PL188392B1 - Preparat doustny zawierający co najmniej jedną substancję farmaceutycznie czynną w matrycy pęczniejącej w środowisku wodnym - Google Patents

Abstract

1. Preparat doustny zawierajacy co najmniej jedna substancje farmaceutycznie czynna w matrycy peczniejacej w srodowisku wodnym uwalniana z tej matrycy przy jej pecznieniu do srodowiska wodnego z opóznieniem, przy zachowaniu w duzym stopniu odpornosci ma- trycy na rozpad podczas procesu uwalniania, znamienny tym, ze stanowi tabletke warstwo- wa o polaczonych ze soba warstwach, z których co najmniej jedna warstwe stanowi pecznie- jaca warstwa matrycowa, a co najmniej jedna pozostala warstwe stanowi warstwa pomocni- cza i/lub warstwa nosna, przy czym peczniejaca warstwa matrycowa zawiera usieciowana amyloze. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat doustny zawierający co najmniej jedną substancję farmaceutycznie czynną w matrycy pęczniejącej w środowisku wodnym, uwalnianą z matrycy do środowiska wodnego z opóźnieniem, przy zachowaniu w dużym stopniu odporności matrycy na rozpad.

Opóźnione uwalnianie substancji czynnej z doustnych postaci leku pozwala na unikanie niepożądanych zmian poziomu leku w osoczu. Do różnych postaci leku, w przypadku których uzyskuje się opóźnione uwalnianie substancji czynnej, należą tabletki warstwowe, zwłaszcza takie, w których powierzchnia warstwy zawierającej substancję czynną powiększa się w czasie uwalniania tej substancji, przy czym szybkość uwalniania może być tak kontrolowana, że pozostaje w dużym stopniu stała. W zalezności od budowy i składu tabletki warstwowej, powiększanie powierzchni może być następstwem ciągłej erozji jednej lub większej liczby sąsiednich warstw, względnie pęcznienia warstwy zawierającej substancję czynną. Pierwszą wymienioną zasadę działania takiej tabletki opisano w niemieckich zgłoszeniach patentowych nr P 43 41 442.7 i P 44 16 926.4, a drugą np. w opisie patentowym US 5 422 123.

Badania znajdujących się w handlu tabletek warstwowych z warstwą matrycy ulegającą pęcznieniu doprowadziły do stwierdzenia, że zadowalające powiększenie powierzchni przez spęcznienie można uzyskać tylko wtedy, gdy tabletki nie podlegają znaczącemu obciążeniu mechanicznemu. W szczególności, gdy przy dostępie wodnego środowiska następuje spęcznienie, ze zwiększeniem objętości powstaje półstały żel o stosunkowo niewielkiej trwałości mechanicznej. W badaniach rozpadu tabletek przeprowadzonych według DAB 10, nałożenie krążka pleksiglasowego prowadzi juz do znaczącej utraty kształtu spęcznionych tabletek.

Przyczyną braku trwałości mechanicznej takich warstw matrycowych w stanie spęcznionym jest stosowanie pęczniejących polimerów powodujących pęcznienie takich warstw. Przewaznie są to wysoce hydrofilowe polimery, które jednak ze względu na usieciowanie, tworzenie obszarów krystalicznych lub dużą długość ich łańcuchów są nierozpuszczalne lub powoli rozpuszczalne. Przykładami tego typu polimerów są kroskarmeloza, polialkohol winy188 392

Iowy o wysokim stopniu hydrolizy i wielkocząsteczkowa hydroksypropylometyloceluloza. Ze względu na swoje właściwości te silnie pęczniejące polimery znalazły zastosowanie jako środki przyspieszające rozpad tabletek lub środki rozsadzające (Sucker i inni, Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, 1991, str. 174 i następne). Wytwarzanie pęczniejących matryc, które przy wystarczającym spęcznieniu w środowisku wodnym zachowują jednocześnie trwałość mechaniczną, jest bardzo problematyczne w przypadku stosowania wymienionych polimerów, ponieważ nie można rozgraniczyć ich właściwości sprzyjających pęcznieniu i właściwości sprzyjających rozpadowi tabletek.

Istniała zatem potrzeba opracowania preparatu doustnego z matrycą pęczniejącą w środowisku wodnym, z którego substancja czynna jest uwalniana do środowiska wodnego z opóźnieniem i który to preparat w stanie spęcznionym jest w dużym stopniu trwały mechanicznie i odporny na rozpad, aż do zakończenia uwalniania substancji czynnej.

Preparat doustny według wynalazku zawiera co najmniej jedną substancję farmaceutycznie czynną w matrycy pęczniejącej w środowisku wodnym, uwalnianą z tej matrycy przy jej pęcznieniu do środowiska wodnego z opóźnieniem, przy zachowaniu w dużym stopniu odporności matrycy na rozpad podczas procesu uwalniania, a cechą tego preparatu jest to, że stanowi tabletkę warstwową o połączonych ze sobą warstwach, z których co najmniej jedną warstwę stanowi pęczniejąca warstwa matrycowa, a co najmniej jedną pozostałą warstwę stanowi warstwa pomocnicza i/lub warstwa nośna, przy czym pęczniejąca warstwa matrycowa zawiera usieciowaną amylozę.

Preparat doustny korzystnie zawiera w warstwie matrycowej usieciowaną amylozę w ilości 20 - 99,5% wagowych.

Preparat doustny wyróżnia się tym, ze szybkość uwalniania substancji czynnej jest w dużym stopniu stała przez większą część okresu uwalniania.

Preparat doustny ewentualnie zawiera więcej niż jedną substancję czynną.

Preparat doustny odznacza się tym, że podczas uwalniania substancji czynnej co najmniej jedna warstwa sąsiadująca z pęczniejącą warstwą matrycową jest odporna na rozpad.

Preparat według wynalazku w szczególności stanowi rdzeń tabletki powlekanej lub tabletki w osłonce.

Usieciowaną amyloza pęcznieje w wodzie, jednak odróżnia się od zwykłych pęczniejących polimerów zaskakująco dużą wytrzymałością mechaniczną w stanie spęcznionym. W ten sposób, po raz pierwszy możliwe jest wytworzenie znacznie lepszych, odpornych na rozpad tabletek warstwowych, przy czym powiększenie powierzchni pęczniejącej warstwy matrycowej jest skuteczne także wtedy, gdy występują obciążenia mechaniczne, takie jak np. obserwowane przy badaniach rozpadu tabletek lub występujące w przewodzie żołądkowejelitowym.

Amyloza jest składnikiem naturalnej skrobi, występującym przewaznie wewnątrz ziaren skrobi w ilości około 15 - 30%. Składa się ona z nierozgałęzionych łańcuchów zawierających jedhostki D-glukopiranozowe, połączone ze sobą a-l,4-glikozydowo. W reakcji z takimi środkami, jak np. epichlorohydryną lub 2,3-dibromopropanol, można amylozę skutecznie usieciować, przy czym wymagany jest środek sieciujący w ilości 0,1 - 10%, w przeliczeniu na amylozę.

Z opisu patentowego US 5 456 926 wiadomo, że usieciowaną amyloza, zwłaszcza o stosunkowo niskim stopniu usieciowania, odznacza się silną skłonnością do tworzenia wiązań wodorowych pomiędzy łańcuchami cząsteczek, co prowadzi do dużych sił kohezji, które mogą podtrzymywać trwałość mechaniczną preparatu lub tabletki w stanie spęcznionym. We wspomnianym opisie opisano również różne jednorodne, to znaczy jednowarstwowe tabletki zawierające usieciowaną amylozę, uwalniające substancję czynną, np. teofilinę, z równomiernym opóźnieniem. Omówiono przy tym różne rodzaje mechanizmów kontrolujących szybkość uwalniania substancji czynnej, przy czym wyróżniony rodzaj mechanizmu polega na kontrolowaniu kinetyki dostępu wody przez międzycząsteczkowe wiązania wodorowe, którym przypisano największe znaczenie dla szybkości uwalniania.

Nieoczekiwanie dzięki wynalazkowi po raz pierwszy otrzymano tabletki warstwowe z co najmniej jedną pęczniejącą warstwą matrycową, przy czym kinetyka uwalniania substancji czynnej w tych tabletkach jest kontrolowana poprzez wzrost powierzchni warstwy matry4

188 392 cowej spowodowany pęcznieniem. W porównaniu ze stanem techniki, dzięki zawartości amylozy takie tabletki według wynalazku mają znacznie podwyższoną wytrzymałość mechaniczną co zapewnia niezawodne kontrolowanie kinetyki uwalniania, również przy narażeniu tabletek na obciążenia mechaniczne, gdyż wzrost powierzchni następuje pomimo tego obciążenia i bez rozpadu tabletki w czasie uwalniania substancji czynnej.

Określenie tabletka warstwowa w rozumieniu tego wynalazku odnosi się do tabletki składającej się z co najmniej dwu połączonych ze sobą warstw, wytworzonych przez sprasowanie proszku lub granulatu. Tabletka warstwowa może mieć dodatkowo inne cechy, takie jak powłoczka zawierająca w swoim składzie cukier lub polimer, albo osłonka wytworzona przez sprasowywanie proszku lub granulatu. W tym przypadku tabletka byłaby określana jako drażetka, tabletka powlekana lub tabletka w osłonce.

Tabletka warstwowa według wynalazku ma warstwę matrycową zawierającą substancję czynną przez co należy rozumieć wszelkie rodzaje warstw, w których substancja czynna jest równomiernie rozprowadzona lub zamknięta. Tabletka warstwowa według wynalazku może również składać się z więcej niż jednej warstwy matrycowej zawierającej substancję czynną zwłaszcza gdy powinna być uwalniana z opóźnieniem więcej niz jedna substancja czynna, względnie różne ilości substancji czynnej powinny być uwalniane z różną szybkością z różnych warstw.

Tabletka warstwowa według wynalazku może więc zawierać jedną lub większą liczbę substancji czynnych.

Warstwa matrycowa zawierająca substancję czynną pęcznieje przy dostępie środowiska wodnego, to znaczy przy dostępie wody, fizjologicznego lub syntetycznego soku żołądkowego lub jelitowego warstwa matrycowa wchłania wodę i ewentualnie rozpuszczone w wodzie składniki, czemu towarzyszy wzrost objętości, przy czym duza część wody spęczniającej jest magazynowana pomiędzy łańcuchami polimeru wchodzącego w skład matrycy.

Duza odporność warstwy matrycowej na rozpad podczas procesu uwalniania substancji czynnej oznacza, że rozpad tabletki w badaniach według DAB 10 nie następuje, dopóki co najmniej większa część dawki substancji czynnej zawartej w warstwie matrycowej nie zostanie uwolniona. Opóźnione uwalnianie następuje zazwyczaj przez co najmniej kilka godzin, przy czym obejmuje to wszelkie rodzaje profili uwalniania, także liniowe i nieliniowe, jak również złozone profile z dawką początkową i dawką podtrzymującą..

Tabletka warstwowa według wynalazku różni się od znanych tabletek warstwowych tym, ze ma pęczniejącą warstwę matrycową zawierającą usieciowaną amylozę. Korzystna zawartość usieciowanej amylozy w warstwie matrycowej wynosi 30 - 99,5%. W przypadku bardzo małych dawek substancji czynnej tabletka może mieć dużą zawartość usieciowanej amylozy, natomiast w przypadku większych dawek substancji czynnej należy w większym lub mniejszym stopniu zmniejszyć zawartość substancji pomocniczych, ze względu na maksymalną wielkość możliwych do stosowania tabletek. Aby wykorzystać wyżej opisane, pozytywne działanie usieciowanej amylozy, zazwyczaj trzeba jednak stosować ją w ilości co najmniej 20%. Niższe ilości są wprawdzie mniej korzystne, wchodzą jednak w zakres wynalazku, ponieważ przez dobór specjalnych środków farmaceutyczno-technicznych, takich jak stosowanie specjalnych postaci cząstek i rozkładów ziarnowych cząstek, szczególnych warunków prasowana, procesów aglomeracji itp., można doprowadzić do wytworzenia tabletek warstwowych według wynalazku.

Znacząca zaleta preparatu według wynalazku polega więc na tym, że tak wytworzone tabletki warstwowe bez uszkodzenia zachowują zwartość podczas narażenia na obciążenia mechaniczne w trakcie ich ruchu w przewodzie zołądkowo-jelitowym. Dzięki temu zachowane jest równomiernie opóźnione uwalnianie substancji czynnej, az do jej całkowitego wyczerpania.

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Preparat doustny zawierający co najmniej jedną substancję farmaceutycznie czynną w matrycy pęczniejącej w środowisku wodnym uwalnianą z tej matrycy przy jej pęcznieniu do środowiska wodnego z opóźnieniem, przy zachowaniu w dużym stopniu odporności matrycy na rozpad podczas procesu uwalniania, znamienny tym, ze stanowi tabletkę warstwową o połączonych ze sobą warstwach, z których co najmniej jedną warstwę stanowi pęczniejąca warstwa matrycowa, a co najmniej jedną pozostałą warstwę stanowi warstwa pomocnicza i/lub warstwa nośna, przy czym pęczniejąca warstwa matrycowa zawiera usieciowaną amylozę.
2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, ze w warstwie matrycowej zawiera usieciowaną amylozę w ilości 20 - 99,5% wagowych.
3. 3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że szybkość uwalniania substancji czynnej jest w dużym stopniu stała przez większą część okresu uwalniania.
4. 4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, ze zawiera więcej niz jedną substancję czynną.
5. 5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że podczas uwalniania substancji czynnej co najmniej jedna warstwa sąsiadująca z pęczniejącą warstwą matryco wąjest odporna na rozpad.
6. 6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi rdzeń tabletki powlekanej lub tabletki w osłonce.