PT79786B

PT79786B - Procede de preparation d'1ne matrice inerte a base de polycaprolactone pour administration orale d'un medicament

Info

Publication number: PT79786B
Application number: PT79786A
Authority: PT
Inventors: Groullier Herve; Christ Fabien
Original assignee: Lhd Lab Hygiene Dietetique
Priority date: 1984-01-02
Filing date: 1985-01-02
Publication date: 1986-10-28
Also published as: HU193731B; US4629624A; ES8605682A1; EP0147335A3; NO845273L; FI845088A0; PT79786A; DK616084A; IL73957A; DD235829A5; HUT37567A; DE3470459D1; FI79942C; FR2557459B1; EP0147335A2; ATE33553T1; OA08018A; JPS60185729A; ZA857B; FR2557459A1

Description

Descrição do objecto do invento que

LABORATOIRE D’HYGIENE ET DE DIETETIQUE (L.H.D.), Société Anonyme, francesa, industrial, com sede em 38 Avenue Hoche, 75008 PARIS, França, pretende obter em Portugal para: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA MATRIZ INERTE Ã BASE DE POLICAPROLACTONA PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL DE UM MEDICAMENTO".

0 presente invento refere-se a um processo para a preparação de uma nova matriz fisiologicamente inerte à base de policaprolactona para administração oral de um medicamento. Esta nova matriz contém, como meio essencial, uma subs, tância polímera: a policaprolactona (designada, abreviadamente, como "PCL") . 0 presente invento refere-se igualmente a um pro, cesso para a preparação da forma galénica com uma dureza e uma porosidade controladas, compreendendo esta matriz.

Sabe-se que no domínio da galénica se tem utilizado substâncias tale como derivados de celulose, copolímeros acrílicos e o PVC, para se obterem matrizes fisiológicamente inertes. Ora, acontece que estas substâncias, que convêm para granulaçCes por via húmida, não convêm todas para granulaçSes por via seca. Assim, entre estas substâncias, apenas os deriva dos de celulose e, em particular, a etilcelulose, podem ser granulados por via seca e comprimidos mas proporcionam matrizes que apresentam o inconveniente de inchar de novo após a compressão, que são demasiado friáveis e cuja porosidade não

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pode ser regulada em função de um princípio activo incorporado. Além disso, a etilcelulose, os copolímeros acrílicos e o PVC apresentam o inconveniente de limitar o teor do medicamen ;o a um valor inferior a 40% em peso em relação ao peso da preparação medicamentosa contendo a matriz, o medicamento e oi outros adjuvantes galenicos (designadamente um agente de lubi ficação e um agente de escoamento).

Conhece-se, além disso, designadamente de artigos de C.G. PITT et al., J. Biomed. Mater. Res., 13. páginas 497-507 (1979), por um lado e J. Pharm. Sei., 68 (nt. 12), pá ginas 1534-1538 (1979), P®^r outro, a utilização de películas de PCL para se efectuarem implantações eubdérmicas permitindo a libertação de um medicamento prolongada no tempo 3 a 12

meses ou mais de acordo com o primeiro artigo de C.G. PITT et al., (ver página 498, linha 4); de 4 a 14 meses (cálculo teórico) ou de 20 a 200 dias ou mais (medidas in vitro e in vivoj] de acordo com o segundo artigo de C.G. PITT et al. (ver Quadro I e páginas 1537-1538_£7.

Estas películas utilizáveis para implantações, que podem (l) conter o medicamento na sua massa, (II) apresen tar-se na forma de camadas sobrepostas constituindo produtos estratificados ou sanduiches, ou (lil), após terem sido enroladas e dobradas sobre si mesmas e seladas, servir de invólucros ou sacos flexíveis (cápsulas ou saquetas) contendo o me-j’ dicamento na sua cavidade interna, não são convenientes para administração per os uma vez que o medicamento não pode ser bertado np decorrer da duração normal do percurso gastro-intee tinal e que um fenómeno designado por "camada barreira aquosa") acentuada por PITT et al. se pode manifestar limitando a lib» tação.

De acordo com o presente invento, preconiza-se uma nova solução técnica para o problema galónico da granulação a seco que permite atenuar os inconvenientes atrás descri tos, designadamente oa dos derivados de celulose, dos copolí·» meros acrílicos e dos PVC que têm a vantagem de (i) poder exe

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cutar, deaignadamente, comprimidos não inchando após a compressão, não friáveis, plásticas (isto é podendo absorver os choques sem quebrar) tendo uma estrutura porosa e coerente, contendo até 80% em peso do medicamento e (ll) controlar, sem degradação do princípio activo, a porosidade e a dureza das ' preparações medicamentosas contendo o medicamento, a PCL e os outros adjuvantes a fim de regular a libertação prolongada no tempo. Esta solução técnica que utiliza grãos de PCL, diferen cia-se, além disso, da técnica de implantação por meio de películas de PCLs depois de administrados o ou os princípios a.c tivos são libertados aquando do trânsito gastro-intestinal pe. los interstícios presentes entre os grãos de PCÍL ao mesmo tem po que, através dos poros, difundem películas de PCL com uma rapidez muito mais fraca.

0 objectivo do presente invento consiste em pro por uma nova matriz para administração oral de um medicamenta sob a forma de comprimidos com uma porosidade e uma dureza controladas.

De acordo com o preeente invento, por princípio activo, entende-se toda a substância terapêuticamente activa e eficaz; por medicamento, o referido princípio activo ou qualquer mistura de, pelo menos, dois princípios activos; e, por preparação medicamentosa, qualquer composição contendo um medicamento associado a um excipiente fisiologicamente aceitá vel, isto é, no caso em espécie, a matriz inerte e os outros adjuvantes, tais como, designadamente, o agente de lubrificação e o agente de escoamento.

Por matriz inerte, entende-se aqui a matriz que não é degerida pelo organismo e que nâo apresenta a interacçâo com os princípios activos e os fluidos do organismo.

A matriz inerte obtida de acordo com o preeente invento para administração oral de um medicamento compreenden do policaprolactona, ó caracterizada pelo facto da policaprolactona que contém em si possuir um peso molecular compreendi.

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do entre cerca de 2.000 e cerca de 70.000 e se encontrar sob a forma de grãos tendo um diâmetro médio compreendido entre 50 e 500 pun e apresentar um grau de cristalinidade de, pelo menos, 75%.

IB

A FCL obtida de acordo com o presente invento é uma poli ( -caprolactona) de férmula £ (CH„) -00-0^ que n

ó um número sensivelmente próximo (i) de 17 para um peso mole cular médio de 2.000 e (II) de 615 para um peso molecular médio de 70.000. De um modo vantajoso, o peso molecular médio da PCL estará compreendido entre 30.000 e 45.000 e o grau de cristalinidade estará compreendido entre 80 e 95%·

Pará regular a porosidade e a dureza da matriz, procede-se a uma compressão, em seguida, se fôr caso disso, a um tratamento escolhido entre (i) tratamento térmico a uma temperatura compreendida entre 45 β 70°C durante um período de tempo inferior ou igual a 20 minutos e (II) tratamento por meio de um campo UHF (ultra-altas frequências) de cerca de 1 MHz a cerca de 2 5 GHz durante um período de tempo inferior ou igual a 60 s e compreendido, designadamente, entre 10 e 60sJ

A compressão permite que se efectue a aglomeração dos grãos da matriz entre si e/ou como medicamento e os outros adjuvantes e, como consequência, a coesão do produto fil nal e que se assegure uma certa porosidade ea função da força da compressão. Esta compressão é efectuada, de modo vantajoso,! a uma pressão superior ou igual a 100 daN/cm (ou seja 10^ pas

cais) e compreendido, de preferência, entre 200 daN/cin e

2 5 6

2.000 daN/cm (ou seja de 2 x IO'’ pascais a 2 x 10° pascais).

A calibragem da porosidade pode ser ajustada de acordo com o tratamento térmico ou o tratamento N UHF atrás referidos, destinando-se este último, de um modo vantajoso, a obtenção das preparaçães medicamentosas compreendendo um pri— cípio activo sensível a temperaturas superiores a 70°C, 0 tra tamento térmico confere, de preferencia, uma dureza superíici al, enquanto que o tratamento UHF confere, de preferência, ume

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dureza na massa da matriz. Com os tratamentos térmicos ou UHP obtem-se uma matriz cuja porosidade é tal que o diâmetro médio dos poros constituídos pelos interstícios existentes entre os grãos.de PCL está compreendido entre lOOpm e 0,002 pm para uma granulometria do PCL compreendida entre 500 pm e 5θ pm.

0 processo para a preparação de uma forma galénica porosa para utilizaçSo oral, compreendendo um medicamen-*»

,6

to, uma matriz em PCL e outros adjuvantes tais como, designadamente, os agentes de lubrificação e de escoamento, é caracterizado pelo facto de se proceder sucessivamente:

a) a uma granulação da mistura compreendendo a PCL, tendo um peso molecular médio de 2,000 a 70.000, o medicamento, o agente de lubrificação, o agente de escoamento e, se fôr caso disso, outros adjuvantes, para se'obter um pé cujos grãos possuem um diâmetro compreendido entre 50 e 500 pm*

b) a uma compressão do conjunto dos componentes da prepara2

ção medicamentosa sob uma pressão de 100 daN/cm & 2.000 2

daN/cm , em seguida . f

c) se fôr caso disso, a um tratamento escolhido entre o conjunto constituído por (i) tratamento térmico a uma temperatura compreendida entre 45 β 70°C durante um período de tempo inferior ou igual a 20 minutos e (11). tratamento pôr meio de um campo UHP (ultra-altas frequências) de cerca de 1 MHz a cerca de 2 5 GHz durante um período de tempo inferior ou igual a 60 s e, designadamente, compreendido entre 10 e 60 s.

De acordo com o presente invento, podem obter—se preparaçSes medicamentosas sob a forma de comprimidos po«i* dendo conter até 80^> em peso do medicamento.

I

Estes comprimidos compreendem, além da PCL e dq medicamento, um ou mais adjuvantes clássicos em galehica, designadamente um agente de lubrificação (designadamente um es- 5 -

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tearato de sódio, de magnésio ou de potássio), um agente de escoamento (designadamente de silício coloidal), um agente aromatizante e/ou um agente de coloração.

1'

!'

De um modo vantajoso, utilizar-se-ão de 0,1 a 2$ em peso de agente de lubrificação em relação ao peso total da preparação medicamentosa e, de preferência, 0,5$ em peso do referido agente de lubrificação.

Do mesmo modo, utilizar-se-ão de 0,1 a 2% em pe, so (de preferencia 0,5$ em peso) do agente de escoamento em

E.

relação ao peso total da preparação medicamentosa. ^!

Outras vantagens e características do presente invento serão melhor compreendidas após a leitura que se vai; seguir de exemplos de preparação, de modo algum limitativos, mas apresentados a título de ilustração.

r

PREPARAÇÃO I f

Procede-se à granulação de uma mistura tendo uma granulometria de 125-200 pm e compreendendo

- 8996 em peso de PCL tendo as seguintes características 1

fórmula i /"(CHgJy-CO-o/J^ η : 35O (valor médio) temperatura de amolecimento 1 58°C

densidade : 0,2

massa molecular : 40.000 (aproximadamente) granulometria » 125 a 200 pm

grau de cristalinidade : 86$

- 10> em peso de KCI,

- 0,5$ em peso de estearato de magnésio, e

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0,5$ em peso de silício coloidal

A partir desta mistura executam-se comprimidos de 12 mm de diâmetro e pesando 35θ mg cada um (numa máquina

2

de comprimir alternativa KORSH) por compressão a 300 daN/cm .

IB

Submete-se em seguida os comprimidos aseim obti dos a um tratamento térmico numa estufa a 68°C fazendo variar a duração do referido tratamento para se estudar a influencia da referida duração sobre a dureza dos comprimidos.

Os resultados obtidos permitiram que se traçasse a curva da figura 1 em que a dureza (em ordenadas) expressa em kg é dada em função da duração do tratamento térmico (em abcissas) expressa em minutos. Verifica-se que (I) as matrizes não se partem nem quebram e (ll) no caso em espécie, um tratamento térmico de 15 min, é euficiente para se obter ' uma dureza máxima.

PREPARAÇÃO II 1

Procede-se à granulação a seco de uma mistura tendo uma granulometria de 125-200 pm e compreendendo:

- 49$ em peso da PCL da preparação I, I

- 50^ em peso de KC1, \

- 0,5$ em peso de estearato de magnésio, e

- 0,5$ em peso de silício coloidal·

t

A partir de uma mistura assim granulada, produzem-se comprimidos tendo um diâmetro de 12 mm e pesando 35θ . 2

mg por compressão a 3θθ daN/cm ·

0s comprimidos obtidos são submetidos a um tratamento térmico em estufa a 68°C fazendo-se variar a duração do referido tratamento para se estudar a cinética da liberta*· ção de KC1.

f

Os resultados obtidos permitiram que ee traças7 -

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duração da libertação de KCl

é dada em função da duração do

expresso em minutos. Verificade KCl segue a lei de HIGUCHI

I»

sé a curva da figura 2 em que a (em ordenada) expressa em horas tratamento térmico (em abcissa)

-se que a duração da libertação

e que a duração máxima de libertação é atingida após ura tratamento térmico de 14 min. No caso em espécie, o tratamento térmico multiplica por 3 a duração da libertação. ’

U

PREPARAÇÃO III H

A partir de um pó de PCL apresentando as seguin tes características} '

n t 300 (valor médio)

densidade i 0,2 i

massa molecular x 36.000 (aproximadamente) granulometria t 100 a U00 jim

grau de cristalinidade : 93^ P

produziram-se comprimidos (de 12 mm de diâmetro e pesando 350 mg) contendo KC1 de acordo com aa modalidades operatórias descritas na preparação XX, sendo o tratamento térmico a 68°C ^;;

substituído por um tratamento UHF (frequência x 2 450 MHz} potência 100 W), fazendo-se variar a duração do referido trata-,η mento UHF. A influência da duração do tratamento sobre a cinéL tica da libertação de KCl foi estudada e os resultados correspondentes são apresentados no Quadro X. J

F

QUADRO I I

Influência da duração do tratamento UHF sobre a duração da libertação de 50% em peso do KCl contido nos comprimidos de acordo com a preparação XII - 8 03/AC/PRP Η. 15.260 Cas 21

QUADRO I (Continuação)

Duração do tratamento (em segundos)

Duração da libertação de 50% do KCl (em horas)

2

3

4

5 5

Aquando da preparação dos comprimidos de acordo com a preparação 111, estudou-se o ciclo de compressão e os rei sultados que foram obtidos permitiram que se traçasse a curva da figura 3. Este ciclo de compressão representado pela deelo-l cação do punção superior (em abcissas) expresso em mm e a for<»| ça de compressão (em ordenada) expressa em daN, representa um período de enchimento AB, um período de compressão BC e um pe-| ríodo de injecção CDA. Em relação ao ciclo de compressão dos comprimidos clássicos, constata-se que o período de enchimento) é muito importante e que não há gripagem. Verifica-ee, além disso, que as matrizes dos comprimidos de acordo com o presen-I te invento apresentam uma elevada plasticidade e que conservam| ia suas características geométricas enquanto que os comprimi-; dos clássicos incham em geral após a injecção.

Os mesmos comprimidos foram ainda utilizados p.g. ra se estudar a influência da pressão de compressão sobre a dd reza da matriz. Os resultados obtidos são representados pela surva da figura 4 em que a dureza (em ordenadas) expressa em JaN é dada em função da pressão de compressão (era abcissas) ex pressa em daN/cra . Constatou-se, no decurso deste estudo, que. os comprimidos não se partem mas se deformam apenas sob a 1η-ί fluência da compressão.

HREPARAÇÃO IV

Procede-se à granulação a seco de uma mistura com uma granulometria de 5θ-5θθ Aun contendo:

- 10, 20 ou 40^> em peso de verapamil,

- 9 56.028

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0,5% em peso de estearato de magnésio,

0,5% em peso de. silício coloidal, e 89,79 ou 59% em peso de PCI tendo as seguintes características: n : 400 (valor médio)

temperatura de amolecimento * 60°C densidade : 0,2

massa molecular : 45.000 (aproximadamente) granulometria : 5O-5OO jim

I

grau dè cristalinidade : 91%

Com a mistura assim granulada, prepara-se (numa

máquina de comprimir alternativa KORSH) comprimidos de 12 mm

de diâmetro e com uma espessura compreendida entre 3,2 e 3,5 2

mm por compressão a 15OO daN/cm . ¹

Submeteram-se, de seguida, os comprimidos conten do 40% em peso de verapamil a um tratamento térmico em estufa a 60°C durante 10, 15 ou 20 min.

1 ^f

Mediu-se de seguida a duração (T^y^) de libertação da metade da quantidade de verapamil contida em cada tipo¹’ Ide comprimidos. Os resultados deste estudo cinético são apre-i' sentados no Quadro 11.

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QUADRO XI

h

Estudo cinético da libertaçSo de 50% em peso do verapa.mil con-

	tido nos comprimidos de acordo com a preparação IV
			f; i. ;?
	Teor em verapamil	Duração do tratamento térmico	Tempo de libertação da metade da quantidade de verapamil
	em peso)	(minutos)	(minutos)
B	10 $	0	250 >
	2C	0	240 j
	40 %	0	110
	40 %	10	185
	40 $	15	260
	40 $	20	310

Os resultados apresentados no quadro II mostram como, de acordo com o presente Invento, se regula a libertação do princípio activo prolongada no tempo. >

PREPARAÇÃO V

Preparam-se comprimidos contendo r

19$ em peso de PCL,

80% em peso de fenofibrato,

0,5$ em peso de estearato de magnésio e ' 0,5$ em peso de silício coloidal

de acordo com as modalidades operatórias descritas na preparaçSo IV utilizando—se a PCL da referida preparaçSo IV.

0 estudo cinético da libertaçSo do fenofibrato nomenclatura sistemática: 2-/~4-(4-clorobenzoil)-fenoxí7-2n

- 11 -

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-metilpropionato de isopropiloj mostra que se pode controlar in vivo a libertação do princípio activo prolongada no tempo.

PREPARAÇÃO VI

De acordo com as modalidades operatórias da pre(

paração 111, preparam-se comprimidos de libertação controlada!

contendo ·»

4

ι

- 60Jl em peso de ácido 2-/_ 4-(4-clorobenzoil)fenoxi/-2-metil—|

propiónico, [i

- 39$ em peso da PCL da preparação 111,

Ç I

- 0,5$ em peso de estearato de magnésio, e H

Ή

- θ,5$ em peso de silício coloidal. Ί

PREPARAÇÃO VII '

De acordo com as modalidades operatórias da pre-1

paração IV, preparam-se comprimidos contendo μ

*! 1

- 59$ em peso de ácido (4-cloro- ot-hidroxibenzil)-fenoji

χ^-2-metilpropiónico, j!

- 40$ em peso de PCL, !

I

- 0,5$ em peso de estearato de magnésio, e Ή

- 0,5$ em peso de silício coloidal. ?

♦ · ' ^a: *, · -j

s I

0 depósito do primeiro pedido para o invento acil ma descrito foi efectuado em França, em 2 de Janeiro de 1984 > sob o Nl. 84 00015. ·’

i _r |

-

Claims

REIVINDICAÇÕES. Π ··

1* - Processo para a preparação de uma matriz ii· nerte em policaprolactona, com uma porosidade e uma dureza reguláveis, que se destina à administração oral de um medicamento, possuindo a policaprolactona contida na referida matriz um peso molecular compreendido entre cerca de 2.000 e 70.000 e end contrando-se sob a forma de grãos aglomerados com um diâmetro

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¹ ’

2* - Processo de acordo com a reivindicação 1, ι

í.

caracterizado pelo facto de o teor de medicamento, existente '' numa mistura compreendendo o referido medicamento um agente d« lubrificação e um agente de escoamento, ser inferior ou igual a 80$ em peso em relaçSo ao peso da referida mistura.

‘5.

‘í

3* - Processo de acordo com a reivindicação 1, r caracterizado pelo facto de o teor do agente de lubrificação / existente na mistura referida na reivindicação 2 estar compre;* endido entre 0,1 e 2$ em peso (de preferência 0,5$ em peso) em relação ao peso da referida mistura.

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Í!

médio compreendido entre 5θ ® 500 μη» e tendo um grau de cristã Unidade de, pelo menos, 75$, processo esse caracterizado pelo facto de a policaprolactona apresentar um grau de cristalinit^B de compreendido entre 80 e 95$. >

4» - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o teor do agente de escoamento pre sente na mistura referida na reivindicação 2 estar compreendi* do entre 0,1 e 2$ em peso (de preferência 0,5$ em peso) em relação ao peso da referida mistura. 4

;£ j i

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