KR20010029533A - 수성 매질에서 팽창하기에 적합한 매트릭스 안에 하나 이상의 약제학적 활성 화합물을 포함하는 경구용 조제약 - Google Patents
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Abstract
수성 매질(aqueous medium)에서 팽창하기에 적합한 매트릭스(matrix)안에, 팽창할 때 상기 매트릭스로부터 상기 수성 매질로 지연되게 배출되는 반면, 상기 배출 과정 동안 상기 매트릭스는 대부분 분해(disintegration)되지 않는, 하나 이상의 약제학적 활성 화합물(pharmaceutical active compound)을 포함하는 경구용 조제약(oral preparation)은 서로 부착하는 층들로 된 층상의 정제(layered tablet)로서 상기 층들 중 하나 이상의 층이 팽창하기에 적합한 매트릭스 층이며 하나 이상의 다른 층이 보조적인 층 과/또는 부형제(excipient)층이고, 상기 팽창하기에 적합한 매트릭스 층은 교차 연결된 아밀로오스를 함유하는 것을 특징으로 한다.
Description
경구용 조제약 제형으로부터 활성 화합물이 지연되게 배출되는 것은 바람직하지 않은 플라즈마(plasma) 수준의 변이(variation)를 막는데 알맞다. 지연된 활성 화합물 배출이 이루어질 수 있도록 하는 구조적 변체(construction variants)는 또한 층상 정제(layered tablets), 특히 상기 배출 동안에 상기 활성 화합물을 함유하는 층 표면이 확장되는 층상 정제를 포함하는데, 이러한 방식에 의해 배출 속도가 대부분 일정하게 유지되도록 조절될 수 있다. 층상 정제의 디자인과 제법(formulation)에 의존한다면, 이러한 표면 층 확장은 상기 활성 화합물 함유층의 팽창으로부터 또는 하나 또는 그 이상의 인접한 층의 지속적인 부식에서 생길 수 있다. 처음 언급된 원리는 문헌 P 43 41 442.7 과 P 44 16 926.4에서 기술되었고, 두 번째 원리는 예를 들면 미국 특허 번호 제 5,422,123호에서 기술되었다.
팽창하기에 적합한 매트릭스 층을 가진 상용의 층상 정제에 관한 연구에서,팽창에 기인한 충분한 표면 확장은 정제 상의 기계적 긴장(stress)이 대부분 피해져야만 이루어질 수 있다는 것이 본질적인 것으로 인지되었다. 정확히 말해서 팽창이 수성 매질에 투입될 때 일어난다면, 상당히 낮은 기계적 안정성의 반고체 겔은 부피의 증가를 가져온다. 적용된 플렉시글라스 디스크(Plexiglass discs)를 이용하여 GP 10에 따른 분해 테스트의 수행조차도 팽창된 정제 형상의 심각한 손상을 가져온다.
팽창 상태에서 그러한 매트릭스 층의 기계적 안정성의 결여 원인은 팽창을 일으키는 팽창하기에 적합한 중합체의 사용이다. 상기 중합체는 주로 매우 친수성인 중합체지만, 중합체의 큰 사슬길이, 결정 장(crystalline fields)의 형성 또는 교차연결 때문에 불용성이거나 서서히 녹는다. 이들 유형의 중합체의 예로는 크로스카르멜로스(croscarmellose), 고도의 가수분해성을 가진 폴리비닐 알코올 및 고분자량의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxyprophylmethylcellouse)이다. 이런 특성 때문에 매우 고도로 팽창하기에 적합한 이들 중합체는 또한 정제 제법에서 정제 분해 촉진제 또는 분해제(disintegrant)로 사용된다(Sucker et. al., Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, 1991, pp 174 et seq.). 수성 매질에서 적절하게 팽창되었을 때 동시에 기계적으로 안정을 유지하는 팽창하기에 적합한 매트릭스의 제조가 상기 언급된 중합체를 이용하여 이루어진다는 것은 대단히 불확실하다. 그것은 그들의 팽창-촉진 특성이 분해-촉진 특성과 분리될 수 없기 때문이다.
본 발명은 수성 매질(aqueous medium)에서 팽창하기에 적합한 매트릭스(matrix)안에 하나 이상의 약제학적 활성 화합물(pharmaceutical active compound)을 포함하는 경구용 조제약(oral preparation)에 관련된 것으로, 상기 약제학적 활성 화합물은 상기 매트릭스에서 상기 수성 매질로 지연되게 배출(release)되는 반면, 상기 매트릭스는 대부분 분해(disintegration)되지 않는다.
그러므로 본 발명의 목적은 ,수성 매질에 투입될 때 팽창하기에 적합하고, 활성화합물이 그것으로부터 지연되게 수성 매질에 배출되며, 상기 배출이 완전히 끝날 때까지 팽창 상태에서 분해를 방지하고 기계적으로 안정한 매트릭스를 가진 경구용 조제약을 창조하는 것이다.
청구항 제 1항의 전제부에서 기술된 유형의 조제약에서 상기 목적은 주된 청구항의 특징적인 특성을 이용하는 본 발명에 따라 이루어진다.
교차 연결된 아밀로오스(amylose)는 물에서 팽창하지만, 팽창 상태에서 놀라울 정도로 큰 기계적 강도를 갖는다는 점에서 통상적인 팽창하기에 적합한 중합체와는 다르다. 이러한 방식에 의해, 처음으로 현저하게 향상된 분해-저항성 층상 정제를 창조하는 것이 가능하게 되었는데, 상기 층상 정제는 예를 들면 분해 테스트에서 또는 위장관에 투여 후와 같은 경우에 기계적 긴장이 발생해도 팽창하는 매트릭스 층의 표면 확장이 또한 여전히 유효하다.
아밀로오스는 약 15 내지 30% 함량으로 주로 녹말성 곡물 안에 함유된 천연녹말 성분으로, 서로 α-1,4-글리코시드 결합으로 연결된 D-글루코피라노오스(D-glucopyranose) 단위를 가진 가지 없는 사슬로 구성된다. 예를 들면, 에피클로로히드린(epichlorohydrin) 또는 2,3-디브로모프로판올 같은 제제(agents)와 반응함에 의해 아밀로오스는 효과적으로 교차 연결될 수 있는데, 이를 위해 교차연결제(crosslinker)가 상기 아밀로오스에 대해 0.1 내지 10% 비율로 필요하다.
미국 특허 번호 5,456,921의 명세서에는 교차 연결된 아밀로오스, 특히 상대적으로 낮은 교차연결 수준을 가진 아밀로오스가, 심지어 팽창 상태에서도 조제약의 기계적 안정성 또는 정제의 기계적 안정성을 유지할 수 있는 큰 결합력을 야기하는 분자 사슬 사이의 수소결합을 차례로 형성하려는 강한 경향에 의해 특히 특징 되고 있는 것으로 개시되어 있다. 또한 상기 특허 명세서에서 교차 연결된 아밀로오스로 된 다양한 균질의, 다시 말해, 단 층의 정제는 예를 들어 테오필린(theophylline)같은 활성 화합물이 일률적으로 지연되게 배출되는 것으로 기술된다. 상기 배출속도를 조절하기 위한 메카니즘의 다른 유형이 여기서 검토되는데, 바람직한 유형은 분자사이의 수소 결합(hydrogen bridges)에 의해 물 투입시의 카이네틱스(kinetics)를 조절하는 것을 기초로 하며, 이것은 배출속도에 매우 중요하다고 생각된다.
놀랍게도, 최초로 아밀로오스로 된 하나 이상의 팽창하기에 적합한 매트릭스층을 가진 층상 정제가 본 발명에 의해 이룩되었는데, 상기 매트릭스 층의 배출 카이네틱스는 팽창에 기인한 상기 매트릭스 층의 표면 성장에 의해 조절되어, 이러한 층을 가진 층상의 정제는 종래 기술과 비교하여 현저하게 증가된 기계적 강도를 가지며, 이러한 방식에 의해 상기 배출 카이네틱스의 확실한 조절이 상기 정제의 기계적 긴장에도 불구하고 보장된다. 이것은 배출되는 동안 그들의 표면 성장이 상기의 긴장에도 불구하고 상기 매트릭스 층들의 분해 없이 일어나기 때문이다.
본 발명에서 사용되는 "층상 정제(layered tablet)란 용어는 각 경우에 서로 부착하는 2이상의 층으로 만들어지고, 분말 또는 입자를 압축함에 의해 제조되는 정제를 의미한다. 층상 정제는 부가적으로 예를 들면, 설탕 함유의 코팅 또는 중합체 함유 조성물의 코팅 또는 압축된 분말 또는 입자에 의해 제조되는 코팅 같은 다른 특징을 더 가질 수 있다. 이러한 경우에 상기 층상 정제는 또한 설탕 코팅된 정제, 필름 코팅된 정제 또는 압축 코팅된 정제로 기술될 수 있다.
청구항 제 1항의 특징부에 정의된 상기 층상 정제는 활성화합물을 함유한 매트스 층을 가지는데, 상기 용어는 활성 화합물이 균일하게 분산되거나 삽입된 모든 층 조성물을 위한 주요 용어로 이해된다. 예를 들면, 하나 이상의 활성 화합물이 지연되게 배출되도록 하거나, 다양한 활성 화합물 성분들이 다른 속도로 다른 층들로부터 배출되도록 한다면, 본 발명에 따른 층상 정제는 또한 하나 이상의 활성 화합물 함유의 매트릭스 층을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 층상의 정제는 하나 이상의 활성 화합물을 포함할 수 있다.
상기 활성 화합물 함유의 매트릭스 층은 수성 매질 투입 시에 팽창하기에 적합하다. 다시 말해, 물, 생리적인 또는 인공적인 위나 장의 소화액과 접촉하면, 상기 매트릭스 층은 물을 흡수하고 구성성분은 선택적으로 물에 용해되어 부피가 증가하면서, 팽창하는 물의 대부분은 전형적으로 매트릭스 조제약에 함유된 중합체 사슬들 사이에서 삽입된다.
본 발명에 있어서, 배출 과정 동안 매트릭스 층의 분해에 대한 광범위한 저항성은, 적어도 상기 매트릭스 층에 함유된 활성 화합물 양의 더 큰 부분이 배출되는 한, 상기 분해가 GP 10 테스트에 따른 분해 테스트에서 완결되지 않는다는 것을 의미한다. 활성 화합물의 지연되는 배출은 대개 적어도 몇 시간에 걸쳐 일어나고, 배출 방식(profile)의 모든 유형, 다시 말해, 처음 량(initial dose) 및 유지량(maintenance dose)등으로 선형 또는 비선형 뿐만 아니라 복잡한 방식이 포함된다.
주된 청구항에 따른 본 발명의 층상 정제는 교차 연결된 아밀로오스가 함유된 팽창하기에 적합한 매트릭스 층을 갖는 점에서 종래 기술의 공지된 층상 정제와는 구별된다. 상기 매트릭스 층에서 교차 연결된 아밀로오스의 바람직한 함량은 30% 내지 99.5%사이이다. 매우 소량의 활성 화합물이 교차 연결된 아밀로오스의 높은 함유를 가능하게 하는 반면, 최대로 투여할 수 있는 정제의 크기에 관하여는 다량의 활성 화합물은 보조함량에서 다소간 현저한 환원(reduction)을 요구한다. 하지만, 상술한 교차 연결된 아밀로오스가 잘 견디는 긍정적 효과(positive effects)를 가질 수 있도록 하기 위하여, 대개 20%이상의 함량이 사용되어야 할 것이다. 더 낮은 사용량은 확실히 덜 바람직하지만, 마찬가지로 본 발명에 따른 것이다. 이것은 그들이 마찬가지로 예를 들어 특정 입자 제형 및 입자 크기 배열(distribution), 특히 압축 조건, 응집 과정(agglomeration processes) 등의 사용과 같은 특정 약제학적 기술적인 첨가제 척도(measure)의 선택을 통해 본 발명에 따른 층상 정제에 이르게 될 수 있기 때문이다.
본 발명에 따른 조제약의 주된 이점은 따라서 기계적인 텀블링(tumbling) 긴장에 관계없이 그것으로 제조된 층상 정제가 위장 관에서 결합력이 있고, 상기 조제약이 소모될 때까지 조제약의 활성 화합물의 지연된 배출이 균일하게 유지된다는 점에 있다.
Claims (6)
- 수성 매질(aqueous medium)에서 팽창하기에 적합한 매트릭스(matrix)안에, 팽창할 때 상기 매트릭스에서 상기 수성 매질로 지연되게 배출되는 반면, 상기 배출 과정 동안 상기 매트릭스는 대부분 분해(disintegration)되지 않는, 하나 이상의 약제학적 활성 화합물(pharmaceutical active compound)을 포함하는 경구용 조제약(oral preparation)에 있어서, 서로 부착하는 층들로 된 층상 정제(layered tablet)로서 상기 층들 중 하나 이상의 층이 팽창하기에 적합한 매트릭스 층이며 하나 이상의 다른 층이 보조적인 층 과/또는 부형제(excipient) 층이고, 상기 팽창하기에 적합한 매트릭스 층은 교차 연결된 아밀로오스를 함유하는 것을 특징으로 하는 경구용 조제약.
- 제 1항에 있어서, 상기 매트릭스 층의 교차 연결된 아밀로오스의 양은 20 내지 99.5 중량 %인 것을 특징으로 하는 경구용 조제약.
- 제 1항에 있어서, 상기 배출 기간의 대부분에 걸쳐 상기 배출 속도는 상당히 일정한 것을 특징으로 하는 경구용 조제약.
- 제 1항에 있어서, 하나 이상의 활성물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 조제약.
- 제 1항 내지 제 4항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 팽창하기에 적합한 매트릭스 층에 인접하는 층 또는 층들은 활성 화합물이 배출되는 동안 대부분 분해되지 않는 것을 특징으로 하는 경구용 조제약.
- 제 1항 내지 제 5항 중 하나 이상의 항에 있어서, 필름 코팅 또는 압력 코팅 정제의 코어(core)로서 제형 되는 것을 특징으로 하는 경구용 조제약.
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