CZ101399A3 - Orální přípravek obsahující v matrici botnatelné ve vodném prostředí alespoň jednu farmaceutickou účinnou látku - Google Patents

Description

(54) Název přihlášky vynálezu:

Orální přípravek obsahující v matrici botnatelné ve vodném prostředí alespoň jednu farmaceutickou účinnou látku (57) Anotace:

Orální přípravek, obsahující v matrici bobtnatelné ve vodném prostředí alespoň jednu farmaceutickou účinnou látku, která je z matrice při jejím bobtnání zpomaleně uvolňována do vodného prostředí, zatímco matrice zůstává během procesu uvolňování dlouhodobě odolná vůči rozpadu, je tvořen vrstvenou tabletou··-s navzájem lnoucími ..vrstvami... z nichž alespoň Jednu vrstvu tvoří bobtnatelná matricová vrstva a alespoň Jednu další vrstvu tvoří pomocná a/nebo nosná vrstva, přičemž bobtnatelná matricová vrstva obsahuje podíl zesítěné amylosy.

CZ 1013-99

Z\

4* 44 ·· ···· ” * *

4· · 4 · · • 44* 4444 ό

Orální přípravek, obsahující v matrici botnatelné ve vodném prostředí alespoň jednu farmaceutickou účinnou látku

Oblast techniky

Vynález se týká orálního přípravku, obsahujícího v matrici botnatelné ve vodném prostředí alespoň jednu farmaceutickou účinnou látku, která je z matrice zpomaleně uvolňována do vodného prostředí, zatímco matrice zůstává dlouhodobě odolná vůči rozpadu.

Dosavadní stav techniky

Zpomalené uvolňování účinné látky zperorálních aplikačních forem slouží k zamezení nežádoucího kolísání hladiny látky v plasmě. K tvarovým variantám, s nimiž se dá dosáhnout zpomaleného uvolňování účinné látky, patří vrstvené tablety, zejména takové, u nichž se v průběhu uvolňování zvětšuje povrch vrstvy obsahující účinnou látku, čímž je možno regulovat rychlost uvolňování tak, že zůstává dlouhodobě konstantní. Toto zvětšování povrchu může být podle konstrukce nebo receptury vrstvené tablety způsobováno trvalou erosí jedné nebo více sousedících vrstev nebo botnáním vrstvy obsahující účinnou látku. Prvně jmenovaný princip byl popsán v německých patentových dokumentech P 43 41 442.7 a P 44 16 926.4 a druhý například v US 5,422,123.

Při výzkumu komerčních vrstvených tablet s botnatelnou matricovou vrstvou se považuje za významné, že uspokojivého zvětšení povrchu botnáním lze dosáhnout pouze tehdy, zabrání-li se dlouhodobě mechanickému namáhání tablety. Dochází-li totiž k botnání za přístupu vodného média, vzniká za zvětšování objemu polopevný gel s porovnatelně menší mechanickou stabilitou. Už provádění rozpadové zkoušky podle DAB 10 se zatížením kotouči plexiskla vede ke ztrátě tvaru zbotnalých tablet vrypem.

·· ··*· • · ·« · · · »* ’»’ I * 4 · · 4 · ·

44444444 4 β 4· * ♦ · ·

Příčinou nedostatku mechanické stability takových matricových vrstev v nabotnalém stavu je používání botnateiných polymerů, vyvolávajících botnáni. Jedná se převážně o silně hydrofilní polymery, které jsou však v důsledku zesítění, tvorby krystalických oblastí nebo velké délky řetězce nerozpustné nebo pomalu rozpustné. Příklady těchto typů polymerů jsou kroskarmelosa, polyvinylalkohol s vysokým stupněm hydrolýzy a vysokomolekulární hydroxypropylmethylcelulosa. Tyto velmi silně botnavé polymery se díky této vlastnosti v recepturách tablet používají i jako urychlovače rozpadu nebo desintegrátory (Sucker a sp., Pharmazeutísche Technologie, Thieme Verlag, 1991, str. 174 a d.). Získání botnatelné matrice, která by při postačujícím zbotnání ve vodném prostředí současně zůstala mechanicky stabilní, je při použití jmenovaných polymerů krajně problematické, protože u nich nelze oddělit vlastnosti podporující botnáni a vlastnosti podporující rozpad.

Úkolem vynálezu je tedy vytvořit perorální přípravek s matricí botnatelnou při přístupu vodného prostředí, z níž se účinná látka zpožděně uvolňuje do vodného prostředí a která je ve zbotnalém stavu dlouhodobě do konce tohoto uvolňování mechanicky stabilní a odolná vůči rozpadu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je orální přípravek, obsahující v matrici botnatelné ve vodném prostředí alespoň jednu farmaceutickou účinnou látku, která je z matrice při jejím botnáni zpomaleně uvolňována do vodného prostředí, zatímco matrice zůstává během procesu uvolňování dlouhodobě odolná vůči rozpadu, jehož podstata spočívá v tom, že je tvořen vrstvenou tabletou s navzájem lnoucími vrstvami, z nichž alespoň jednu vrstvu tvoří botnatelná matricová vrstva a alespoň jednu další vrstvu tvoří pomocná a/nebo nosná vrstva, přičemž botnatelná matricová vrstva obsahuje podíl zesítěné amylosy.

- Zesítěná amylosa botná ve vodě, avšak od běžných botnateiných polymerů se odlišuje překvapivě vysokou mechanickou pevností ve zbotnalém stavu. Tímto způsobem je poprvé možno vytvořit značně zlepšené vrstvené tablety odolné proti rozpadu, u nichž je zvětšování povrchu botnající matrice účinné ještě i při •9 9999 «9 99 • 9 9 9 9

9 9

9 9 9 • 9 · • •99 999«

9*9 999

9

99 mechanickém namáhání, například při rozpadové zkoušce nebo po aplikaci do gastrointestináln ího traktu.

Amylosa je součástí přírodních škrobů, kde její obsah činí asi 15 až 30 % převážně uvnitř škrobových zrn, a sestává z nerozvětvených řetězců s Dglukopyranosovými stavebními jednotkami, které jsou navzájem a-1,4-glykosidícky navázány. Reakcí s činidly, jako je například epichlorhydrin nebo 2,3dibrompropanol, je možno amylosu účinně zesíťovat; je ktomu potřebné množství síťovadla 0,1 až 10 %, vztaženo na amylosu.

Z patentového spisu USA 5,456,921 je známo, že zesítěná amylosa, zejména s relativně nízkým stupněm zesítění, se vyznačuje zvláště silnou tendencí k tvorbě vazeb mezi molekulárními řetězci pomocí vodíkových můstků, což pak vede k velké kohesní síle, která může udržovat mechanickou stabilitu přípravku, popřípadě tablety, také ve zbotnalém stavu. V tomto patentovém spisu jsou také popsány různé homogenní, tzn. jednovrstvé tablety se zesítěnou amylosou, které rovnoměrně zpomaleně uvolňují účinnou látku, například theofyllin. Přitom jsou diskutovány různé typy mechanismů pro regulování rychlosti uvolňování, přičemž upřednostňovaný typ spočívá v regulaci kinetiky přístupu vody prostřednictvím intermolekulárních vazeb vodíkovými můstky a tomu se připisuje největší význam pro rychlost uvolňování.

Pomocí vynálezu bylo nyní překvapivě poprvé dosaženo toho, že vrstvené tablety s alespoň jednou botnatelnou matricovou vrstvou, kde kinetika jejich uvolňování přes přírůstek povrchu matricové vrstvy je řízena botnáním, mají oproti stavu techniky při určitém obsahu amylosy značně zvýšenou míru mechanické pevnosti, čímž je zaručeno spolehlivé řízení kinetiky uvolňování i při mechanickém namáhání tablety, protože k přírůstku povrchu dochází navzdory tomuto namáhání, aniž by se při uvolňování rozpadaly.

Pojem „vrstvená tableta“ se ve smyslu vynálezu vztahuje na tabletu s alespoň dvěma na sebe lnoucími vrstvami, získanými stlačováním prášku nebo granulátu. Vrstvená tableta může mít navíc další znaky, jako je například potah ze směsi obsahující cukr nebo polymer nebo plášť vyrobený lisováním z prášku nebo granulátu. V těchto případech je možno vrstvené tablety také označit jako dražé, tablety povlečené filmem nebo opatřené pláštěm.

f · ·»··

4

Tableta, která je předmětem vynálezu, má matricovou vrstvu obsahující účinnou látku, přičemž tento pojem je třeba chápat jako nadřazené označení pro vrstvy různého složení, v nichž je účinná látka rovnoměrně rozdělena, popřípadě zabudována. Vrstvená tableta podle vynálezu může také obsahovat více než jednu matricovou vrstvu s účinnou látkou, například má-li být zpomaleně uvolňována více než jedna účinná látka nebo mají být uvolňovány různé podíly účinné látky s různou rychlostí z různých vrstev.

V souladu s tím může vrstvená tableta podle vynálezu obsahovat jednu nebo více účinných látek.

Matricová vrstva s účinnou látkou je botnatelná za přístupu vodného prostředí, tzn. že při styku s vodou, s fyziologickým nebo umělým žaludečním nebo střevním prostředím přibírá matricová vrstva za zvýšení objemu vodu a popřípadě ve vodě rozpuštěné složky, přičemž větší část vody je typicky uložena mezi polymerními řetězci, které jsou obsaženy v matricovém přípravku.

Dlouhodobá odolnost matricové vrstvy proti rozpadu během procesu uvolňování znamená ve smyslu vynálezu, že rozpad při rozpadové zkoušce podle DAB 10 není ukončen, dokud není uvolněna alespoň větší část dávky účinné látky obsažené v matricové vrstvě. Zpomalené uvolňování účinné látky probíhá zpravidla alespoň po několik hodin a zahrnuje všechny typy profilů, jak lineární, tak nelineární, ale také komplexní profily s počáteční a udržovací dávkou atd.

Vrstvená tableta podle vynálezu se od známých vrstvených tablet podle stavu techniky odlišuje tím, že má botnatelnou matricovou vrstvu s obsahem zesítěné amylosy. Výhodný obsah zesítěné amylosy v matricové vrstvě leží mezi 30 a 99,5 %. Zatímco_účinné látky s velmi nízkým dávkováním umožňují vysoký obsah zesítěné amylosy, větší dávky účinné látky s ohledem na maximální použitelnou velikost tablet vyžadují více či méně významné snížení obsahu pomocných látek. Aby se však mohly dostavit výše popsané pozitivní účinky zesítěné amylosy, je třeba zpravidla použít obsahu alespoň 20 %. Ještě nižší používaná množství jsou sice méně výhodná, avšak přesto odpovídají vynálezu, protože volbou speciálních farmaceuticko-technologických opatření pro přísady a popřípadě použitím speciálních tvarů částic a distribuce velikosti částic, zvláštních podmínek lisování, postupů aglomerace atd. je možno rovněž dojít k vrstvené tabletě podle vynálezu.

• 4 · 4

4 4 · ♦ 4

4

4

444» «··« • ’· * ·

4 4 4

4«4 444

4 • 4 44

Významnou výhodu přípravku podle vynálezu je tedy třeba spatřovat v tom, že z něho vyrobená vrstvená tableta si při mechanickém ohybovém namáhání v gastrointestinálním traktu bez poškození ponechává soudržnost, a tak si uchovává rovnoměrně zpomalené uvolňování účinné látky až do jejího vyčerpáni, '1 «0 ·»· « · · 0 0 β • · »♦·· ····

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Orální přípravek, obsahující v matrici botnatelné ve vodném prostředí alespoň jednu farmaceutickou účinnou látku, která je z matrice při jejím botnání zpomaleně uvolňována do vodného prostředí, zatímco matrice zůstává během procesu uvolňování dlouhodobě odolná vůči rozpadu, vyznačující se tím, že je tvořen vrstvenou tabletou s navzájem lnoucími vrstvami, z nichž alespoň jednu vrstvu tvoří botnatelná matricová vrstva a alespoň jednu další vrstvu tvoří pomocná a/nebo nosná vrstva, přičemž botnatelná matricová vrstva obsahuje podíl zesítěné amylosy.
2. 2. Přípravek podle nároků 1, vyznačující se tím, že podíl zesítěné amylosy v matricové vrstvě leží mezí 20 a 99,5 % hmotn,
3. 3. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že rychlost uvolňování je po větší část doby uvolňování dlouhodobě konstantní.
4. 4. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje více než jednu účinnou látku.
5. 5. Přípravek podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že vrstva nebo vrstvy sousedící s botnatelnou matricovou vrstvou jsou během uvolňování účinné látky dlouhodobě odolné proti rozpadu.
6. 6. Přípravek podle jednoho nebo více z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že je proveden jako jádro tablety opatřené filmem nebo pláštěm.