC/KC1 (50/50) készítményből már 40 perc alatt felszabadul, b) Megvizsgáltuk a hőkezelés befolyását a termék két sajátságára, a tartósságra és porozitásra.
A hőkezelés hatását a találmány szerinti I. készítménnyel analóg módon előállított HPMC/KC1 (90/10) készítményre és a PC1/KC1 (90/10) készítményre a 6. ábra mutatja. Megfigyelhető, hogy a hőkezelésnek nincs befolyása a HPMC/ ,/KCl készítmény tartósságára, viszont a PC1/KC1 készítmény tartóssága a hőkezelés hatására lineárisan növekszik.
A hőkezelés hatását a hatóanyag (KC1) in vitro kioldódási sebességére a 7. ábrán ismertetjük, egyrészt HPMC/KC l (50/50), másrészt PCL/KC1 (50/50) alkalmazásával előállított készítményekből.
Az ábrából látható, hogy a hőkezelésnek nincs befolyása a KC1 kioldódási kinetikájára a HPMC/KC1 készítmény esetén, viszont a hőkezelés lineárisan befolyásolja a PC1/KC1 készítményben lévő KC1 kioldódási kinetikáját: ennek maximuma 14 perc, azaz 14 perces hőkezeléssel a KC1 50%-ának kioldódási ideje 2 óráról 6 órára növekszik.
Claims (5)
1. Eljárás orális adagolásra alkalmas, porózus, galenusi forma előállítására polikaprolakton-alapú mátrix segítségével, azzal jellemezve, hogy — a 2000—70000 közötti átlagos molekulasúlyú, 50—500 pm átlagos szemcseátmérőjű, legalább 75% kristályossági fokú polikaprolaktont, a gyógyszert,
5 valamilyen kenőanyagot és valamilyen csúsztatószert tartalmazó keveréket granuláljuk;
— az így kapott keveréket 100 daN/cm2 és 200 daN/cm2 közötti nyomással komp10 ressziónak vetjük alá; és utána — adott esetben az így kapott tablettákat vagy (i) 45—75°C közötti hőmérsékleten 20 percig tartó vagy ennél rövidebb időtartamú hőkezelésnek vetjük alá,
15 vagy (ii) 60 másodpercen át vagy ennél rövidebb ideig, különösen 10—60 másodpercen át körülbelül 1 MHz-től körülbelül 25 GHz-ig terjedő ultrafrekvenciával kezeljük.
20
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polikaprolakton-komponensként 80 és 95% közötti kristályossági fokú po ikaprolaktont használunk.
25
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első lépésben a keverékben a keverék összes tömegére vonatkoztatva 80 tömegszázalék vagy ennél kevesebb gyógyszert alkalmazunk.
30
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első lépés során a keverék összes tömegére vonatkoztatva a keverékben 0,1 és 2 tömegszázalék közötti mennyiségben (előnyösen 0,5 tömegszázalék mennyi35 ségben) valamilyen kenőanyagot alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal je’lemezve, hogy az első lépés során a keve40 rékben a keverék összes tömegére vonatkoztatva 0,1 és 2 tömegszázalék közötti mennyiségben (előnyösen 0,55 tömegszázalék menynyiségben) valamilyen csúsztatószert alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8400015A FR2557459B1 (fr) | 1984-01-02 | 1984-01-02 | Matrice inerte a base de polycaprolactone pour administration orale d'un medicament, et procede de preparation de la forme galenique comprenant cette matrice |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37567A HUT37567A (en) | 1986-01-23 |
| HU193731B true HU193731B (en) | 1987-11-30 |
Family
ID=9299789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU858A HU193731B (en) | 1984-01-02 | 1985-01-02 | Process for preparing galenic form comprising polycaprolactone-based, neutral matrix suitable for the oral dosage of medicines |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4629624A (hu) |
| EP (1) | EP0147335B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60185729A (hu) |
| KR (1) | KR850005271A (hu) |
| AT (1) | ATE33553T1 (hu) |
| AU (1) | AU574024B2 (hu) |
| CA (1) | CA1238856A (hu) |
| CS (1) | CS247190B2 (hu) |
| DD (1) | DD235829A5 (hu) |
| DE (1) | DE3470459D1 (hu) |
| DK (1) | DK616084A (hu) |
| ES (1) | ES8605682A1 (hu) |
| FI (1) | FI79942C (hu) |
| FR (1) | FR2557459B1 (hu) |
| GR (1) | GR82607B (hu) |
| HU (1) | HU193731B (hu) |
| IL (1) | IL73957A (hu) |
| NO (1) | NO160412C (hu) |
| OA (1) | OA08018A (hu) |
| PH (1) | PH22167A (hu) |
| PT (1) | PT79786B (hu) |
| YU (1) | YU223884A (hu) |
| ZA (1) | ZA857B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU86077A1 (fr) * | 1985-09-18 | 1987-04-02 | Pharlyse Sa | Nouvelles formes galeniques du verapamil,leur fabrication et medicaments contenant ces nouvelles formes galeniques |
| DE3701625A1 (de) * | 1987-01-21 | 1988-08-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Perorale arzneimittelzubereitung mit verzoegerter wirkstofffreigabe |
| SE8701479L (sv) * | 1987-04-09 | 1988-10-10 | Carbomatrix Ab | Metod foer inneslutning av biologiskt verksamma preparat samt anvaendning daerav |
| FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| GB8805286D0 (en) * | 1988-03-05 | 1988-04-07 | Schering Agrochemicals Ltd | Trypanocides |
| FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| FR2791569B1 (fr) * | 1999-03-31 | 2003-05-09 | Pf Medicament | Composition ou structure microporeuse expansee isotrope a dissolution rapide a usage pharmaceutique, veterinaire, dietetique, alimentaire ou cosmetique et son procede d'obtention |
| US6531158B1 (en) | 2000-08-09 | 2003-03-11 | Impax Laboratories, Inc. | Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients |
| US9173847B2 (en) * | 2003-10-10 | 2015-11-03 | Veloxis Pharmaceuticals A/S | Tablet comprising a fibrate |
| CA2540984C (en) * | 2003-10-10 | 2011-02-08 | Lifecycle Pharma A/S | A solid dosage form comprising a fibrate |
| BRPI0415121A (pt) * | 2003-10-10 | 2006-11-28 | Lifecycle Pharma As | material particulado, forma de dosagem sólida, método para fabricar a mesma, e, uso de um material particulado ou de uma forma de dosagem sólida |
| SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
| FR2912752B1 (fr) * | 2007-02-16 | 2012-10-05 | Arkema France | Procede de preparation d'un copolymere d'au moins un monomere cyclique |
| FR2912751B1 (fr) * | 2007-02-16 | 2012-07-13 | Arkema France | Procede de preparation de polylactones et polylactames |
| AU2013203747B2 (en) * | 2008-09-18 | 2016-01-07 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical dosage forms comprising poly(e-caprolactone) |
| NZ592276A (en) * | 2008-09-18 | 2012-12-21 | Purdue Pharma Lp | PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS COMPRISING POLY(epsilon-CAPROLACTONE) AND AN OPIOID |
| ES2603278T3 (es) * | 2011-12-09 | 2017-02-24 | Purdue Pharma Lp | Formas farmacéuticas de dosificación que comprenden poli (epsilon-caprolactona) y óxido de polietileno |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1490855A (fr) * | 1965-08-27 | 1967-08-04 | Shell Int Research | Procédé pour la fabrication d'articles en polyesters provenant de la polymérisation des lactones |
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| US3929937A (en) * | 1972-07-28 | 1975-12-30 | Union Carbide Corp | Biodegradable shaped articles from a material comprising a particulate addition polymer in a matrix of a thermoplastic oxyalkanoyl polymer |
| US4095791A (en) * | 1976-08-23 | 1978-06-20 | Fairchild Camera And Instrument Corp. | Cartridge programmable video game apparatus |
| FR2377431A1 (fr) * | 1977-01-12 | 1978-08-11 | Inst Sint Smol | Procede de preparation de materiaux polymeres a pores ouverts |
| FR2397840B1 (hu) * | 1977-07-22 | 1981-03-20 | Cherqui Jean | |
| US4148871A (en) * | 1977-10-11 | 1979-04-10 | Pitt Colin G | Sustained subdermal delivery ofdrugs using poly(ε-caprolactone) and its copolymers |
-
1984
- 1984-01-02 FR FR8400015A patent/FR2557459B1/fr not_active Expired
- 1984-12-20 DK DK616084A patent/DK616084A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-21 FI FI845088A patent/FI79942C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-26 US US06/686,214 patent/US4629624A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-27 IL IL73957A patent/IL73957A/xx unknown
- 1984-12-28 DE DE8484402753T patent/DE3470459D1/de not_active Expired
- 1984-12-28 NO NO845273A patent/NO160412C/no unknown
- 1984-12-28 GR GR82607A patent/GR82607B/el unknown
- 1984-12-28 AU AU37209/84A patent/AU574024B2/en not_active Ceased
- 1984-12-28 AT AT84402753T patent/ATE33553T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 YU YU02238/84A patent/YU223884A/xx unknown
- 1984-12-28 EP EP84402753A patent/EP0147335B1/fr not_active Expired
- 1984-12-28 ES ES539187A patent/ES8605682A1/es not_active Expired
- 1984-12-29 JP JP59281898A patent/JPS60185729A/ja active Pending
- 1984-12-29 KR KR1019840008516A patent/KR850005271A/ko not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-01-02 CA CA000471365A patent/CA1238856A/en not_active Expired
- 1985-01-02 PT PT79786A patent/PT79786B/pt unknown
- 1985-01-02 HU HU858A patent/HU193731B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-01-02 OA OA58495A patent/OA08018A/xx unknown
- 1985-01-02 PH PH31678A patent/PH22167A/en unknown
- 1985-01-02 ZA ZA857A patent/ZA857B/xx unknown
- 1985-01-02 DD DD85272341A patent/DD235829A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-02 CS CS8510A patent/CS247190B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI79942C (fi) | 1990-04-10 |
| PH22167A (en) | 1988-06-28 |
| CA1238856A (en) | 1988-07-05 |
| IL73957A0 (en) | 1985-03-31 |
| FI79942B (fi) | 1989-12-29 |
| AU574024B2 (en) | 1988-06-23 |
| FI845088L (fi) | 1985-07-03 |
| NO160412C (no) | 1989-04-19 |
| DE3470459D1 (en) | 1988-05-26 |
| US4629624A (en) | 1986-12-16 |
| FR2557459A1 (fr) | 1985-07-05 |
| NO160412B (no) | 1989-01-09 |
| FI845088A0 (fi) | 1984-12-21 |
| NO845273L (no) | 1985-07-03 |
| KR850005271A (ko) | 1985-08-24 |
| ATE33553T1 (de) | 1988-05-15 |
| YU223884A (en) | 1987-10-31 |
| JPS60185729A (ja) | 1985-09-21 |
| FR2557459B1 (fr) | 1986-05-30 |
| AU3720984A (en) | 1985-07-11 |
| ES8605682A1 (es) | 1986-04-01 |
| GR82607B (en) | 1985-02-11 |
| DK616084A (da) | 1985-07-03 |
| DD235829A5 (de) | 1986-05-21 |
| ZA857B (en) | 1985-08-28 |
| ES539187A0 (es) | 1986-04-01 |
| DK616084D0 (da) | 1984-12-20 |
| EP0147335A3 (en) | 1985-07-31 |
| CS247190B2 (en) | 1986-12-18 |
| PT79786A (fr) | 1985-02-01 |
| EP0147335B1 (fr) | 1988-04-20 |
| HUT37567A (en) | 1986-01-23 |
| IL73957A (en) | 1988-02-29 |
| OA08018A (fr) | 1987-01-31 |
| PT79786B (fr) | 1986-10-28 |
| EP0147335A2 (fr) | 1985-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2409292C (en) | Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents | |
| CA1287582C (en) | Sustained release compositions comprising hydroxypropyl cellulose ethers | |
| EP1276467B1 (en) | Guaifenesin sustained release formulation and tablets | |
| HU193731B (en) | Process for preparing galenic form comprising polycaprolactone-based, neutral matrix suitable for the oral dosage of medicines | |
| US5582837A (en) | Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms | |
| US3065143A (en) | Sustained release tablet | |
| US20090124702A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Metformin | |
| TW200824721A (en) | Dry granulation binders, products, and use thereof | |
| US20060088594A1 (en) | Highly compressible controlled delivery compositions of metformin | |
| JPH01250314A (ja) | 徐放性製剤 | |
| MX2007001706A (es) | Formulacion de comprimidos de liberacion extendida que contiene pramipexol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, metodo para su fabricacion y su uso. | |
| JP2004203897A (ja) | アルキル置換セルロースをベースとする持続放出性経口薬剤投与剤形 | |
| JP2003513882A (ja) | ジバルプロエックスナトリウムの制御放出製剤 | |
| WO2004110422A1 (en) | Extended-release tablets of metformin | |
| EP2413910A1 (de) | Tabletten enthaltend dapoxetin und trockenverarbeitungsverfahren zu deren herstellung | |
| NZ281236A (en) | Tablet (composition) comprising paracetamol (aceta-minophen) and domperidone (5-chloro-1-[1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol -1-yl) propyl]-4-piperidinyl]-1,3-dihydra-2H-benzimidazol-2-one) | |
| CA2648667C (en) | Sustained-release tablet production process | |
| JPH0513132B2 (hu) | ||
| JP4917738B2 (ja) | 有効成分を目に投与するための固体ガレヌス製剤、固体で可溶性の目で用いるインサートおよび該インサートの製法 | |
| HU221590B (hu) | Béta-fenil-propiofenon-származékokat tartalmazó retard mikrotabletták | |
| EP0426974A2 (en) | Composition containing acetaminophen | |
| JP2007534741A (ja) | 医薬組成物からの活性材料の放出率を選択的に増加させるための方法 | |
| US20040202693A1 (en) | Pharmaceutical compositions releasing their active agents from a buccal or sublingual location to overcome an absorption window problem | |
| RU2411035C2 (ru) | Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината | |
| JP2001504807A (ja) | 水性媒体中で膨潤可能なマトリックス中に少なくとも１つの薬学的活性化合物を含む経口薬剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |