CN1231600A - 在水介质里能溶胀的基质中含有至少一种药学活性化合物的口服制剂 - Google Patents
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Abstract
一种在水介质里能溶胀的基质中含有至少一种活性药物的口服药物制剂,当基质在水介质中溶胀时,该活性药物以缓释方式释放,而在释放过程中,该基质其本上是耐崩解的。该制剂的特征在于:它是一种层状的片剂,层与层之间相粘连,其中至少有一层是可溶胀的基质层,至少有另外一层是辅剂和/或赋形剂层。可溶胀的基质层含有一定比例的交联的直链淀粉。
Description
本发明涉及一种在水介质里能溶胀的基质中含有至少一种药学活性化合物的口服制剂，其中药学活性的化合物以迟缓释放的方式从基质释放到水介质中，而基质则大多是耐崩解的。
活性化合物从口服制剂中缓释是为了避免血浆水平起不恰当的变化。使活性化合物能缓释的各种各样结构中也包括层状的片剂，特别是它的含有活性化合物层的表面在释放过程中会扩大，从而控制释放速度基本上保持不变。该表面层的扩大可以由一层或多层相邻层的不断消融而引起，或者由含有活性化合物层的溶胀而引起，这取决于层状片剂的结构和配方。在DE 4341442.7和DE 4416926.4中描述了所说的第一种机理，而在(例如)US 5,422,123中描述了所说的第二种机理。
在对商业上得到的具有可溶胀基质层的层状片剂进行研究时认识到，只有与溶胀过程中基本上避免机械应力时才能达到满意的表面扩张的效果。准确地说，如果在进入水质中时发生溶胀，则由于机械稳定性低的半固体凝胶使体积增大。甚至在按照GP10、用有机玻璃(Plexiglass)盘进行崩解试验时，会使溶胀剂的外形严重受损。
这种处于溶胀态的基质层缺乏机械稳定性的原因是使用可膨胀聚合物产生了溶胀。这种聚合物主要是强亲水性的聚合物，然而由于交联、形成结晶区或链长度增加，使它们变成不溶解的或缓慢溶解的。这种聚合物的例子为交联羧甲基纤维素、高水解度的聚乙烯醇和高分子量的羟丙基甲基纤维素，由于这种性能，这些可高度溶胀的聚合物也用作片剂配方中的崩解促进剂或崩解剂(Sucker等，制药技术，Thieme Verlag,1991,pp 174)。使用上述的聚合物时，要制备能在水质中充分溶胀同时保持机械稳定性的可溶胀基质是极其麻烦的，因为它们的促进溶胀的性能与它们的促进崩解的性能密切相关。
因此，本发明的目的是要发明这样一种口服制：其基质在进入水介质时能溶胀，使活性化合物以缓释方式从基质释放进入水介质，并且该溶胀状态能保持机械稳定性和耐崩解性直到释放完毕为止。
上述这种制剂的特征在于它是层状片剂，层与层之间相互粘连，其中至少有一层是可溶胀的基质层至少有另一层是辅剂和/或赋形剂层，并且可溶胀的基质层含有一定量的交联的直链淀粉。
交联的直链淀粉在水中溶胀，但与常规的可溶胀聚合物不同的在于它的溶胀态具有令人惊奇的高机械强度，因此，本发明是首次生产了耐崩解性显著改善的层状片剂，在有机械应力的情况下(例如在崩解试验中或胃肠道给药后)，其可溶胀基质层的表面依然有效地扩张。
直链淀粉是天然淀粉的组成部分，它主要包含在淀粉类谷物内，含量大约为15-30％，主要由不带侧链的含有相互间以α-1,4-糖苷键连接的D-吡喃葡萄糖单元的链组成。通过与试剂(例如3-氯-1,2-环氧丙烷或2,3-二溴丙醇)反应，可以使直链淀粉有效地交联。为了有效地交联，需要加入占直链淀粉0.1-10％的交联剂。
在US 5,456,921中公开了交联的直链淀粉(特别是交联度相对较低的直链淀粉)，它突出的特点在于分子链之间有很强的形成氢键的趋向，从而产生了巨大的粘合力，这种粘合力即使在溶胀态也能维持制剂或片剂的机械稳定性。在该专利说明书中，还描述了以均匀缓释方式释放其活性化合物(例如1,3-二甲基黄嘌呤)的含有交联的直链淀粉的各种均质的制剂(即单层的片剂)。其中讨论了控制释放速率的各种不同类型的机理，而有利的机理是以分子间氢键对水的进入进行动力学控制为基础的，这对释放速率有最重要的作用。
令人惊奇的是，与现有技术相比，本发明首次使层状片剂的机械强度测量值显著提高，该层状片剂至少有一个含有一定量直链淀粉的可溶胀的基质层，其释放动力学受由于溶胀所引起的基质层表面扩张的控制。从而，即使在片剂处于机械应力作用之下，对释放动力学的可靠控制也是有保证的，因为表面扩张不受这种应力制约，因而在释放过程中片剂不会崩解。
本发明所说的层状状剂涉及一种由至少两层组成的片剂，层与层之间相互粘连，通过压制粉末或颗粒而制成。层状的片剂还可以具有其它的特征，例如含有一层含糖的或含有聚合物组合物的包衣或者含有一层由粉末或颗粒压制而成的包衣。在这些情况下，层状的片剂也可称为糖衣片剂、薄膜包衣的片剂或压制包衣的片剂。
本申请要求保护的层状片剂含有包含活性化合物的基质层，其主要范围应当被理解为活性化合物均匀分散或包埋其中的所有成分。本发明的层状片剂也可以含有多于一种活性化合物的基质层，例如如果想让一种以上活性化合物缓释，或者想让各种活性化合物以不同的速率从不同的层中释放时，就需要这样的片剂。
因此，本发明的层状片剂可以包含一种或多种活性化合物。
含有活性化合物的基质层在进入水介质中时会发生溶胀，即与水、生理的或人造的胃液或肠液接触时，基质层会吸水，组分也可选择性地溶于水中，使得体积增大，大部分溶胀水通常进入制剂基质所包含的聚合物链之间。
就本发明而言，在释放过程中基质层的大面积的抗崩解性是指在基质层中所含的大部分活性化合物已经被释放时，根据GP10进行的崩解试验中崩解还没有完成。活性化合物的缓释一般要经历至少几个小时的时间，包括所有的释放类型即初始释放和持续释放为线性的和非线性的及复合型的。
本申请要保护的层状片剂与现有技术中已知的层状片剂不同在于：它有一个可溶胀的基质层，其中含交联的直链淀粉。基质层中交联的直链淀粉的含量优选为30-99.5％。虽然低剂量的活性化合物允许高含量的交联的直链淀粉，然而对于最大的给药片剂来说，高的活性化合物剂量要求或多或少地显著减少辅剂含量。然而为了使上述交联的直链淀粉发挥有利的作用，其一般使用量至少为20％。虽然更低的用量被认为是非优选的，但是同样符合本发明，因为通过选择特殊的制药技术中的辅助措施(例如使用特殊的颗粒形状和颗粒大小分布，特别是压制条件，附聚方法等)，同样可以把交联的直链淀粉引入本发明的层状片剂中。
因此，本发明的制剂的主要优点在于：不论机械鼓转的应力如何，用本发明的制剂制成的层状片剂在胃肠道中的内聚力都提高了，从而保证了活性化合物仍然能均匀地缓释直到含量耗尽。
Claims (6)
1．一种在水介质里能溶胀的基质中含有至少一种药学活性的化合物的口服制剂，当基质在水介质中溶胀时，活性成分以缓释的方式释放，同时在释放过程中基质基本上耐崩解，其特征在于：该制剂为层状的片剂，层与层之间相互粘连，其中至少有一层是可溶胀的基质层，至少有另外一层是辅剂和/或赋形剂层，并且可溶胀的基质层含有一定量的交联的直链淀粉。
2．权利要求1的制剂，其特征在于：基质层中交联的直链淀粉的量为20-99.5％重量。
3．权利要求1的制剂，其特征在于：在大部分释放期间内释放速率基本上保持不变。
4．权利要求1的制剂，其特征在于：该制剂含有多于一种的活性化合物。
5．权利要求1-4的一项或多项的制剂，其特征在于：与可溶胀的基质层相邻的一层或几层在活性化合物释放期间基本上耐崩解。
6．权利要求1-5的一项或多项的制剂，其特征在于：它形成一种薄膜包衣或压制包衣的片剂的核心。
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