JP2001504807A - 水性媒体中で膨潤可能なマトリックス中に少なくとも１つの薬学的活性化合物を含む経口薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 水性媒体中で膨潤可能なマトリックス中に、マトリックスが膨潤すると水性媒体中に遅放される、少なくとも１つの薬学的活性化合物を含み、前記マトリックスは、放出工程中、ほぼ耐分解性を保つ経口薬剤。前記薬剤は、互いに接着する層を有する層状の錠剤からなり、互いに接着する層の少なくとも１つの層は、膨潤可能なマトリックス層であり、少なくとも１つの別の層は、助剤及び／または付形剤層であることを特徴とする。前記膨潤可能なマトリックス層は、一定量の架橋されたアミロースを含む。

Description

【発明の詳細な説明】 水性媒体中で膨潤可能なマトリックス中に少なくとも１つの薬学的活性化合物を 含む経口薬剤 本発明は、水性媒体中で膨潤可能なマトリックス中に、前記マトリックスから 前記水性媒体中に徐々に放出される少なくとも１つの薬学的活性化合物を含み、 その前記マトリックスが、ほぼ耐分解性を保つ経口薬剤に関する。 経口投与製剤からの活性化合物の徐放は、望ましくない血漿濃度のバラツキを 避ける役目を果たす。活性化合物の徐放が達成され得る様々な構造としては、放 出速度がほぼ一定になるようにコントロールされ得る層状の錠剤、特に、放出中 に活性化合物含有層の表面が拡がるものもあげられる。層状の錠剤のデザインや 剤型によるが、この表面層の拡がりは、隣接する複数の層の連続的なエロージョ ンによって起こったり、活性化合物含有層の膨潤によって起こり得る。最初に述 べた原理は、文献Ｐ43 41 442.7やＰ44 16 926.4に記載があり、第二のものは、 例えば、ＵＳ5,442,123に記載がある。 膨潤可能なマトリックス層を有する市販の層状の錠剤の研究により、錠剤への 機械的応力がほぼ避けられた場合にのみ、膨潤による十分な表面の拡がりが達成 されると認識されている。正確には、水性媒体に入れて膨潤が起これば、体積の 増加に伴い、半固形状ゲルの機械的安定性は低下する。応用プレキシガラスディ スクを用いたＧＰ１０による分解テストを行っただけでも、膨潤した錠剤は形を 大きく失ってしまう。 このような膨潤した状態のマトリックス層が機械的安定性をもたない原因は、 膨潤をひき起こす膨潤可能なポリマーを使用することにある。それらは、主に強 い親水性ポリマーであるが、架橋により、結晶場形成により、または鎖の長さが 長いことにより、不溶性であるか、または溶解が遅い。この型のポリマーの例と しては、クロスカルメルロース(croscarmellose)、加水分解度の高いポリビニル アルコール、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースがあげられる。膨潤 性の非常に高いこれらのポリマーは、この特性のために、分解促進剤、もしく は錠剤中の崩壊剤としても使用される(サッカーら、ファーマスーティシュ テク ノロジー、スィーム ファーラグ(Sucker et al.,Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag)1991年174頁等)。水性媒体中で適度に膨潤するともに機械的安定 性を保つ膨潤可能なマトリックスの製造に、上記のポリマーを使用することは非 常に問題である。なぜなら、それらの膨潤促進特性は、分解促進特性と切り離し 得ないからである。 従って、本発明は、水性媒体に入ると膨潤し得るマトリックスであって、それ から活性化合物が水性媒体中に徐放され、また、示量性の放出の終了まで、膨潤 した状態で機械的安定性および耐分解性を有するマトリックスを備えた経口薬剤 を製造することを目的とする。 請求項１の前段に記載された型の薬剤において、本項の目的は、このメインク レームの特徴部分を利用することによって達成し得る。 架橋されたアミロースは、水中で膨潤するが、膨潤した状態で、驚くほど高い 機械的強度を有する点で従来の膨潤可能ポリマーとは異なる。このようにして、 例えば、分解テスト中、もしくは消化管への投与後のように機械的な力が生じて もなお、膨潤するマトリックス層の表面の拡がりが効果的である、著しく改善さ れた、耐分解性を有する層状の錠剤を初めて作ることができる。 アミロースは、天然のデンプンの構成成分であり、約１５〜３０％の量で、デ ンプン粒の内部に主に含まれており、α−１，４−配糖体のように互いに結合す るＤ−グルコピラノース単位を有する枝なし鎖からなる。例えば、エピクロロヒ ドリンや２，３−ジブロモプロパノール等の物質と反応することによって、アミ ロースは効果的に架橋され得る。この目的のためには、アミロースを基礎として 、０．１〜１０％の架橋剤が必要である。 米国特許5,456,921号明細書には、架橋されたアミロース、特に架橋の程度が 比較的低いアミロースは、分子鎖間に水素架橋を形成する傾向が強く、その結果 大きな粘着力を引き起こし、それによって薬剤の機械的安定性が維持され、また は錠剤が膨潤状態にあるときでさえ、その機械的安定性が維持されることを特徴 とすると記載されている。この特許明細書には、様々な同種のもの、すなわち、 架橋されたアミロースを有する単層の錠剤も記載されている。それらは、活性化 合物、例えば、テオフィリンを均一に遅放する。ここでは、放出速度をコントロ ールするための異なる種類のメカニズムが論じられているが、分子間の水素架橋 による水の侵入の動態のコントロールに基づくものが好ましい。また、この点が 、放出速度にとって最も重要であると考えられている。 驚くべきことに、以下の点が本発明によって今般初めて達成された。少なくと も１層の膨潤可能なマトリックス層を有する、放出の動態が膨潤によるマトリッ クス層の表面成長によってコントロールされる、ある量のアミロースを含有する 層状の錠剤は、従来技術と比較して機械的強度が顕著に増加する。こうして錠剤 に対する機械的な力が加わっても、放出の動態の信頼できるコントロールが保証 される。なぜなら、この力にもかかわらず放出中に分解されることなく、その表 面成長がおこるからである。 本発明では、層状の錠剤という語は、互いに接着し、粉体もしくは粒体を圧縮 することによって調製された、少なくとも２層からなる錠剤に関する。層状の錠 剤は、例えば、糖を含有するコーティング、もしくはポリマー含有組成物、もし くは粉体もしくは粒体を圧縮することによって製造されたコーティング等のさら に別の特徴をさらに備えることができる。これらの場合、層状の錠剤は、糖衣錠 、フィルムコーティング錠、もしくは、加圧コーティング錠とも呼ばれる。 請求項１の特徴部分に定められている層状の錠剤は、活性化合物含有マトリッ クス層を有する。この語は、活性化合物が均一に分散もしくは包埋されている全 ての層組成物を表す主要な表現であると理解される。本発明の層状の錠剤は、例 えば、複数の活性化合物を徐放させたい場合、または、様々な活性化合物成分を 異なる層から異なる速度で放出させたい場合などには、複数の活性化合物を含有 するマトリックス層を含むこともできる。 従って、本発明の層状の錠剤は、１つまたはそれ以上の活性化合物を含むこと ができる。 活性化合物含有マトリックス層は、水性媒体中で膨潤可能である。すなわち、 水、生理学的もしくは人工的な胃液もしくは腸の消化液と接触したとき、マトリ ックス層は、水及び任意に水に溶解している構成成分を吸収し、体積が増加する 。膨潤水の大部分は、通常、マトリックス調合物に含まれているポリマー鎖の間 に 挿入される。 本発明において、放出過程における示量性のマトリックス層の耐分解性とは、 マトリックス層に含まれている活性化合物用量の少なくとも大部分が放出される 間、ＧＰ１０分解テストにおいて分解が完全でないことを意味する。活性化合物 の徐放は、一般に、少なくとも数時間かかり、全ての種類の放出のプロファイル 、すなわち、直線的及び非直線的、さらにまた、開始用量と維持用量等を伴う複 雑なプロファイルも含まれる。 メインクレームによれば、本発明の層状の錠剤は、ある含有量の架橋されたア ミロースを含む膨潤可能なマトリックス層を有している点で、従来技術の公知の 層状の錠剤とは異なる。マトリックス層中の架橋されたアミロースの好ましい量 は、３０〜９９．５％である。非常に少用量の活性化合物は、多量の架橋された アミロースを含有できるが、投与可能な最大錠剤サイズに対してより多くの量の 活性化合物を含有させるには、助剤の含有量を多少著しく減少させる必要がある 。しかし、上記架橋されたアミロースがポジティブな効果をもち得るようにする には、一般に少なくとも２０％の量を使用しなければならないだろう。より少な い使用量が、あまり好ましくないのは明らかであるが、同様に本発明の要件を満 たす。なぜなら、それらは同様に、例えば、特別な粒子形態及び粒子サイズのば らつきの利用、特に加圧条件、凝集方法等といった特別な薬学的技術的添加方法 を選択することによって、本発明の層状の錠剤を作製することができるからであ る。 従って、本発明の薬剤の主要な利点は、それを用いて調製された層状の錠剤が 、機械的なころがり応力にかかわらず、消化管内で粘着力を示し、従って、その 活性化合物をそれがなくなるまで均一に徐放し続けることにある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．水性媒体中で膨潤可能なマトリックス中に、マトリックスが膨潤するとマト リックスから水性媒体中に徐放される少なくとも１つの薬学的活性化合物を含み 、前記マトリックスが、放出工程において、ほぼ耐分解性を保つ経口薬剤であっ て、前記薬剤は、互いに接着する層を有する層状の錠剤であり、互いに接着する 層の少なくとも１つの層は、膨潤可能なマトリックス層であり、少なくとも１つ の別の層は、助剤及び／または付形剤層であり、また、膨潤可能なマトリックス 層は、架橋されたアミロースを含むことを特徴とする経口薬剤。 ２．前記マトリックス層中の架橋されたアミロースの量が２０〜９９．５重量％ である請求項１に記載の薬剤。 ３．放出期の大半の放出速度が実質的に一定である請求項１に記載の薬剤。 ４．複数の活性化合物を含むことを特徴とする請求項１に記載の薬剤。 ５．膨潤可能なマトリックス層に隣接する１つもしくは複数の層が、活性化合物 の放出中ほぼ耐分解性を有する請求項１〜４のいずれかに記載の薬剤。 ６．フィルムコーティングもしくは加圧コーティング錠のコアとして形成される 請求項１〜５のいずれかに記載の薬剤。