HU227865B1 - Oral preparation containing at least one active pharmaceutical substance in a matrix capable of swelling in an aqueous medium - Google Patents

Description

hyomoaféwáhv gadó mátrixba» legalább egyféle gyógyászati hatóanyagot tartalmazó orális készítmény.

A találmány olyan orális készítményre vonatkozik, amely vizes közegben duzzadó mátrixban. legalább egyféle gyógyászati hatóanyagot tartalmaz és ez a mátrixból Időhehieg elnyájtottan szabadul tó a vizes közegbe, inig a mátrix eközben a bomlással szemben messzemenően reziszfens marad.

Az orális beadásra alkalmas· készítmények hatóanyagának késleltetett felszabadítása a nemkívánatos plazmaszint-lngadozások elkerülésére szolgál Az időben elnyújtott hatóanyag-felszabadítás elérésére alkalmas módszerek sorába tartozik a réteges tabletták készítése is.

különösen olyan tablettáké, amelyekben a hatóanyagtartalmú réteg felülete a hatóanyag felszabadítása során megnövekszik, és ezáltal a felszabadítás sebessége úgy szabályozható, hogy ez a sebesség messzemenően állandó marad. Ez a felület-megnövekedés a réteges tabletta szerkezetétől és össz ©tételétől függően egy vagv több \s..'k.· X.-··»· »~·'·Χ szomszédos réteg folyamatos eróziójából vagy a hatóanyagtmtalmó réteg duzzadásából szomjazhat Az elsőként említett elvei: a F43

442.7 ésP44 16 926.4 német szabadalmi leírások Ismertetik, míg :««

a második elvnek megfelelő megoldást például az 5 422 .123 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet.

A duzzaszthatö mátrixréteget tartalmazó, kereskedelmi forgalomban levő réteges tabletták vizsgálata során lényegesnek találták, hogy kielégitö felület-meguagyobbodás duzzadás utján csak akkor érhető el, ha ennek során messzemenően elkerüljük a tabletta mechanikus igénybevételét. Ha ugyanis a duzzadás vizes közeggel való érintkezés során következik he, akkor a térfogatoővekedés közben egy viszonylag csekély mechanikai stabilitású félszdárd gél keletkezik. Már a DAB 10 szerinti, ráhelyezett plexi-üveglappal lefolytatott szétesésvizsgálat során a duzzadt tabletták nagyfokú nemkívánatos alakvesztése következik be.

Az ilyen mátrixrétegek: duzzadt állapotban bekövetkező hiányos mechanikai stabilitásának az oka a duzzasztó» és duzzadást okozó polimerek alkalmazásában rejlik, ugyanis túlnyomó részt.- erősen hidrofil polimereket alkalmaznak, amelyek, keresztkötések vagy kristályos részek képződése vagy a polimer nagy lánchosszúsága következtében oldhatatlanokká vagy lassan oldhatókká válnak. Ilyen típusú polimerek- ként a kroszkarmellóz, a nagy hiíkolmsíokú poli(vinil-alkóhol) és a nagymolekulájú hídroxí-propíl-metil-cellulóz « « 4 említhetők. Ezeket az erősen duzzasztható polimereket e tulajdonságuk alapján szétesés- gyorsítóként illetőleg szétesést előidéző szerként is alkalmazzák tab- lettaalaku készítményekben ÍSocker és mlsaL rmaxeuhseoe ogíe. Ibimé Veriag, 1991, 174, és köv. okik

A vízben kielégítő mértékben duzzadó és ugyanakkor mechanikai stabilitását is megőrző mátrixoknak az említett polimerek felhasználásával történő előállítása rendkívül nehéz, mert ezeknek a duzzadást elősegítő tulajdonságai, nem- választhatók el a tennék szétesését elősegítő tulajdonságoktól.

A jelen találmány célkitűzése ezért olyan, vizes közegben duzzasztható mátrixot tartalmazó orális készítmény előállítása volt. amelyből · a hatóanyag időben késleltetetten szabadul ki a vizes közegbe, és emellett a készítmény duzzasztott állapotban ís megőrzi mechanikai stabilitását és a hatóanyag elnyújtott felszabadításának befejeződéséig ellenáll a szétesésnek.

Ezt a feladatot az alábbi 1. igénypontunk tárgyi körében meghatározott készítménynek az igénypont jellemző részében meghatározott alakban

0 * 0 0

történő- elöálhitásával oldottuk meg- Ennek megfelelően a találmány olyan orális készítmény, amely legalább egyfajta gyógyászati hatóanyagot tartalmazó, vizes közegben duzzadó mátrixot tartalmaz és ez a hatóanyag a máttixhól asa során löooen emyu fel a vizes közegbe, miközben e felszabadítás során messzemenően ellenáll a szétesésnek, amelyre jellemző, hogy a készítmény egymásra tapadó rétegekből álló réteges tabletta, amelyben legalább egy réteget az említett mátrixréteg képez, legalább egy további réteg pedig segéd- és/vagy hordozóanyag réteg, mimellett a duzzadó mátrix-réteg a hatóanyag mellett térhálósított amilózt is tartalmaz.

k ugyanis, hogy )z, amely vrzoen a szokásos duzzadókf polimerektől, hogy duzzasztott állapotban- is meglepően nagy a mechanikai szilárdsága. így ezzel az anyaggal először volt lehetséges olyan számottevően megjavított, a szétesésnek ellenálló réteges eunxai e íőáílífani, amelyekben a duzzadó mátrixréteg felületmegnagyobbodása akkor is hatásos marad, amikor a készítmény mechanikai igénybevétel alá kertit, mint például, a szétesésvizsgálat során vagy beadás után a gyomor-béltraktusba kerüléskor.

J χΦ φ φ: Φ ·Χ Φ Φ·Φ Φ Φ' »« β φ φ φ· ♦ φ φ X Φ Φ ♦ φ φ « φ * * # * φ «-ΦΦΦ φφ ♦

Az archoz azoknak a természetes keményítőknek az alkotórésze, amely

15~3Ö tömeg% mennyiségben van jelen főként a kemécyüöszemcsék belsejében és egvcnesláncú D~glukopíranóz~részekből épöl fél.

amelyek alfe-lj-glikozídszerűen kapcsolódnak egymáshoz. Különféle ágensekkel epikióthídríncel vagy 2,3-dihróm-pFopanoilal az amilóz hatásosan térhálősiifeató; ebhez az amilóz tömegére számítva (hl és 10 tömeg% térhálósitószerre van szükség.

Az 5 456 921 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, hogy a térhálósított különösen a viszonylag kis fokban térhálositott amilóz erősen hajlamos a molekula-láncok. közötti hidrogén-hidak képzésére, ami viszont nagy kohéziós erők kialakulását eredmé-nvezL és ezek a készítmény illetőleg tabletta meol stabilitását duzzasztott állapotban is fenntartják. A jelen leírásban· különféle homogén vagyis egyrétegű tablettákat is ismertetünk, amelyek térhálósított amilózt tartalmaznak és a hatóanyagukat például teofílhnt ugyancsak időben elnyújtottan szabadítják fék Emellé tárgyaljuk a. fel-szahaditási sebesség szabályozására alkalmazható kídönféle mód-szereket és mechanizmusokat; a leginkább kedvezőnek

X χ* X* * ** * « « >

« * * * * « ♦ S « β «Φ«χ >* « tartott módszer a vizbehatás kinetikájának az intentíolekulárís hídrogéohidképzéssel történő szabályozásán alapok és ennek tulajdonítunk legnagyobb jelentősséget a batóanyag-feiszabaditás sebessége szempontjából /SíM'ííí* an a jelen találmánnyal vált először lehetővé olyan, legalább egv duzzadóképes mátrixréteget tartalmazó réteges tahi előállítása, amelyekben a hatoanyag-ielszabadítás fonetikája a réteg duzzadás általi felüktinegnövekedése útján szabályozható, és amelyek az eddigi technikai ismeretektől eltérően amílóztartalmök révén számottevően nagyobb mechanikai, szilárdsággal rendelkeznek ezáltal a hatóanyag-felszabadítás kinetikájának megbízhatószabályozása a tabletták mechanikai igénybevétele esetén is biztosítható, minthogy' a felület-megnagyobbodás a mechanikai menvoeve re ts bekövet-kezik anélkül, hogy ez a tablettáknak a hatóanyag-felszabadítás során bekövetkező szétesését okozná.

A réteges tabletták fogalma a jelen találmány értelmében olyan te abletták-ra vonatkozik, amelyek legalább két, por vagy granulátum összesaitolása útján előállított, egymásra tapadó réteget tartalmaznak.

A réteges tabletta emellett további jellemzőket is mutathat, Így például lehet egy cukor- vagy pohmertartataú bevonata vagy- egv por vagy granulátum rá-sajtolása utján képezett fedőrétege is. Ilyen esetekben a réteges tabletta drazsénak, fílmtableítának illetőleg köpenyes tablettának is nevezhető.

A találmány szerinti - az 1. igénypont jellemző részében meghatározott ~ réteges tablettának egy hatóanyagot tartalmazó mátrixrétege van; ez a fogalom jellemző minden olyan rétegösszetéteire, amelyben hatóanyag van egyenletesen elosztva vagy beágyazva. A jelen találmány szerinti réteges tabletta egynél több ilyen hatőanyagtartahnn mátrixréíeges is tartalmazhat, például amikor egynél többféle hatóanyagot akarunk időben elnyújtva felszabadítani vagy különböző hatőanyagrészeket különböző sebességgel akarunk a tabletta különböző rétegeiből a szervezetbe bocsátani

A fentieknek megfelelően a találmány szerinti réteges tabletta egyvagy többféle hatóanyagot tarialmaz.

Φ4> X ♦

A hatóanyagot tartalmazó mátrixréteg vizes közeggel éri jutva duzzadni képes, ami azt jelenti hogy vízzel fiziológiás vagy mesterséges gyomor- vagy héfoedwel érintkezne a mátrixréteg· térfogatnövekedés közben vizet és m a vízben oldott anyagokat vesz fel, miközben, a duzzadást okozó víz nagy része mátrixrétegben jelenlévő polimerláneok között helyezkedik

A mátrixrétegnek a hatóanyag-felszabadítás folyamán, mutatkozó .messzemenő szétesés-elle n i rezisztenciája. a találmány értelmében: azt jelenti, hogy a DÁB 10 szerinti szétesés-vizsgálat során a szétesés nem fejeződik be addig, míg a mátrixrétegben jelenlévő hatóanyag-adagnak legalább a nagyobbik része nem lett a vizes közegbe felszabadítva. A hatóanyagnak az időben elnyújtott felszabadítása általában lég néhány óra hosszat tart, beleértve ebbe a felszahaditás-proft miféle fajtáját, tehát nemcsak a lineáris és nemlineáris félszabadifásmődokat, sőt a kezdeti adagot és idöhehleg elnyujott fenntartó adagot is magába foglaló komplex profilt is.

A találmány szerinti réteges tabletta abban különbözik a már ismert réteges tablettáktól hogy duzzaszdiatő mátrixrétegében térhálósított amílózt tartalmaz.. A mátrixréteg amilőztartalma előnyösen 30 és 99,5 t% közölt tehet. Az igen kis adagoki só hatóanyagok esetében a mátrixréteg iérirálősított amilőz tartalma nagyobb lehet, míg nagyobb adagokban beadandó hatóanyagok esetében - tekintettel a beadandó tabletták maximális nagyságának korlátozott voltára segédanyag-tadalmat töfebé-kevésbé korlátozni kell. A térhálósított amdőz lentebb lent pozitív hatas érvényesítése azonnali megkívánja, hogy a térhálósított amilőz mennyiségi aránya legalább 20 tömeg% legyen. A térhálósított amiláz ennél kisebb tnenyiségei ugyan kevésbé előnyösek, de mégis a találmány körébe tartoznak, minthogy különleges gyógyszerészet-tectaikaí intézkedésekkel, például különleges részecskeadagok és részecskeméret-eloszlások, különleges sajtolási .körülmények vagy agglomerációs eljárások és hasonlók alkalmazásával a találmány szerinti előnyős hatások az ilyen réteges tablettákkal is elérhetők.

A találmány szerint előállított réteges tabletták lényeges előnye abban nyílvámű meg, hogy az Így előállított réteges tabletták alakjukat és mechanikái stabilitásukat a gyomor- béltraktusban fellépő mechanikai igénybevételek során ís megőrzik és biztosítják hatöanyagtartálmuk egyenletes elnyújtott felszabadítását a hatóanyagtartalom teljes kiöntéséig.

Claims (6)

1. Szabadalmi igénypontok

   1 Orális készítmény, amely legalább egyfajta gyógyászati hatóanyagot tartalmazó, vizes közegben duzzadó mátrixot tartalmaz és ez a hatóanyag a mátrixból annak duzzadása során időben elnsmjfottan szabadni fél a vizes közegbe, miközben e felszabadítás során messzemenően ellenáll a szétesésnek, azzal jellemezve, hogy a készítmény egymásra tapadó rétegekből álló réteges tabletta, amelyben legalább egy réteget az említett mátrixréteg képez, legalább egy további réteg pedig segéd- és/vagy hordozóanyag réteg, mimellett a duzzadó mátrixíéteg a hatóanyag mellett térhálósított anrilőzt is tartalmaz,
2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a mátrixrétegben a térhálósított amilóz a réteg anyagának 20 és 99,5 tömeg% közötti részét képezi.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a baiöaíiyag-felszabaditás sebessége a felszabadítást időtartam nagyobb része folyamán messzemenően állandó.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy egynél több hatóanyagot tartalmaz.
5. 5. Az 1-4, igénypontok egyike vagy többje szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a duzzadó mátóxréteggei szomszédos réteg vagy rétegek a hatóanyag felszabadítása folyamán a szétesésnek messzemenően eílenáll(nak).

   Κ» «··’»'♦ * *

   4 ♦ * » # ♦ « ·«'♦'** «♦** *»** χ* »
6. 6., Áz 1-5. igénypontok valamelyike vagy többje szerinti készítmény, azzal jellemezve,, hogy őlmtabletta vagy köpenyes tabletta iáként van kiképezve,

   A meghatalmazott: