BRPI0619868A2 - dispersão sólida compreendendo um ingrediente ativo tendo um ponto de fusão baixo e comprimido para administração oral compreendendo o mesmo - Google Patents

dispersão sólida compreendendo um ingrediente ativo tendo um ponto de fusão baixo e comprimido para administração oral compreendendo o mesmo Download PDF

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BRPI0619868A2
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Sang Wook Kim
Hong Gi Yi
Jae Kuk Ryu
Jong Soo Woo
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Hanmi Pharm Ind Co Ltd
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Abstract

DISPERSãO SóLIDA COMPREENDENDO UM INGREDIENTE ATIVO TENDO UM PONTO DE FUSãO BAIXO E COMPRIMIDO PARA ADMINISTRAçãO ORAL COMPREENDENDO O MESMO. Uma dispersão sólida fundida que compreende um ingrediente ativo que tem um ponto de fusão de 80<198>C ou inferior e um absorvente farmaceuticamente aceitável que tem uma área de superfície específica que varia de 20 a 400 m^ 2^/g, pode ser convenientemente comprimida em um comprimido sem gerar os problemas de descabeçamento e aderência, e um comprimido compreendendo a referida dispersão sólida fundida pode manter uma taxa de liberação uniforme durante um tempo prolongado quando oralmente administrado.

Description

"DISPERSÃO SÓLIDA COMPREENDENDO UM INGREDIENTE A- TIVO TENDO UM PONTO DE FUSÃO BAIXO E COMPRIMIDO PARA ADMI- NISTRAÇÃO ORAL COMPREENDENDO O MESMO"
Campo da Invenção
A presente invenção se refere a uma dispersão só- lida fundida para fabricação de comprimido por compressão que compreende um ingrediente ativo que tem um ponto de fu- são baixo, e um comprimido para administração oral que com- preende a mesma.
Antecedentes da Invenção
As fármacos anti-inflamatórias não esteroidais tal como ibuprofeno ou dexibuprofeno (S(+)-ibuprofeno) tendo ponto de fusão baixo, tendem a fundir pelo calor gerado du- rante um processo de fabricação de comprimido por compres- são, causando os problemas de descabeçamento e aderência, particularmente quando o teor de fármaco é alto. Para pre- venir tais problemas, uma quantidade relativamente alta de excipientes necessita ser usado, porém, neste caso, a unida- de de dosagem deve ser aumentada para alcançar uma concen- tração de plasma efetiva do ingrediente ativo.
Conseqüentemente, foram reportados numerosos méto- dos para efetivamente comprimir um tal ingrediente ativo de baixa fusão em um comprimido. Por exemplo, WO 92/020334 e DE 3.922.441 descrevem uma composição farmacêutica que com- preende um sal de ibuprofeno ou dexibuprofeno, e WO 93/004 67 6 descreve uma composição farmacêutica que compreen- de aglomerados de ibuprofeno usando uma suspensão que com- preende ibuprofeno ou um sal deste, amido, tensoativo, água e um solvente.
WO 95/001781 descreve um método para preparar um comprimido de bi-camada que consiste em uma camada de libe- ração rápida e uma camada de liberação controlada, em que a camada de liberação rápida compreende ibuprofeno, amido de milho, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetil amido, estearato de magnésio, ao mesmo tempo em que a camada de li- beração controlada compreende ibuprofeno, manitol, hidroxi- propil metil celulose, talco, estearato de magnésio e silica coloidal.
Porém, os métodos anteriores não são completamente satisfatórios na solução dos problemas de descabeçamento e aderência que ocorrem durante um processo de fabricação de comprimido por compressão.
Sumário da Invenção
Conseqüentemente, é um objetivo da presente inven- ção fornecer uma dispersão sólida fundida que compreende um ingrediente ativo que tem um ponto de fusão baixo que possa ser facilmente comprimida em um comprimido.
É outro objeto da presente invenção fornecer um comprimido para administração oral compreendendo o mesmo, o qual é capaz de manter a liberação uniforme dos fármacos du- rante um período longo de tempo.
É ainda outro objeto fornecer um método para a preparação do referido comprimido.
De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecida uma dispersão sólida fundida que compreende um in- grediente ativo que tem um ponto de fusão de 80°C ou abaixo de e um absorvente farmaceuticamente aceitável que tem uma área de superfície específica que varia de 20 a 400 m2/g.
De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um comprimido de liberação controlada para admi- nistração oral que compreende a dispersão sólida fundida.
De acordo com um outro aspecto da presente inven- ção, é fornecido um comprimido de multicamada para adminis-— tração oral que consiste em uma camada de liberação rápida e uma camada de liberação controlada contendo a dispersão só- lida fundida.
De acordo com ainda outro aspecto da presente in- venção, é fornecido um processo para preparar um comprimido para administração oral que compreende:
(a) aquecer para fundir um ingrediente ativo que tem um ponto de fusão de 80°C ou abaixo e adicionar um ab- sorvente farmaceuticamente aceitável tendo uma área de su- perfície específica que varia de 20 a 400 m2/g para obter uma dispersão sólida fundida homogênea;
(b) esfriar, secar e pulverizar a dispersão sólida fundida obtida na etapa (a) para obter grânulos; e
(c) adicionar o agente de controle de liberação ou um excipiente farmaceuticamente aceitável aos grânulos obti- dos na etapa (b) e comprimir a mistura resultante em um comprimido. Breve Descrição dos Desenhos
Fig. 1: os perfis de dissolução in vitro dos com- primidos de liberação rápidas preparados nos Exemplos 6 a 10 da presente invenção; Fig. 2: os perfis de dissolução in vitro do com- primido de liberação controlada preparado no Exemplo 11 da presente invenção como também aqueles dos comprimidos de bi- camada que consistem em uma camada de liberação rápida e uma camada de liberação controlada preparadas nos Exemplos 12 e 13 da presente invenção;
Fig. 3: a variação no perfil de dissolução -in vijz. tro do comprimido preparado no Exemplo 12 da presente inven- ção como função da taxa da rotação da pá;
Fig. 4: o perfil de dissolução in vitro dos com- primidos de bi-camada que consistem em uma camada de libera- ção rápida e uma camada de liberação controlada preparadas nos Exemplos 14 a 16 da presente invenção; e
Fig. 5: a variação no perfil de dissolução in vi- tro do comprimido preparado no-Exemplo 16 da presente inven- ção como função da taxa da rotação da pá.
Descrição Detalhada da Invenção
O comprimido inventivo para administração oral compreende um comprimido de liberação controlada que compre- ende uma dispersão sólida fundida que contém um ingrediente ativo e um agente de controle de liberação, um comprimido de liberação rápida que compreende a dispersão sólida fundida e um excipiente farmaceuticamente aceitável, e um comprimido de multi-camada para administração oral que tem uma camada de liberação controlada formada usando ingredientes para o comprimido de liberação controlada e uma camada de liberação rápida, usando os ingredientes para o comprimido de libera- ção rápida. Cada ingrediente do comprimido inventivo é descri- to em detalhes como segue:
<Dispersão Sólida Fundida>
A dispersão sólida fundida da presente invenção compreende um ingrediente ativo que tem um ponto de fusão de 80°C ou abaixo e um ou mais absorventes f armaceuticamente aceitáveis tendo uma área de superfície específi-oa que,, varia de 20 a 400 m2/g. A dispersão sólida fundida pode também compreender um auxiliar de fabricação de comprimido selecio- nado do grupo que consiste em um poliálcool, um polímero so- lúvel em água, uma base oleosa e uma mistura destes. A re- lação de peso do ingrediente ativo: o absorvente farmaceuti- camente aceitável: o auxiliar na fabricação de comprimido preferivelmente varia de 1: 0,01~3: 1~2.
(1) Ingrediente, Ativo
Na presente invenção, o ingrediente ativo usado na dispersão sólida fundida tem um ponto de fusão de 80°C ou abaixo, preferivelmente 50 a 80°C, e os exemplos representa- tivos do ingrediente ativo incluem ibuprofeno (ponto de fu- são: 75 ~ 11°C), dexibuprofeno (ponto de fusão: 50 ~ 54°C) ou uma mistura destes que são fármacos antiinflamatórios não esteroidais úteis no tratamento de uma artrite reumática.
(2) Absorvente Farmaceuticamente Aceitável
Na presente invenção, o absorvente farmaceutica- mente aceitável usado na dispersão sólida fundida pode ser quaisquer daqueles convencionalmente usados no campo farma- cêutico, e exemplos representativos do absorvente incluem ácido silícico anidro leve, hidrotalcita, silicato de magné- sio de alumínio, hidróxido de alumínio, silicato de alumí- nio, metassilicato de alumínio e magnésio, bentonita, lacto- se, dextrina, amido, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulo- se, etil celulose, metil celulose, polietileno glicol, poli- vinilpirrolidona reticulada finamente dividida ou uma mistu- ra destes.
Particularmente, para evitar os problemas tal como descabeçamento e aderência que ocorrem devido a fusão do in- grediente ativo pelo calor gerado durante a fabricação de comprimido por compressão, um absorvente farmaceuticamente aceitável que tem uma área de superfície específica que va- ria de 20 a 400 m2/g, preferivelmente, 100 a 300 m2/g, mais preferivelmente, 150 a 250 m2/g, é usado. Quando a faixa da área de superfície, específica de absorvente farmaceuticamen- te aceitável é menor do que o limite mais baixo, os proble- mas de descabeçamento e aderência ainda ocorrem. De acordo com a presente invenção, a relação de peso do ingrediente ativo e o absorvente pode variar de 1:0,01 ~ 3, preferivel- mente, de 1:0,1 ~ 2. 0 absorvente pode ser adicionado após aquecimento para fundir o ingrediente ativo.
(3) Auxiliar na Fabricação de comprimido (Poliál- cool, polímero solúvel em água, base oleosa ou mistura des- tes) .
Para facilitar a granulação após a moagem, e au- mentar a eficiência da ligação dos grânulos durante a fabri- cação de comprimido por compressão como forma de diminuir a fixação na fusão, a dispersão sólida fundida inventiva pode também compreender um auxiliar na fabricação de comprimido selecionado do grupo que consiste em um poliálcool, uma po- límero solúvel em água, uma base oleosa e uma mistura des- tes. A relação em peso do ingrediente ativo: o auxiliar na fabricação de comprimido preferivelmente varia de 1:0-2.
Os exemplos representativos do poliálcool usado na presente invenção incluem xilitol, —sorbüol, manitol e uma mistura destes, os exemplos representativos do polímero so- lúvel em água incluem hidroxipropil metil celulose, celulose de hidroxipropila, polivinilpirrolidona, polietileno glicol, óxido de polietileno, álcool de polivinila e uma mistura destes, e os exemplos representativos da base oleosa incluem éster de ácido graxo de sacaroseo, behenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, monooleato de glicerila, mo- noestearato de glicerila e uma mistura destes.
A dispersão sólida fundida de acordo com a presen- te invenção pode ser preparada usando qualquer misturador convencional, preferivelmente um misturador universal ou um extrusor de fusão térmica.
O método de preparação da dispersão sólida fundida com um misturador universal ou o extrusor fusão térmica é descrito em detalhes como segue:
(a) Preparação da dispersão sólida fundida que usa um misturador universal.
O ingrediente ativo é adicionado a um misturador universal pré-aquecido de 60°C a 100°C e fundido termicamen- te, seguido por mistura homogênea. Um absorvente farmaceu- ticamente aceitável que tem uma área de superfície específi- ca que varia de 20 a 400 m2/g é adicionado ao fármaco fundi- do e a mistura é agitada durante 20 a 60 minutos para obter uma dispersão homogênea. Neste momento, um auxiliar na fa- bricação de comprimido, tal como um poliálcool, um polímero solúvel em água, e uma base oleosa podem ser também adicio- nados a dispersão. Após parar o aquecedor, a dispersão é a- gitada a temperatura ambient-e,, e aglomerado resultante é coletado e secado por jateamento frio para obter uma disper- são sólida fundida que compreende o ingrediente ativo. A dispersão sólida fundida deste modo obtida é moída com um moedor de alta velocidade e os grânulos resultantes são fil- trados por malha No. 14 (1410 μπι) a malha 20 (850 μιη) , pre- ferivelmente malha 20 (850 μπι) para obter uma dispersão só- lida fundida.
(b) Preparação da dispersão sólida fundida com um extrusor de fusão térmica
O ingrediente ativo e o absorvente farmaceutica- mente aceitáveis tendo uma área de superfície específica que varia de 20 a 400 m2/g são homogeneamente misturados, e a mistura colocada em uma tremonha de carregamento é aquecida para fundir na câmara de parafuso de compressão quente, se- guido de extrusão da fusão. 0 aglomerado obtido é homogene- amente misturado com amassador-misturador, e as misturas são filtradas por uma tela para obter uma dispersão sólida fun- dida que tem um tamanho uniforme.
Neste processo, a duração do tempo que o ingredi- ente ativo fica exposto ao calor é encurtada, e uma disper- são sólida fundida que tem uma distribuição de tamanho uni- forme pode ser obtida. Deste modo, uma dispersão sólida fundida que tem uma distribuição de tamanho uniforme pode ser fabricada por um único processo menos demorado que é conduzido realizando a introdução, fusão e peneiramento dos ingredientes ativos na seqüência.
<Comprimido que compreende a dispersão sólida fun- dida>
Vários tipos de comprimidos tal como comprimido de liberação controlada, comprimido de liberação rápida e com- primido de multi-camada, podem ser preparados opcionalmente adicionando um excipiente farmaceuticamente aceitável à dispersão sólida fundida e comprimindo em um comprimido sem o uso de um refrigerador. O comprimido comprimido preferi- velmente tem uma dureza na faixa de 4 a 16 kp, preferivel- mente 8 a 12 kp.
(A) Comprimido de Liberação Controlada Um comprimido de liberação controlada compreende a dispersão sólida fundida supracitada e um agente de controle de liberação e pode também compreender um excipiente farma- ceuticamente aceitável. A relação de peso da dispersão só- lida fundida: o agente dê controle de liberação: o excipien- te farmaceuticamente aceitável varia de 1:0,01 ~3:0~3, e preferivelmente, de 1:0,05~2:0,01~2.
(A-I) Agente de controle de liberação
O agente de controle de liberação para manter a taxa de liberação uniforme durante um período longo de tempo pode ser selecionado do grupo que consiste em óxido de poli- etileno que tem um peso molecular que varia de 10.000 a 9.000.000, hidroxipropil metil celulose que tem um peso mo- lecular que varia de 1.000 a 4.000.000, hidroxipropil celu- lose, polímero de carboxivinila, álcool de polivinila, goma xantana, goma guar, goma de semente de alfarrobeira, carbo- ximetil celulose e seu derivado, metil celulose e seu deri- vado, e copolímero de povidona-polivinilacetato tendo um pe- so molecular que—varia., de 2.000 a 2.000.000. De acordo com a presente invenção, a relação de peso da dispersão sólida fundida: agente de liberação de controle pode variar de 1:0,01 ~3, e preferivelmente, de 1:0,05~2.
(A-2) Excipiente farmaceuticamente aceitável Na presente invenção, para manter uma dureza e forma de dosagem apropriada de um comprimido, o comprimido de liberação controlada pode também compreender um excipien-- te farmaceuticamente aceitável.
O excipiente farmaceuticamente aceitável usado na presente invenção pode ser qualquer um convencional usado no campo farmacêutico, e exemplos representativos do excipiente farmaceuticamente aceitável incluem uma polivinilpirrolidona reticulada, um carboximetil celulose de sódio reticulada, carboximetil amido, copolímero de metacrilato de cálcio- divinilbenzeno, álcool de polivinila, lactose, celulose mi- crocristalina e derivado de celulose, amido e seu derivado, derivado de ciclodextrina e dextrina, amido pré-gelatinizado e seu derivado, sílica coloidal, estearato de magnésio, mo- noestearato de glicerila, fumarato de estearila e sódio, talco, e óleo de rícino hidrogenado.
De acordo com a presente invenção, a relação de peso da dispersão sólida fundida: excipiente farmaceutica- mente aceitável pode variar de 1:0 ~3, e preferivelmente, de 1:0,01-2.
(B) Comprimido de liberação rápida
Na presente invenção, um comprimido de liberação rápida compreende a dispersão sólida fundida mencionada aci- ma, e o e-xcipi.e.nte farmaceuticamente aceitável supracitado usado no comprimido de liberação controlada. A relação de peso da dispersão sólida fundida: excipiente farmaceutica- mente aceitável pode variar de 1:0,05 ~3, e preferivelmente, de 1:0,1-2.
(C) Comprimido de multi-camada
Um comprimido de multi-camada de acordo com a pre- sente invenção pode ser preparado formando uma camada de Ii- beração controlada com ingredientes do comprimido de libera- ção controlada, e formando uma camada de liberação rápida com ingredientes do comprimido de liberação rápida para ma- nipular a liberação do ingrediente ativo.
O comprimido de multi-camada da presente invenção pode ser preferivelmente comprimido de bi-camada que consis- te no comprimido de liberação rápida e na camada de libera- ção controlada pode ser preparado submetendo o ingrediente para a camada de liberação rápida a uma primeira etapa de compressão de comprimido, depositando os ingredientes para a camada de liberação controlada nele, e submetendo a mistura resultante a uma segunda etapa de compressão de comprimido. O processo de compressão de comprimido da camada de libera- ção controlada nem sempre tem que ser realizada após a fa- bricação de comprimido da camada de liberação rápida. A compressão de comprimido da camada de liberação controlada pode ser realizada primeiro, e então os grânulos da camada de liberação rápida são adicionados a isto, seguido de com- pressão de comprimido. Também a camada de liberação rápida e a camada de liberação controlada podem ser consecutivamen- te -o-u inversamente carregadas, que são comprimidas em um comprimido em uma etapa.
O comprimido de multi-camada da presente invenção também pode ser preparado como um comprimido de tri-camada que consiste -nas camadas de liberação rápida e liberação controlada.
Quando o comprimido que consiste na camada de li- beração rápida e na camada de liberação controlada que com- preende o mesmo ingrediente ativo de acordo com a presente invenção é submetido aos testes de liberação in vitro de a- cordo com um o método de pá a 100 rpm (Korea pharmacopoeia 8- ed. in vitro dissolution tests 2nd method) usando 900 mL de fluido gástrico artificial (Korea pharmacopoeia 8- ed., the 2- solution for the desintegrating-test) , 85% ou mais do ingrediente ativo da camada de liberação rápida preferivel- mente é liberado dentro de cerca de 1 hora após iniciar o teste, ao mesmo tempo em que o ingrediente ativo da camada de liberação controlada é liberado consecutivamente, prefe- rivelmente em quantidades que correspondem de 1 a 30% em cerca de 1 hora, 30 a 70% em cerca de 5 horas, e 85% ou mais em 12 horas após iniciar o teste.
A duração do tempo de liberação do ingrediente a- tivo da camada de liberação controlada ou do comprimido de liberação controlada pode ser prolongada controlando o tipo e quantidade de excipiente usado na camada de liberação con- trolada. Quando os testes de dissolução in vitro foram con- duzidos de acordo com o método anterior, o ingrediente ativo da camada de liberação rápida no comprimido de multi-camada e liberado, preferivelmente em quantidades que correspondem de 1 a 30% em 1 hora, 30 a 70% em 6 horas, 60 a 90% em 12 horas, 80% ou mais em 24 horas após o inicio do teste.
O ingrediente ativo de liberação rápida permite a concentração de fármaco de plasma para prontamente alcançar o nivel de tratamento efetivo ao mesmo tempo em que o ingre- diente ativo de liberação lenta pode manter a concentração de fármaco de plasma efetiva durante o tempo pretendido. Deste modo, o comprimido farmaceuticamente útil de acordo com a presente invenção é facilmente preparado sem ser impe- dido por tais problemas como descabeçamento e aderência du- rante o curso da fabricação de comprimido por compressão, que pode ser efetivamente implementado em um processo indus- trial de grande escala.
Os seguintes Exemplos são pretendidos também ilus- trar a presente invenção sem limitar seu escopo.
Exemplos
<Preparação de dispersão sólida fundida >
Exemplo 1
300 g de dexibuprofeno foram adicionados a um mis- turador universal (VERSATILE MIXER (250DM-rrs) , DALTON), pré-aquecidos a 60°C e foram permitidos derreter, seguido por mistura homogeneamente. 60 g de ácido silicico anidro leve tendo uma área de superfície específica de 200+25 m2/g, foram adicionados lentamente a isto, e a mistura foi agitada durante 45 minutos para obter uma dispersão homogênea (veja Tabela 1) . A dispersão resultante foi esfriada à temperatu- ra ambiente ao mesmo tempo em que agitando para obter uma aglomeração de dispersão de dexibuprofen sólida. A aglome- ração resultante foi esfriada à temperatura ambiente por ja- teamento frio (30°C) durante cerca de 2 horas, e o produto resultante foi então moído com um moedor de alta velocidade. Os grânulos resultantes foram filtrados por malha No. 20 (850μπι) para obter uma dispersão sólida fundida.
Exemplo 2
Uma dispersão sólida fundida foi preparada repe- tindo o procedimento do Exemplo 1 com exceção de usar 110 g de ácido silicico anidro leve tendo uma área de superfície específica de 200+25 m2/g.
Exemplo 3
Uma dispersão sólida fundida foi preparada repe- tindo o procedimento do Exemplo 1 com exceção de usar 110 g de ácido silicico anidro leve tendo uma área de superfície específica de 300+25 m2/g.
Exemplo 4
Uma dispersão sólida fundida foi preparada repe- tindo o procedimento do Exemplo 1 com a exceção que foi adi- cionado 300 g de dexibuprofeno e 50 g de xilitol ao mistura- dor Universal pré-aquecido a 95°C e fundidos. 60 g de ácido silicico anidro leve tendo uma área de superfície específica de 200+25 m2/g foram adicionados lentamente a isto e a mis- tura foi agitada durante 45 minutos para obter uma dispersão homogênea.
Exemplo 5
Uma dispersão sólida fundida foi preparada repe- tindo o procedimento do Exemplo 4 com a exceção de usar 20 g de hidroxipropil metil celulose em vez de 50 g de xilitol.
Tabela 1
<table>table see original document page 16</column></row><table>
<Preparação de comprimido de liberação rápida >
Exemplo 6
De acordo com os componentes listados na Tabela 2, 205 mg da dispersão sólida fundida obtida no Exemplo 3 (quantidade de dexibuprofeno: 150 mg por comprimido) , 10 mg de lactose, 49,7 mg de celulose microcristalina, 3,8 mg de carboximetil celulose de sódio reticulada, e 5,1 mg de ácido silicico anidro leve como um excipiente farmaceuticamente aceitável foram misturados juntos durante 60 minutos e 11,4 mg de talco como um lubrificante foi adicionado a isto. A mistura resultante foi agitada durante 5 minutos e comprimi- da a uma dureza de cerca de 8 a 12 kp para obter um compri- mido de liberação rápida retangular.
Exemplos 7 a 10
As dispersões sólidas fundidas foram preparadas repetindo o procedimento do Exemplo 6 usando o componente listado na Tabela 2.
Tabela 2
<table>table see original document page 17</column></row><table> <table>table see original document page 18</column></row><table>
Exemplo de Teste 1: Teste de dissolução in vitro de comprimido de liberação rápida
Os comprimidos de liberação rápida preparados nos Exemplos 6 a 10 foram cada submetido a um teste de dissolu- ção in vitro com base na Administração de Fármaco e Comida da Coréia (KFDA) e Normas de Liberação no fármaco para admi- nistração oral, e o padrão de liberação foi analisado sob as seguintes condições.
<Método de teste de dissolução>
Amostras: Comprimidos de liberação rápida prepara- dos nos Exemplos 6 a 10
Solução de Teste: O 2- método de teste de desinte- gração descrito em Korea pharmacopoeia, fluido gástrico ar- tificial de pH 6, 8, 900 mL, 37 + 0,5°C.
Método de dissolução: 0 método de teste de disso- lução descrito em Korea pharmacopoeia (o método de pá), ve- locidade de rotação: 50 rpm
Tabela 3
<table>table see original document page 19</column></row><table> <table>table see original document page 20</column></row><table>
Como pode ser visto a partir da Tabela 3 e Fig. 1,
cada um dos comprimidos de liberação rápida preparado nos Exemplos 6 a 10 mostraram um padrão de liberação rápida de fármaco (85% ou mais em 30 minutos após iniciar a liberação da droga), e deste modo o comprimido de liberação rápida in- ventivo que compreende a dispersão sólida fundida inventiva como um ingrediente ativo fornece efeitos terapêuticos rápi- dos.
Exemplo 11: Preparação de comprimido de liberação controlada
Um comprimido de liberação controlada foi prepara- do repetindo o procedimento do Exemplo 6 exceto que a dis- persão sólida fundida, o agente de controle de liberação, e o lubrificante listado na Tabela 4 foram usados.
Tabela 4
<table>table see original document page 20</column></row><table> <table>table see original document page 21</column></row><table>
Exemplo de Teste 2: Teste de dissolução in vitro de comprimido de liberação controlada
O comprimido de liberação controlada preparado no Exemplo 11 foi submetido ao teste de dissolução in vitro sob as seguintes condições, e os resultados são mostrados na Ta- bela 5 e Fig. 2.
<Método de teste de dissolução>
Amostra: Comprimido de liberação controlada no E- xemplo 11
Solução de Teste: O 2- método do teste de desinte- gração descrito na Korea pharmacopoeia, fluido gástrico ar- tificial de pH 6, 8, 900 mL, 37 + 0,5°C.
Método de dissolução: 0 método de teste de disso- lução descrito em Korea pharmacopoeia (o método de pá) , ve- locidade de rotação: 100 rpm. Tabela 5
<table>table see original document page 21</column></row><table> <table>table see original document page 22</column></row><table>
Como pode ser visto na Tabela 5 e Fig. 2, o com- primido de liberação controlada preparado no Exemplo 11 li- berou lentamente o ingrediente ativo da porção de liberação controlada durante um período de 12 horas.
Exemplos 12 e 13: Preparação de comprimidos de bi- camada que consistem em camadas de liberação rápida e libe- ração controlada (1).
Os componentes listados na Tabela 6 foram mistura- dos juntos e a mistura foi submetida a uma primeira etapa de compressão de comprimido a uma dureza de cerca de 2 a 3 kp, e então, a camada de liberação controlada foi depositada nisso e o material resultante foi submetido a uma segunda etapa de compressão de comprimido a uma dureza de cerca de 8 a 12 kp para obter comprimidos de bi-camada. Tabela 6
<table>table see original document page 23</column></row><table> Exemplo de Teste 3: Teste de dissolução in vitro do comprimido de bi-camada (1)
Os testes de dissolução in vitro foram conduzidos usando os comprimidos de bi-camada preparados nos Exemplos 12 e 13 sob as seguintes condições, e os resultados são mos- trados na Tabela 7 e Fig. 2.
<Método de Teste de Dissolução>
Amostras: Comprimidos de bi-camada preparados nos Exemplos 12 e 13
Solução de Teste: 2- Método do teste de desintegra- ção descrito em Korea pharmacopoeia, fluido gástrico artifi- cial de pH 6, 8, 900 mL, 37 + 0,5°C.
Método de dissolução: 0 método de teste de disso- lução descrito em Korea pharmacopoeia (o método de pá), ve- locidade de rotação: 100 rpm.
Tabela 7:
<table>table see original document page 24</column></row><table> <table>table see original document page 25</column></row><table>
Como pode ser visto na Tabela 7 e Fig. 2, cada dos comprimidos de bicamada preparados nos Exemplos 12 e 13 mos- trou que todo ingrediente ativo da porção de liberação rápi- da foi liberado, independente da quantidade do ingrediente ativo, e consequentemente, o ingrediente ativo da porção de liberaçã-o controlada foi lentamente liberado durante um pe- ríodo de 12 horas.
Exemplo de Teste 4: Teste de dissolução in vitro de comprimido de bi-camada (1) como função do número de ro- tação
Um teste de dissolução in vitro foi conduzido u- sando o comprimido de bi-camada preparado no Exemplo 12 sob as seguintes condições, e os resultados são mostrados na Ta- bela 8 e Fig. 3.
<Método de Teste de Dissolução>
Amostras: Comprimido de bi-camada preparado no E- xemplo 12
Solução de Teste: 2- Método do teste de desintegra- ção descrito em Korea pharmacopoeia, fluido gástrico artifi- ciai de pH 6, 8, 900 mL, 37 + 0,5°C.
Método de dissolução: O método de teste de disso lução descrito em Korea pharmacopoeia (o método de pá), ve locidade de rotação: 50, 100 e 150 rpm. Tabela 8:
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Como pode ser visto a partir da Tabela 8 e Fig. 3 o comprimido rapidamente liberou a droga durante o inicia de 1 hora para fornecer efeitos terapêuticos imediatos, in dependente da velocidade de rotação, e consequentemente o comprimido exibiu um padrão de liberação estável do fármaco, adequado para manter os efeitos terapêuticos contínuos.
Exemplos 14 a 16: Preparação do comprimido de bi- camada (2)
Os componentes da liberação controlada listados na Tabela 9 foram submetidos.. a uma primeira etapa de compressão do comprimido a uma dureza de cerca de 2 a 3 kp, e em segui- da, a camada de liberação rápida foi depositada nele, e o material resultante foi submetido a uma segunda etapa de compressão de comprimido a uma dureza de cerca de 8 a 12 kp para obter comprimidos de bi-camada.
Tabela 9
<table>table see original document page 27</column></row><table> <table>table see original document page 28</column></row><table>
Exemplo de Teste 5: Teste de dissolução in vitro de comprimido de bicamada (2)
Os testes de dissolução in vitro foram conduzidos usando os comprimidos de bicamada preparados nos Exemplos 14 a 16 sob as seguintes condições, e os resultados são mostra- dos na Tabela 10 e Fig. 4.
<Método de Teste de Dissolução>
Amostras: Comprimidos de bi-camada preparados nos Exemplos 14 e 16
Solução de Teste: 2- Método do teste de desintegra- ção descrito em Korea pharmacopoeia, fluido gástrico artifi- cial de pH 6, 8, 900 mL, 37 + 0,5°C.
Método de dissolução: 0 método de teste de disso- lução descrito em Korea pharmacopoeia (o método de pá), ve- locidade de rotação: 100 rpm.
Tabela 10
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Como pode ser visto a partir da Tabela 10 e Fig. 4, todo o ingrediente ativo da camada de liberação rápida foi liberado em 1 hora, independente da quantidade do ingre- diente ativo, e consequentemente, o comprimido liberou o in- grediente ativo continuamente durante 12 a 24 horas.
Exemplo de Teste 6: Teste de dissolução in vitro do comprimido de bi-camada (2) como função do número de ro- tação
O teste de dissolução in vitro foi conduzido usan- do o comprimido de bi-camada preparado no Exemplo 6 sob as seguintes condições, e os resultados são mostrados na Tabela 11 e Fig. 5.
<Método de Teste de Dissolução>
Amostras: Comprimido de bi-camada preparado no Exemplo 16
Solução de Teste: 2- Método do teste de desintegra-
ção descrito em Korea pharmacopoeia, fluido gástrico artifi- cial de pH 6, 8, 900 mL, 37 ± 0,5°C.
Método de dissolução: 0 método de teste de disso- lução descrito em Korea pharmacopoeia (o método de pá) , ve- locidade de rotação: 50, 100 e 150 rpm.
Tabela 11
<table>table see original document page 30</column></row><table> <table>table see original document page 31</column></row><table>
Como pode ser visto a partir da Tabela 11 e Fig. 5, o comprimido rapidamente liberou o fármaco no inicial de 1 hora para fornecer efeitos terapêuticos rápidos, seguido por um padrão de liberação estável das drogas adequado para continuamente manter o efeito terapêutico.
Consequentemente, como mostrado a partir do resul- tado do teste de dissolução, o ingrediente ativo da porção de liberação rápida foi rapidamente liberado no inicial de uma hora para alcançar a concentração de sangue efetiva des- ta, exercendo efeitos terapêuticos rápidos. 0 ingrediente ativo da porção de liberação controlada foi lentamente libe- rado durante um período de 12 a 24 horas, desse modo manten- do uma concentração efetiva do fármaco no sangue em um nível constante durante o tempo pretendido.
Ao mesmo tempo em que as modalidades da invenção objetivo foram descritas e ilustradas, é obvio que várias alterações e modificações podem ser feitas aqui sem afastar- se do espírito da presente invenção que seria limitada so- mente pelo escopo das reivindicações anexas.

Claims (19)

1. Dispersão sólida fundida, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um ingrediente ativo selecionado do grupo que consiste em ibuprofeno, dexibuprofeno (S(+)- ibuprofeno) e uma mistura destes, e um absorvente farmaceu- ticamente aceitável que tem uma área de superfície específi- ca que varia de 20 a 400 m2/g, dito absorvente sendo sele- cionado do grupo que consiste em ácido silícico anidro leve, hidrotalcita, hidróxido de alumínio, silicato de alumínio, metassilicato de alumínio e magnésio, bentonita, lactose, dextrina, celulose microcristalina, hidroxipropil metil ce- lulose, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, etil celulose, metil celulose, polietileno glicol e uma mistura destes.
2. Dispersão sólida fundida, de acordo com a rei- - vindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o ingrediente ativo e o absorvente farmaceuticamente aceitável em uma relação de peso que varia de 1: 0,01 a 1: 3.
3. Dispersão sólida fundida, de acordo com a rei- vindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que adicionalmente compreende um auxiliar na fabricação de comprimido selecio- nado do grupo que consiste em um poliálcool, um polímero so- lúvel em água, uma base oleosa e uma mistura destes.
4. Dispersão sólida fundida, de acordo com a rei- vindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o ingrediente ativo e o auxiliar na fabricação de comprimido em uma relação de peso que varia de 1:0 a 1:2.
5. Dispersão sólida fundida, de acordo com a rei- vindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o poliálcool é selecionado do grupo que consiste em xilitol, sorbitol, ma- nitol e uma mistura destes.
6. Dispersão sólida fundida, de acordo com a rei- vindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o polímero so- lúvel em água é selecionado do grupo que consiste em hidro- xipropil metil celulose, hidroxipropil celulose, polivinil- pirrolidona, polietileno glicol, óxido de polietileno, álco- ol de polivinila e uma mistura destes.
7. Dispersão sólida fundida, de acordo com a rei- vindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que a base oleosa é selecionada do grupo que consiste em éster de ácido graxo de sacarose, behenato de glicerila, palmitoestearato de glice- rila, monooleato de glicerila, monoestearato de glicerila e uma mistura destes.
8. Comprimido para administração oral, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a dispersão sólida fundida conforme definida em qualquer uma das reivindicações -1 a 7.
9. Comprimido para administração oral, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que é um comprimido de liberação controlada que compreende a disper- são sólida fundida e um agente de controle de liberação para a liberação lenta do ingrediente ativo.
10. Comprimido para administração oral, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que adi- cionalmente compreende um excipiente farmaceuticamente acei- tável .
11. Comprimido para administração oral, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que com- preende a dispersão sólida fundida, o agente de controle de liberação e o excipiente farmaceuticamente aceitável em uma relação de peso que varia de 1:0,01 ~3:0~3.
12. Comprimido para administração oral, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que é um comprimido de multicamadas que consiste em uma camada de li- beração rápida que compreende a dispersão sólida fundida e o excipiente farmaceuticamente aceitável e uma camada de libe- ração controlada que compreende a dispersão sólida fundida e um agente de controle de liberação.
13. Comprimido para administração oral, de acordo com as reivindicações 9 ou 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de controle de liberação é selecionado do grupo que consiste em óxido de polietileno que tem um peso molecu- lar que varia de 10.000 a 9.000.000, hidroxipropil metil ce- lulose que tem um peso molecular que varia de 1.000 a -4.000.000, hidroxipropil celulose, polímero de carboxivini- la, álcool de polivinila, goma xantanaa, goma guar, goma de semente de alfarrobeira, carboximetil celulose e seus deri- vados, metil celulose e seus derivados, e copolímero de po- vidona-polivinilacetato tendo um peso molecular que varia de -2.000 a 2.000.000.
14. Comprimido para administração oral, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a ca- mada de liberação controlada adicionalmente compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável.
15. Comprimido para administração oral, de acordo com quaisquer das reivindicações 10, 12 e 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em uma polivinilpirrolido- na reticulada, uma carboximetil celulose de sódio reticula- da, carboximetil amido, copolimero de metacrilato de cálcio- divinilbenzeno, álcool de polivinila, lactose, celulose mi- crocristalina e derivado de celulose, amido e seus deriva- dos, ciclodextrina e derivado de dextrina, amido pré- gelatinizado e seus derivados, silica coloidal, estearato de magnésio, monoestearato de glicerila, fumarato de estearila e sódio, e óleo de ricino hidrogenado.
16. Comprimido para administração oral, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a ca- mada de liberação rápida compreende a dispersão sólida fun- dida e o excipiente farmaceuticamente aceitável em uma rela- ção de peso que varia de 1:0,05 a 1:3.
17. Comprimido para administração oral, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a ca- mada de liberação controlada compreende a dispersão sólida fundida, o agente de controle de liberação e o excipiente farmaceuticamente aceitável em uma relação de peso que varia de 1:0,01 ~ 3:0-3.
18. Processo para preparar o comprimido para admi- nistração oral, conforme definido na reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) aquecer para fundir um ingrediente ativo tendo um ponto de fusão de 80°C ou inferior e adicionar um absor- vente farmaceuticamente aceitável tendo uma área de superfí- cie específica que varia de 20 a 400 m2/g para obter uma dispersão sólida fundida homogênea; (b) esfriar, secar e pulverizar a dispersão sólida fundida obtida na etapa (a) para obter grânulos; e (c) adicionar o agente de controle de liberação ou um excipiente farmaceuticamente aceitável aos grânulos obti·=, dos na etapa (b) e comprimir a mistura resultante em um com- primido .
19. Processo, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende a etapa de adicionar um auxiliar na fabricação de comprimido selecionado do grupo que consiste em um poliálcool, um polí- mero solúvel em água, uma base oleosa e uma mistura destes, ao adicionar o absorvente farmaceuticamente aceitável na e- tapa (a).
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