KR101005391B1 - 덱시부프로펜 함유 서방출성 시럽제 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 덱시부프로펜 함유 액상 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 액상 제제는 불활성 입자 위에 코팅된 수불용성 고분자와 덱시부프로펜의 고체분산체(solid dispersion)를 포함하는 덱시부프로펜 함유 서방출성 미세립자; 및 덱시부프로펜을 함유하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 덱시부프로펜 서방출성 액상 제제는 덱시부프로펜을 0차 속도에 가까운 패턴으로 서방성(sustained-release pattern)으로 방출하며, 안정성이 뛰어나고, 덱시부프로펜의 쓴 맛이 차폐되어 복약순응도가 개선될 수 있다. 결과적으로 본 발명에 따른 덱시부프로펜 함유 시럽 제제는 과량 투여를 억제하여 투여 용량을 줄일 수 있고, 특히 소아의 경우 해열 진통을 위해 빈번하게 투여하여야 하는 번거로움을 해결할 수 있다.

덱시부프로펜, 수불용성 고분자, 서방출성 시럽 제제

Description

덱시부프로펜 함유 서방출성 시럽제 및 그의 제조방법{Controlled releasing syrup containing dexibuprofen and its manufacturing method}

본 발명은 덱시부프로펜을 함유하는 시럽 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

비스테로이드성 소염진통제로 수십 년 동안 류마티스성 관절염 및 골관절염의 치료에 널리 사용되어 온 약물인 이부프로펜은 광학이성체인 R형과 S형이 1:1의 비율로 존재하는 라세믹 화합물이다. 이중 R형은 약효가 없으면서도 부작용과 관련되어 있을 것으로 추측되며, S형만이 약효를 나타내는 것으로 알려져 있다. 따라서, 약리 활성을 나타내는 S형-이부프로펜만으로 구성된 의약학적 제제는 이부프로펜에 비해 상대적으로 적은 약 50%의 복용량만으로도 기존의 이부프로펜 제제와 동일한 약리 효과를 기대할 수 있을 뿐 아니라, 약리학적으로 약효를 나타내지 않는 것으로 추측되는 R형-이부프로펜에 의한 잠재적인 부작용을 배제함으로써 치료 효과를 극대화할 수 있다.

덱시부프로펜은 현재까지 정제나 연질캡슐의 형태로 제조되어 시판되고 있는데, 본 발명에서 제조하고자 하는 시럽 형태의 제제에 대해서도 많은 연구가 수행 되고 있다. 예를 들어, 대한민국 등록특허 제 10-0509432호에는 용해보조제인 농글리세린과 폴리옥실 40 경화 피마자유를 이용하여 덱시부프로펜을 가용화하고, 감미제를 첨가하여 자극적인 맛을 어느 정도 은폐함으로써 시럽제를 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 가용화를 위해 첨가한 폴리옥실 40 경화 피마자유의 맛이 매우 불쾌하고 자극적이기 때문에 경구용 시럽 제제의 제조에는 사용을 자제하는 것이 좋다.

또한 대한민국 등록특허 제 10-0678837호에는 등록특허 10-0509432호에서 사용하였던 글리세린을 제거함으로써 안정성을 향상시키고, 점도조절제로 디-소르비톨액, 한천, 소디움 알지네이트, 포비돈, 폴리에틸렌글리콜, 하이드록시에틸렌셀룰로스 등을 사용함으로써 층분리를 효과적으로 방지하였으며, 현탁화제로는 카올린, 잔탄검 또는 한천을 사용하였고, 그밖에 유화제로는 계면활성제인 폴리소르베이트를 사용하였다. 또한 이부프로펜의 불쾌한 맛을 은폐하기 위한 방법으로 구연산과 구연산나트륨을 사용하여 pH를 3.0 내지 6.0으로 조절하였다. 이렇게 제조된 시럽 제제는 비교적 안전하고 안정한 의약제형으로 평가되고 있으나 어린이를 주 복용 대상으로 하는 시럽제의 경우에는 복용 상의 편이를 위해 맛 개선, 및 층 분리 또는 침전 방지 등의 안정성 향상뿐만 아니라, 자주 복용하는 불편함을 개선할 필요성이 있었다. 즉, 소아의 경우 해열진통을 목적으로 시럽으로 제조된 덱시부프로펜을 다소 짧은 시간 간격으로 자주 복용하여야 하는데, 이러한 다회 투여는 소아들의 불안감을 가중시켜 오히려 치료 효과를 저해할 수 있다.

따라서 소아의 복용을 위해 맛을 개선할 필요성뿐만 아니라, 소아 환자의 복 약 순응도를 개선하기 위해서는 지속적으로 유효혈중농도를 유지하여 투여 횟수를 줄일 수 있는 제어방출형 덱시부프로펜 시럽 제제의 개발이 절실하게 필요하다.

따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 덱시부프로펜을 0차 속도에 가까운 패턴으로 서방성(sustained-release pattern)으로 방출하며, 안정성이 뛰어나고, 덱시부프로펜의 쓴 맛이 차폐된 덱시부프로펜 서방출성 시럽 제제 및 이러한 시럽 제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 시럽과 같은 의약 제형에서 덱시부프로펜을 지속적으로 방출시킬 수 있으면서, 또한 제조공정도 간편한 덱시부프로펜 제제를 개발하기 위해 연구를 수행하였으며, 특히 덱시부프로펜을 용해하여 미세한 입자, 즉 유당과 같은 분말에 특정 고분자와 함께 코팅하여 일정시간 동안 약물이 일정한 패턴으로 서서히 방출되도록 하여 환자의 복약 순응도를 개선함으로써 치료효과를 극대화하도록 하였다. 특히 소아의 경우 해열진통을 달성하기 위해 덱시부프로펜을 함유하는 시럽을 3 내지 4시간 간격으로 지속적으로 복용하여야 하는 불편함을 해소하기 위한 적절한 서방출성 시럽 제형에 대해 연구를 수행하였다.

그 결과, 본 발명자들은 덱시부프로펜을 포함시키기 위한 결정핵(seed)을 유동층코팅기 등의 분무코팅기의 챔버(chamber) 내에서 유동화시키면서 수불용성 고분자를 약물과 함께 용해하여 노즐을 통해 분사시켜 코팅함으로써 서방출성 미세립자를 제조하였고, 이러한 미세립자를 포함하는 용시조제형 시럽 내에서는 불쾌한 맛을 은폐하여 복용 시 거부감을 해소할 수 있었고, 또한 일정시간 동안 일정하게 약물을 방출시킴으로써 1일 1회 또는 2회의 복용만으로도 기존의 3 내지 4회 복용하던 치료효과를 거둘 수 있을 것으로 생각된다.

이러한 발견을 기초로 본 발명자들은 이하에서 상세히 설명하는 바와 같이 덱시부프로펜을 수불용성 고분자와 함께 유기용매에 용해하여 유당 등과 같은 미세립자에 균일하게 코팅함으로써 시럽 제형 내에서 덱시부프로펜을 지속적으로 일정하게 방출하는 지속방출성 코팅된 덱시부프로펜 미세립자를 개발하였고, 이를 용시조제용 시럽에 포함되도록 하여 최초로 서방출성 시럽을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.

따라서, 상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 불활성 입자 위에 코팅된 수불용성 고분자와 덱시부프로펜의 고체분산체(solid dispersion)를 포함하는 덱시부프로펜 함유 서방출성 미세립자를 함유하는 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 서방출성 액상 제제를 제공한다.

보다 바람직하게, 본 발명은 또한 불활성 입자 위에 코팅된 수불용성 고분자와 덱시부프로펜의 고체분산체(solid dispersion)를 포함하는 덱시부프로펜 함유 서방출성 미세립자; 및 덱시부프로펜을 함유하는 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 서방출성 액상 제제를 제공한다.

본 발명에 따른 액상 제제는 수불용성 고분자와 덱시부프로펜을 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 에테르, 헥산, 클로로포름, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매에 용해시킨 후, 이 액을 불활성 입자 위에 분무 건조하여 제조된 덱시부프로펜 함유 서방출성 미세립자를 포함하며, 상기 수불용성 고분자와 덱시부프로펜은 불활성 입자 위에서 미세하고 균질하게 혼합된 상태인 고체분산체를 형성한다.

상기 수불용성 고분자는 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 셀락, 폴리메틸메타아크릴레이트코폴리머, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이 사용될 수 있으며, 이러한 수불용성 고분자의 함량은 덱시부프로펜의 서방출성, 맛 차폐성, 시럽 제제에서의 안정성 등을 종합적으로 고려할 때 미세립자에 함유된 덱시부프로펜 중량 대비 30 내지 90 중량%인 것이 바람직하다.

상기 불활성 입자는 유당 입자, 설탕 입자, 덱스트란 입자 및 미결정셀룰로오스 입자로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이 사용될 수 있다.

이러한 불활성 입자는 서방출성 미세립자 중량 대비 30 내지는 60 중량%인 것이 바람직하다. 불활성 입자가 30 중량% 미만으로 사용될 경우 최종 제조되는 서방출성 미세립자의 크기가 너무 커지게 되어 시럽으로 제조 시 이물감이 느껴질 수 있으며, 만약 60 중량%를 초과하는 경우에는 서방출성 입자의 제조공정은 다소 용이하였으나 시럽 제조 시 너무 많은 미세립자가 첨가되어야 하기 때문에 마찬가지로 이물감을 완전히 배제할 수 없었다.

서방출성 미세립자에 함유된 덱시부프로펜은 미세립자 중량 대비 20 내지는 50 중량%가 적당하다. 특히 덱시부프로펜이 20 중량% 미만으로 첨가되는 경우는 시럽 제조시 과량의 미세립자가 함유되어 이물감이 느껴졌으며 50 중량%를 초과하는 경우 덱시부프로펜의 서방출성 용출 특성을 제어하는데 어려움이 있었다.

본 발명에 따른 액상 제제는 소아 섭취 시의 맛 등을 고려하여 시럽 제제인 것이 바람직하며, 따라서, 설탕, 솔비톨, 만니톨, 아스파탐, 아세설팜, 삭카린나트륨 등과 같은 감미제, 크로스카멜로스소디움, 구아검, 잔탄검, 폴록사머 등과 같은 점증제 등을 함유하는 건조시럽과 같은 용시조제형 서방출성 시럽제일 수 있으며, 제품의 안정성, 풍미 및 복용을 보다 용이하게 하기 위하여 보존제, 착향제, 착색제 등을 포함할 수도 있다.

감미제는 1종 내지 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있는데 통상적으로 건조 시럽 제제의 총 중량 대비 20 내지 60 중량%를 함유하는 것이 적당하였다. 이때 감미제가 20 중량% 미만으로 첨가될 경우에는 시럽의 단맛이 저하되어 복용시 덱시부프로펜 아릿한 맛과 쓴맛을 상대적으로 은폐하기 어려웠으며, 60 중량%를 초과하여 첨가되는 경우에는 시럽의 점성이 높아 분말이 고르게 분산되기 어려웠으며 따라서 복용이 용이하지 않음을 알 수 있었다. 또한 제조 시 감미제와는 달리 상기 점증제를 첨가할 필요가 있는데 이는 덱시부프로펜이 가지는 아릿한 맛과 쓴맛을 효과적으로 은폐하기 위한 보조적인 수단을 제공한다. 이때 사용되는 점증제는 전체 시럽 제제 총 중량 대비 10 내지 30 중량% 정도가 적당하였다.

본 발명에서는 덱시부프로펜을 함유하는 미세립자를 제조하고 이러한 미세립자를 건조시럽과 같은 용시조제형 시럽제로 최종 제조함에 있어 덱시부프로펜 함유 서방출성 미세립자를 10 내지는 30 중량% 함유하도록 하는 것이 가장 양호한 것으로 밝혀졌는데, 10 중량% 미만으로 첨가될 경우에는 1회 복용량이 많아져서 복용이 용이하지 않았으며, 특히 소아의 경우에는 복용량이 많아지면 투여하는데 많은 어려움이 따르게 된다. 반면에 30 중량% 초과하여 함유하도록 제조되는 경우에는 복용량은 줄일 수 있으나 시럽으로 제조하기 위한 부형제의 양이 줄어들게 되어 시럽의 맛과 풍미를 저하시킬 수 있다.

본 발명에 따른 덱시부프로펜 함유 액상 제제에 있어, 덱시부프로펜의 초기 방출량, 덱시부프로펜의 서방출성 등을 고려하면 서방출성 미세립자와 코팅되지 않은 덱시부프로펜의 중량비는 9:1 내지 1:1인 것이 바람직하다.

본 발명은 또한 (S1) 수불용성 고분자와 덱시부프로펜이 용해된 용해액을 제조하는 단계; (S2) (S1)단계의 용해액을 불활성 입자 위에 분무 건조하여 덱시부프로펜 함유 서방출성 미세립자를 제조하는 단계; 및 (S3) 상기 덱시부프로펜 함유 서방출성 미세립자와 덱시부프로펜이 함유된 액상 제제를 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 서방출성 액상 제제의 제조방법을 제공한다.

수불용성 고분자와 덱시부프로펜의 용해액을 제조하기 위한 용매로는 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 에테르, 헥산, 클로로포름, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트 등이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있으며, 에탄올, 메탄올 등의 알콜 용매와 아세톤과 메틸렌클로라이드가 바람직하다.

상기한 바와 같은 본 발명의 서방성 코팅 미세립자는 불활성 입자를 부유시키면서 코팅액을 분무하여 피복시킬 수 있는 장치, 예를 들면 유동층조립기 또는 코팅기, CF-과립기(CF-granulator) 또는 이와 유사한 장치를 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 유동층코팅기를 사용하여 본 발명의 서방성 코팅 미세립자를 제조하는 경우에는 일반적으로 유입공기 온도 40 내지 70℃, 유입공기의 풍량 5 내지 10 m/sec, 분무액의 속도 3 내지 25 g/min, 분무노즐의 직경은 0.8 내지 1.2 mm, 분무공기압은 1.5 bar 내지 2,5 bar가 적당하고, 과립의 흡습과 응집을 방지하기 위하여 단계별 장치 내의 미세립자의 온도는 약 38 내지 40℃로 유지하는 것이 바람직하다.

상기와 같이, 본 발명에 따라 제형화된 덱시부프로펜 서방출성 시럽은 기존 시판되고 있는 덱시부프로펜 시럽과 유사한 생체이용률을 나타낼 것으로 예측되며, 따라서 본 발명에 따라 제조된 덱시부프로펜 서방 시럽제를 사용하는 경우에 덱시부프로펜의 1일 유효용량을 고려할 때 환자에 대한 투약량의 감소 및 이에 따른 부작용 발현의 감소 등의 장점이 있어 복용법 개선 등 많은 점에서 유리하다. 또한, 본 발명에 따르는 제제 기술은 미세립자를 이용하는 미세코팅 기술이어서 제조방법이 비교적 간단할 뿐만 아니라, 제조 재현성이 우수하여 양질의 의약품을 환자에게 공급할 수 있게 되었다.

본 발명은 덱시부프로펜을 0차 속도에 가까운 패턴으로 서방성(sustained-release pattern)으로 방출하며, 안정성이 뛰어나고, 덱시부프로펜의 쓴 맛이 차폐된 덱시부프로펜 서방출성 시럽 제제 및 이러한 시럽 제제를 제조하는 방법을 제공할 수 있다. 결과적으로 본 발명에 따른 덱시부프로펜 함유 시럽 제제는 과량 투여를 억제하여 투여 용량을 줄일 수 있으며며, 특히 소아의 경우 해열 진통을 위해 빈번하게 투여하여야 하는 번거로움을 해결할 수 있을 것이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석돼서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

<실시예 1>

가) 서방성 코팅

불활성 미세립자 : 유당 140 mg, 주성분 : 덱시부프로펜 150 mg, 서방성코팅기제 : 에틸셀룰로즈 60 mg, 및 용매 : 에탄올 2 ml

불활성 미세립자인 유당을 유동층코팅기에서 유동화시키면서 상기 덱시부프로펜, 에틸셀룰로즈 및 에탄올로 이루어진 코팅액을 분사하여 코팅하였다. 이때 유동층조립기는 하기 나)에 표시한 것과 같은 조건으로 가동하였다. 또한 코팅된 분말의 장치 내의 온도는 40℃ 이하가 되도록 코팅액 분무속도와 유입공기의 양 및 유입공기 온도를 조절하였다.

나) 유동층코팅기 가동조건

유입공기 온도 : 50℃, 유입공기 양 : 5 m/sec, 노즐공기압 : 1.5 bar, 노즐 직경 : 1.0 mm, Shaking interval : 3 min, Shaking duration : 5 sec, 코팅액 분 사량 : 5-15 g/min

다) 서방출성 시럽의 제조

서방성코팅 미세립자 : 175 mg, 덱시부프로펜 : 75 mg, 설탕(백당) : 500 mg, 딸기미크론 : 10 mg, 잔탄검 : 0.02 mg, 아스파탐 : 0.3 mg, 아세설팜칼륨 : 0.1 mg, 파라옥시안식향산메틸 : 0.03 mg 및 파라옥시안식향산프로필 : 0.02 mg

서방출성 미세립자를 함유하는 건조시럽 제제는 상기 처방으로 제조하였다.

이렇게 제조된 덱시부프로펜 함유 서방시럽은 기존의 속방형 액상 시럽에 비해 안정성이 크게 향상됨은 물론 약제의 보관이 더욱 용이하게 되었다. 덱시부프로펜은 수현탁액 내에 장시간 보관할 경우 약물의 결정이 커져서 경구 복용시 흡수율이 저하될 수 있는 문제점이 있다. 그러나 본 발명에서와 같이 서방성 기제를 사용하여 코팅하는 경우에는 약물의 재결정 현상이 방지되어 오랜 시간 방치하여도 약물의 용출률이 일정하게 유지될 수 있는 장점이 있다.

<실시예 2>

실시예 1에 기술된 바와 동일한 방식으로 하기의 성분을 사용하여 서방출성 미세립자를 제조하고, 이를 이용한 서방출성 시럽 제제를 제조하였다. 즉, 서방성 코팅된 미세립자의 제조방법은 아래와 같으며, 시럽의 제조방법은 실시예 1과 동일하였다.

가) 서방성 코팅

불활성 미세립자 : 유당 140 mg, 주성분 : 덱시부프로펜 150 mg, 서방성코팅 기제 : 폴리비닐아세테이트 60 mg, 및 용매 : 에탄올 2 ml

<실시예 3>

실시예 1에 기술된 바와 동일한 방식으로 하기의 성분을 사용하여 서방출성 미세립자를 제조하고, 이를 이용한 서방출성 시럽 제제를 제조하였다. 즉, 서방성 코팅된 미세립자의 제조방법은 아래와 같았다.

가) 서방성 코팅

불활성 미세립자 : 유당 150 mg, 주성분 : 덱시부프로펜 150 mg, 서방성코팅기제 : 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 100 mg, 용매 1 : 에탄올 1 ml 및 용매 2 : 메틸렌클로라이드 1 ml

나) 서방출성 시럽의 제조

서방성코팅 미세립자 : 200 mg, 덱시부프로펜 : 75 mg, 설탕(백당) : 500 mg, 딸기미크론 : 10 mg, 잔탄검 : 0.02 mg, 아스파탐 : 0.3 mg, 아세설팜칼륨 : 0.1 mg, 파라옥시안식향산메틸 : 0.03 mg 및 파라옥시안식향산프로필 : 0.02 mg

<실험예 1> 맛의 관능 평가

실시예 1 내지 3에서 제조된 덱시부프로펜이 함유된 서방성코팅 미세립자의 맛을 평가한 결과 덱시부프로펜의 아릿하고 쓴 맛이 상당부분 차폐되었음을 확인하였다.

<실험예 2>

본 발명에서 제조된 덱시부프로펜 함유 서방출성 미세립자의 용출 특성을 알아보기 위해 각 실시예에서 제조된 시럽제제의 용출실험을 하였다. 각 실시예에서 제조된 제어방출형 덱시부프로펜 함유 시럽제제 10 mL를 취해 물에서의 용출시험을 실시한 결과를 하기 표 1 및 도 1에 나타내었다. 실시예 모두 비슷한 용출 결과를 나타내었으며, 실시예 1과 3에서 제조된 시럽 제제를 물, pH 1.2, pH 4 및 pH 6.8 완충액 매질에서 용출시험을 하였다. 그 결과는 하기 표 2(실시예 1)와 3(실시예 3) 및 도 2(실시예 1)와 3(실시예 3)에 나타내었다.

하기 표 1에서 시판시럽은 현재 시판 중인 상품명 맥시부펜 시럽의 용출실험 결과이며, 시판정제는 현재 시판 중인 상품명 브푸펜 정제의 용출실험 결과이다.

구분(%)	실시예 1	실시예 2	실시예 3	시판시럽	시판정제
30분	45.8	43.2	45.7	93.3	93.6
1시간	55.7	59.1	58.4	101.1	99.9
4시간	65.3	66.9	67.1	100.5	100.9
8시간	86.9	88.3	88.2	100.4	100.1
16시간	100.8	100.2	101.2	99.7	99.8

상기 표 1에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 덱시부프로펜 함유 시럽 제제는 양호한 서방출성을 나타내었다.

실시예 1/구분(%)	물	pH1.2	pH4	pH6.8
30분	45.1	43.6	45.6	44.9
1시간	53.9	56.3	57.2	58.7
4시간	64.9	65.7	66.4	65.8
8시간	87.1	85.4	87.3	88.3
16시간	101.3	100.1	100.8	100.0

실시예 3/구분(%)	물	pH1.2	pH4	pH6.8
30분	46.5	43.6	45.6	54.1
1시간	59.2	42.8	54.2	78.9
4시간	68.3	47.3	62.7	100.8
8시간	87.6	63.5	73.4	100.2
16시간	100.4	85.7	93.3	100.4

상기 결과에 나타나는 바와 같이, 실시예 1의 경우에는 각 용출액에서의 용출률 차이가 거의 없는 반면에 실시예 3은 물에서의 용출률은 다른 실시예와 비슷하였으나 pH가 증가할수록 용출률이 증가하였다. 이것은 덱시부프로펜과 수불용성 고분자의 고체분산체 제조시 사용한 고분자가 pH 의존성 고분자이기 때문에 나타나는 결과로 해석되며 이는 보다 짧은 시간 동안 약물 방출을 원할 경우 적용할 수 있을 것으로 판단된다.

도 1은 본 발명에 따른 서방출성 덱시부프로펜 함유 시럽 제제와 시판 제제들의 용출률 시험 결과를 나타낸 그래프이다.

도 2는 실시예 1에서 제조된 시럽 제제의 각 용출액별 용출 평가 결과를 나타낸 그래프이다.

도 3은 실시예 3에서 제조된 시럽 제제의 각 용출액별 용출 평가 결과를 나타낸 그래프이다.

Claims (12)

1. 유당 입자, 설탕 입자, 덱스트란 입자 또는 미결정셀룰로오스 입자인 불활성 입자 위에 코팅된, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 셀락, 폴리메틸메타아크릴레이트코폴리머, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트인 수불용성 고분자와 덱시부프로펜의 고체분산체(solid dispersion)를 포함하는 덱시부프로펜 함유 서방출성 미세립자를 함유하며, 불활성 입자는 서방출성 미세립자 중량 대비 30 내지 60 중량%이고, 서방출성 미세립자에 함유된 덱시부프로펜은 미세립자 중량 대비 20 내지는 50 중량%인 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 서방출성 시럽 제제.
2. 유당 입자, 설탕 입자, 덱스트란 입자 또는 미결정셀룰로오스 입자인 불활성 입자 위에 코팅된, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 셀락, 폴리메틸메타아크릴레이트코폴리머, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트인 수불용성 고분자와 덱시부프로펜의 고체분산체(solid dispersion)를 포함하는 덱시부프로펜 함유 서방출성 미세립자; 및 덱시부프로펜을 함유하며,

   덱시부프로펜 함유 서방출성 미세립자에 있어 불활성 입자는 서방출성 미세립자 중량 대비 30 내지 60 중량%이고, 서방출성 미세립자에 함유된 덱시부프로펜은 미세립자 중량 대비 20 내지는 50 중량%인 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 서방출성 시럽 제제.
3. 삭제
4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 수불용성 고분자의 함량은 미세립자에 함유된 덱시부프로펜 중량 대비 30 내지 90 중량%인 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 서방출성 시럽 제제.
5. 삭제
6. 삭제
7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 시럽 제제에 함유된 덱시부프로펜 함유 서방출성 미세립자의 함량은 제제 총 중량 대비 10 내지 30 중량%인 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 서방출성 시럽 제제.
8. 제 2항에 있어서, 상기 서방출성 미세립자와 코팅되지 않은 덱시부프로펜의 중량비는 9:1 내지 1:1인 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 서방출성 시럽 제제.
9. (S1) 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 셀락, 폴리메틸메타아크릴레이트코폴리머, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트인 수불용성 고분자와 덱시부프로펜이 용해된 용해액을 제조하는 단계;

   (S2) (S1)단계의 용해액을 유당 입자, 설탕 입자, 덱스트란 입자 또는 미결정셀룰로오스 입자인 불활성 입자 위에 분무 건조하여 덱시부프로펜 함유 서방출성 미세립자를 제조하는 단계; 및

   (S3) 상기 덱시부프로펜 함유 서방출성 미세립자와 덱시부프로펜이 함유된 시럽 제제를 제조하는 단계를 포함하며,

   불활성 입자는 서방출성 미세립자 중량 대비 30 내지 60 중량%이고, 서방출성 미세립자에 함유된 덱시부프로펜은 미세립자 중량 대비 20 내지는 50 중량%인 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 서방출성 시럽 제제의 제조방법.
10. 삭제
11. 제 9항에 있어서, 상기 수불용성 고분자의 함량은 미세립자에 함유된 덱시부프로펜 중량 대비 30 내지 90 중량%인 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 서방출성 시럽 제제의 제조방법.
12. 제 9항에 있어서, 상기 서방출성 미세립자와 코팅되지 않은 덱시부프로펜의 중량비는 9:1 내지 1:1인 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 서방출성 시럽 제제의 제조방법.

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