FI79942C - Pao polykaprolakton baserat inert bindemedel foer oralt administrerbara laekemedel och foerfarande foer framstaellning av en galenisk form innehaollande detta bindemedel. - Google Patents

Description

1 79942

Polykaprolaktoniin pohjautuva inertti sideaine suun kautta annosteltavaan lääkkeeseen ja tämän sideaineen sisältävän galee-nisen muodon valmistusmenetelmä

Kyseessä oleva keksintö koskee suun kautta annettavan lääkkeen uutta fysiologisesti inerttiä sideainetta. Tämä uusi sideaine käsittää olennaisena osana polymeerisen aineen: polykaprolak-tonin (lyhennettynä "PCL" tästä lähtien). Keksintö koskee myös menetelmää tämän sideaineen sisältävän kovuudeltaan ja huokoisuudeltaan tarkastetun galeenisen muodon valmistamiseksi.

On tunnettua, että selluloosajohdannaisten, akryylikopolymee-rien ja PVC:n kaltaisia aineita on käytetty farmakologian alueella fysiologisesti inerttien sideaineiden valmistamiseen. Nyt on sattumalta niin, että nämä aineet, jotka ovat soveltuvia märkägranulointiin, eivät ole sopivia kuivagranulointiin. Täten näistä aineista vain selluloosajohdannaiset ja erityisesti etyyliselluloosa voidaan granuloida kuivamenetelmällä ja puristaa kokoon, mutta niistä saadaan sideaineita, jotka epäedullisesti paisuvat puristamisen jälkeen ja jotka ovat liian murenevia ja joiden huokoisuutta ei voida säätää yhdistetyn tehokkaan aineosan mukaan. Edelleen etyyliselluloosa, akryyli-kopolymeerit ja PVC haitallisesti rajoittavat lääkkeen määrän vähemmäksi kuin 40 paino-%:ksi verrattuna sideainetta, lääkettä ja muita galeenisia apuaineita (etenkin liukastavaa ainetta ja virtauksen edistäjää) sisältävän lääkevalmisteen painoon.

Lisäksi on tehty tunnetuksi etenkin C.G. PITT et al.:n artikkeleissa, toisaalta J. Biomed. Mater. Res., L3, sivut 497-507 (1979), toisaalta taas J. Pharm. Sei., 6j) (n:o 12), sivut 1534 -1538 (1979), PCL-kalvojen käyttö ihonalaisissa juurrutteissa mahdollistaen lääkkeen vapautumisen määrätyn ajanjakson aikana [ 3-12 kuukautta tai enemmän C.G. PITT et al:n ensimmäisen artikkelin mukaan (katso sivu 498, rivi 4); 2-14 kuukautta 2 79942 (teoreettinen laskenta) ja 20-200 päivää tai enemmän (in vitro- tai in vivo-mittauksissa) C.G. PITT et al.:n toisen artikkelin mukaan (katso taulukko I ja sivut 1537-1538)J .

Nämä juurruttamiseen käyttökelpoiset kalvot, jotka voivat (i) sisältää lääkkeen massassa, (ii) olla muodoltaan päällekkäin asetettuja levyjä muodostuen kerroksista tai sandwich-rakeis-ta, tai (iii) sen jälkeen kun ne on kääritty tai taitettu kokoon toisiaan vasten ja suljettu, toimia joustavina vaippoina tai taskuina (kapselit tai pussit) sisältäen lääkkeen sisäisessä ontelossaan, eivät ole sopivia lääkkeenottoon suun kautta, koska lääke ei voi vapautua normaalina suoliston ja mahalaukun läpikulkuaikana ja koska ns. "vesisulkukerros"-ilmiö voi tapahtua rajoittaen vapautumista.

Keksinnön mukaisesti esitetään uusi teknillinen ratkaisu kui-vagranuloinnin galeeniseen ongelmaan, mikä tekee mahdolliseksi voittaa yllä kuvatut epäkohdat, etenkin selluloosajohdannai-siin, akryylikopolymeereihin ja PVCrhen liittyvät ja mikä tarjoaa (i) edun tehdä mahdolliseksi valmistaa erityisesti tabletteja, jotka eivät turpoa puristuksen jälkeen eivätkä ole murenevia, ovat taipuisia (se on kykeneviä absorboimaan iskuja murtumatta), rakenteeltaan huokoisia ja koossa pysyviä ja sisältävät jopa 80 paino-% lääkettä ja mikä (ii) tarjoaa mahdollisuuden tehokkaan aineosan huonontumatta valvoa lääkeainetta, PCL:ää ja muita apuaineita sisältävien lääkevalmisteiden huokoisuutta ja kovuutta vapautumisajan säännöstelemiseksi. Tämä teknillinen ratkaisu, jossa käytetään PCL-rakeita, eroaa myös tekniikasta, joka käsittää PCL-kalvojen avulla tapahtuvan juurruttamisen: lääkkeenantamisen jälkeen tehokas aineosa tai tehokkaat aineosat vapautuvat suoliston ja mahalaukun läpikulkuaikana PCL-rakeiden välisten rakojen läpi, kun taas PCL-kal-von huokosten läpi ne diffundoituvat paljon hitaammin.

Keksinnön tarkoitus on esittää uusi sideaine suun kautta annettavalla, huokoisuudeltaan ja kovuudeltaan valvotulle, tabletin muodossa olevalle lääkkelle.

3 79942

Keksinnön mukaisesti tehokkaalla aineosalla tarkoitetaan kaikkea terapeuttisesti toimivaa ja tehokasta ainetta; lääkkeellä tarkoitetaan mainittua tehokasta aineosaa tai kaikkia vähintään kahden tehokkaan aineosan seoksia; ja lääkevalmisteella tarkoitetaan mitä tahansa seosta, joka sisältää lääkkeen yhdistettynä fysiologisesti hyväksyttävään täyteaineeseen, se on tässä erikoistapauksessa inertti sideaine ja muut apuaineet kuten erityisesti liukastava aine ja virtauksen edistäjä.

Inertillä sideaineella tarkoitetaan tässä, että sideaine ei liukene organismissa ja että sillä ei ole mitään vuorovaikutusta tehokkaiden aineosien tai organismin nesteiden kanssa.

Keksinnön mukainen suun kautta annettavan lääkevalmisteen inertti sideaine, jossa on polykaprolaktonia, on tunnettu siitä, että polykaprolaktoni, jota se sisältää, on molekyylipai-noltaan noin 2000 ja 70000 välillä, on keskimääräiseltä halkaisijaltaan 50 ja 500 μπι:η välillä olevien agglomeroituneiden rakeiden muodossa ja kiteisyyeasteeltaan on vähintään 75%.

Keksinnön mukainen PCL on poly-E-kaprolaktonf, jonka kaava on <£( CH ^ -C0-0 4n , jossa luku n on suunnilleen (i) 17 keski määräisen molekyylipainon ollessa 2000 ja (ii) 615 keskimääräisen molekyylipainon ollessa 70000. Erityisesti PCL:n keskimääräisen molekyylipainon tulee olla 30000:n ja 45000:n välillä ja kiteisyysasteen 80 ja 95%:n välillä.

Sideaineen huokoisuuden ja kovuuden säätämiseksi käytetty menetelmä käsittää kokoonpuristamisen ja sitten, jos tarpeellista, käsittelyn, joka on valittu (i) lämpökäsittelystä 45 ja 70°C lämpötilaväli1lä ja tasan 20 minuuttia tai lyhyemmän ajan, ja (ii) noin 1 MHz - 25 GHz olevalla UHF-kenttäkäsitte-lyllä, joka voi kestää vähemmän tai tasan 60 s ja erityisesti 10 ja 60 sekunnin välillä.

Kokoonpuristaminen tekee mahdolliseksi vaikuttamisen sideaineen rakeiden agglomeraatioon toinen toisensa kanssa ja/tai 4 79942 lääkkeen tai muiden lisäaineiden kanssa ja vastaavasti lopullisen tuotteen koheesioon ja varmistaa huokoisuuden mittauksen puristusvoiman mukaisesti. Puristus suoritetaan mieluimmin 1000 N/cm2 (se on 10^ pascalia) paineessa tai suuremmassa paineessa ja erityisesti 2000 N/cm* ja 20000 N/cm2 välillä (se on 2x10^ - 2x10 pascalia ) .

Huokoisuuden kalibrointi voidaan säätää yllä mainittujen lämpö- tai UHF-käsittelyn mukaan jälkimmäisen ollessa mieluummin käytetty valmistettaessa yli 70°C:n lämpötilalle herkkiä olevia tehokkaita aineosia sisältäviä lääkevalmisteita. Lämpökäsittely antaa etupäässä pintakovuutta, kun taas UHF-käsittely antaa etupäässä sideaineen massan kovuuden. Lämpö- tai UHF-käsittely antavat sideaineen, jonka huokoisuus on sellainen, että PCL-rakeiden väleihin muodostuneiden huokosten keskimääräinen läpimitta on 100 μιη ja 0.002 μπι välillä PCL-partikkel ien kokojakauman ollessa 500 μπι ja 50 μπι välillä.

Valmistusmenetelmä suun kautta annettavaan huokoiseen galeeni-seen muotoon, joka sisältää lääkkeen, PCL-sideaineen ja muita apuaineita, kuten erityisesti liukastavan aineen ja virtauksen edistäjän, käsittää seuraavaa: a) granuloidaan seos, joka sisältää PCL, jonka keskimääräinen molekyylipaino on 2000 - 70000, lääkkeen, liukastavan aineen, virtauksen edistäjän ja jos tarkoituksenmukaista, muita apuaineita, jotta saataisiin jauhe, jonka rakeiden läpimitta on 50-500pm, b) puristetaan kokoon lääkevalmisteen kaikki komponentit 1000-20000 N/cm* paineessa ja sitten, jos tarkoituksenmukaista , c) suoritetaan käsittely, joka valitaan ryhmästä, joka koostuu (i) lämpökäsittelystä 45-70°C lämpötilassa vähemmän kuin tai tasan 20 minuutin ajanjakson, ja (ii) 5 79942 käsittelystä noin 1 MHz - 25 MHz:n UHF-kentässä (ultra-high frequency) vähemmän kuin tai tasan 60 sekunnin ajan, etenkin 10-60 sekuntia.

Keksinnön mukaisesti on mahdollista valmistaa lääkevalmiste tablettimuodossa, joka voi sisältää jopa 80 paino-% lääkettä.

PCL:n ja lääkkeen lisäksi nämä tabletit sisältävät yhden tai useampia tavallisesti farmakologiassa käytettyjä apuaineita, erityisesti liukastavan aineen (erikoisesti natrium-, magnesium- tai kaliumstearaatin), virtauksen edistäjän (erikoisesti kolloidisen piidioksidin) maku- ja/tai väriaineen.

Edullista on käyttää 0.1-2 paino-% liukastavaa ainetta verrattuna lääkevalmisteen kokonaispainoon ja mieluummin 0.5 paino-% mainittua liukastavaa ainetta.

Niinikään käytetään 0.1-2 paino-% (mieluummin 0.5 paino-%) virtauksen edistäjää verrattuna lääkevalmisteen kokonaispainoon .

Keksinnön muut edut ja ominaisuudet tulevat ymmärretyksi selvemmin luettaessa seuraava valmistusesimerkkien kuvaus, joka ei millään muotoa anna rajoituksia, vaan on jonkinlainen esi-merkkikuvaus.

VALMISTUS I

Valmistetaan granuloimalla seos, jossa partikkelikoko on 125-200 pm ja joka sisältää: 89 paino-% PCL, jonka ominaisuudet ovat seuraavat: kaava: -f (CH2 ) 5 - CO- <*n n: 350 (keskimääräinen arvo) pehmenemispiste: 58°C tiheys: 0.2 6 79942 molekyylipai.no: 40000 (suunnilleen) partikkelikoko: 125 - 200 μπι kiteisyysaste: 86 % 10 paino-% KC1 0.5 paino-% magnesiumstearaattia ja 0.5 paino-% kolloidista piidioksidia.

Valmistetaan lähtien tästä seoksesta (KORSHin muuntavalla tabletin valmistuskoneella) puristamalla 3000 N/cm*:n paineessa läpimitaltaan 12 mm olevia tabletteja, jotka painavat jokainen 350 mg.

Näin saadut tabletit lämpökäsitellään uunissa 68°C:ssa mainitun käsittelyn kestoajan vaihdellessa niin, että tämän vaikutusta tablettien kovuuteen voidaan tutkia.

Saadut tulokset tekivät mahdolliseksi piirtää kuvan 1 käyrän, jossa kovuus (ordinaatalla) ilmaistuna kg:issa on annettu lämpökäsittelyn minuutteina ilmaistun kestoajan (abskissalla) funktiona. Havaitaan, että (i) sideaine ei hajoa eikä murene ja (ii) tässä tapauksessa 15 minuutin lämpökäsittely on riittävä maksimikovuuden saavuttamiseen.

VALMISTUS_II

Kuivagranuloidaan seos, jossa partikkelikoko on 125 - 200 μπι ja - 49 paino-% PCL valmistuksesta I, 50 paino-% KC1 - 0.5 paino-% magnesiumstearaattia, ja 0.5 paino-% kolloidista piidioksidia.

Näin saadusta granuloidusta seoksesta lähtien valmistetaan puristamalla 3000 N/cm’:ssa halkaisijaltaan 12 mm olevia tabletteja, jotka painavat 350 mg.

7 79942

Saadut tabletit lämpökäsiteilaan uunissa 68°C:ssa mainitun käsittelyn keston vaihdellessa siten, että KCl:n vapautumisen kinetiikkaa voidaan tutkia.

Saadut tulokset tekivät mahdolliseksi piirtää kuvan 2 käyrän, jossa tunteina ilmaistu KCl:n vapautumisen kesto (ordinaatal-la) on annettu minuutteina ilmaistun lämpökäsittelyn keston (abskissalla) funktiona. Havaitaan, että KCl:n vapautuminen noudattaa HIGUCHIn lakia ja että vapautumisen maksimikestoaika saavutetaan 14 minuutin lämpökäsittelyn jälkeen. Tässä erityisessä tapauksessa lämpökäsittely kasvattaa vapautumisajän 3-kertaiseksi .

VALMISTUS III

Lähtien PCL-jauheesta, jolla on seuraavat ominaisuudet n: 300 (keskimääräinen arvo) tiheys: 0.2 molekyylipaino: 36000 (suunnilleen) partikkelikoko: 100 - 400 μιτι kiteisyysaste: 93%

Valmistettiin KC1 sisältäviä tabletteja (halkaisija 12 mm ja paino 350 mg) valmistuksessa II kuvattujen valmistusmenetelmien mukaan lämpökäsittelyn 68°C:ssa ollessa korvattuna UHF-käsittelyllä (taajuus. 2450 MHz; teho 100W) ja mainitun UHF-käsittelyn kestoajan vaihdellessa. Käsittelyn kestoajan vaikutusta KCl:n vapautumisen kinetiikkaan tutkittiin ja vastaavia tuloksia vertaillaan taulukossa I.

TAULUKKO 1 UHF-käsittelyn kestoajan vaikutus aikaan, jolloin 50 paino-% valmistuksen III mukaisten tablettien sisältämästä KCl:stä on vapautunut 8 79942 Käsittelyn kestoaika Aika, jolloin 50% (sekunneissa) KClrstä on vapautunut _____ _ (tunteina)_ 0 2 15 3 30 4 45 5 60 5

Valmistettaessa tabletteja valmistuksen 3 mukaisesti puristus-sarjaa tutkittiin ja saadut tulokset tekivät mahdolliseksi piirtää kuvan 3 käyrän. Tämä puristussarja, jota esittää yläpuolisen puristusmuotin siirtyminen (abskissalla) ilmaistuna mm:issä ja dekaN : ina ilmaistu puristusvoima (ordinaata 11a ) osoittaa pakkautumisjakson AB, puristusjakson BC ja poisotta-misjakson CDA. Verrattaessa tavanomaisten tablettien puristus-sarjaan havaitaan, että pakkautumisjakso on hyvin pitkä ja tarttumista ei ole. Havaitaan myös, että keksinnön mukaisten tablettien sideaineilla on suuri taipuisuus ja että ne säilyttävät geometriset ominaisuutensa tavanomaisten tablettien tavallisesti paisuessa poisottamisen jälkeen.

Samoja tabletteja käytettiin myös tutkittaessa puristusvoiman vaikutusta sideaineen kovuuteen. Saadut tulokset on esitetty kuvan 4 käyrällä, jossa dekaNrina ilmaistu kovuus (ordinaatal-la) annetaan dekaN/cm* :inä ilmaistun puristusvoiman (abskissalla) funktiona. Tämän tutkimuksen kuluessa havaittiin, että tabletit eivät hajonneet puristuksen vaikutuksesta vaan ainoastaan muuttivat muotoaan.

9 79942 yiLMisTys_iy

Kuivagranuloidaan seos, jossa partikkelikoko on 50 - 500 μπι joka sisältää: 10, 20 tai 40 paino-% verapamilia - 0.5 paino-% magnesiumstearaattia, 0.5 paino-% kolloidista piidoksidla ja - 89, 79 tai 59 paino-% PCL, jonka ominaisuudet ovat seuraavat: n: 400 (keskimääräinen arvo) pehmenemispiste: 60°C tiheys: 0.2 molekyylipaino: 45000 (suunnilleen) partikkelikoko: 50 - 500 μιη kiteisyysaste: 91% Näin granuloidusta seoksesta valmistetaan puristamalla 15000 N/cm2 :ssä tabletteja, joiden halkaisija on 12 mm ja paksuus välillä 3.2 ja 3.5 mm (KORSHin muuntavalla tabletinvalmistus-koneella).

40 paino-% verapamilia sisältävät tabletit lämpökäsi telti in sitten uunissa 60°C:ssa 10, 15 ja 20 minuutin ajan.

Sen jälkeen mitattiin aika (T 1/2), jolloin oli vapautunut puolet verapamilista tätä sisältäneistä jokaisesta tabletti-tyypistä. Tämän kineettisen tutkimuksen tulokset on koottu taulukkoon II.

TAULUKKO II

Kineettinen tutkimus verapamilin 50 paino-% vapautumisesta valmistuksen IV mukaisista tätä sisältävistä tableteista 79942

Verapamil-pitoisuus lämpökäsittelyn aika, jossa puolet kestoaika verapamilin mää rästä vapautuu (paino-%) (minuuteissa) (minuuteissa) 10¾ 0 250 20¾ 0 240 40¾ 0 110 40¾ 10 185 40¾ 15 260 40¾ 20 310

Taulukon II tulokset osoittavat, kuinka tehokkaan aineosan va-pautumisaikaa säännöstellään keksinnön mukaisesti.

VALMISTUS_V

Valmistetaan tabletteja, jotka sisältävät seuraavaa: 19 painot PCL 80 paino-% fenofibraattia 0.5 paino-% magnesiumstearaattia 0.5 paino-% kolloidista piidioksidia valmistuksessa IV kuvatun valmistusmenetelmän mukaan käyttäen valmistuksen IV mukaista PCL:ää.

Kineettinen tutkimus fenofibraatin j systemaattinen nimi: iso-propyy1i-2-£ 4-(4-klorobentsoyy1i)fenoksij -2-metyylipropio-naatti "j osoittaa, että tehokkaan aineosan vapautumisaikaa voidaan kontrolloida in vivo.

11 79942 YAi;5!iSTUs_yi

Valmistetaan valmistuksen III mukaisella menetelmällä tabletteja, joissa vapautuminen on kontrolloitu ja jotka sisältävät: 60 paino-% 2- £ 4-(4-klorobentsoyyli ) f enoksi] -2-me-tyylipropionihappoa, 39 paino-% PCL valmistuksesta III, 0.5 paino-% magnesiumstearaattia ja 0.5 paino-% kolloidista piidioksidia.

VALMISTUS_yiI

Valmistuksen IV mukaisen valmistusmenetelmän mukaisesti tehdään tabletteja, jotka sisältävät: 59 paino-% 2-[[ 4-(4-kloro- oc -hydroksibentsyy-li)- fenoksij -2-metyylipropionihappoa, 40 paino-% PCL, 0.5 paino-% magnesiumstearaattia ja 0.5 paino-% kolloidista piidioksidia.

Claims (7)

12 79942

1. Suun kautta annosteltavan lääkkeen inertti polykaprolak-tonisideaine, jolla on säädettävä huokoisuus ja kovuus tunnettu siitä, että polykaprolaktoni, jota se sisältää, on molekyylipainoltaan noin 2000 ja 70000 välillä, on keskimääräiseltä halkaisijaltaan 50 ja 500 μιη:η välillä olevien agglomeroituneiden rakeiden muodossa ja kiteisyysasteeltaan on vähintään 75%.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen sideaine, tunnettu siitä, että sen sisältämän polykaprolaktonin keskimääräinen molekyylipaino on 30000:n ja 45000:n välillä.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen sideaine, tunnettu siitä, että polykaprolaktonirakeiden välillä olevista raoista muodostuneiden huokosten keskimääräinen halkaisija on 0.002 μιη:η ja 100 μπι:η välillä.

4. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen sideaine, tunnettu siitä, että sen sisältämän polykaprolaktonin kiteisyysaste on 80:n ja 95%:n välillä.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukaisen polykaprolaktoni-sideaineen avulla tapahtuva, suun kautta annosteltavan galee-nisen muodon valmistusmenetelmä tunnettu siitä, että se käsittää: a) keskimääräiseltä molekyylipainoltaan 2000-70000 olevan polykaprolaktonin, lääkkeen, liukastavan aineen ja virtauksen edistäjän muodostaman seoksen granuloinnin, b) tuloksena olevan seoksen saattamisen puristukseen 1000-20000 N/cm*:n paineessa ja sitten, jos tarkoituksenmukaista 13 79942 c) tuloksena olevien tablettien saattamisen käsittelyyn, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu (i) lämpökäsittelystä 45 ja 70°C:een välillä olevassa lämpötilassa 20 minuuttia tai sitä lyhyemmän ajan, ja (ii) käsittelystä noin 1 MHz - 25 GHz:n ultrakorkeataajuisessa kentässä 60 sekuntia tai sitä lyhyemmän ajan, erityisesti 10 ja 60 sekunnin välillä olevan ajan.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkkeen osuus seoksessa kohdassa a) on pienempi tai yhtä suuri kuin 80 paino-% verrattuna mainitun seoksen painoon.

7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liukastavan aineen määrä seoksessa kohdassa a) on 0.1 ja 2 paino-%:n välillä (mieluimmin 0.5 paino-%) verrattuna mainitun seoksen painoon. 1 Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että virtauksen edistäjän osuus seoksessa kohdassa a) on 0.1 ja 2 paino-%:n välillä verrattuna mainitun seoksen painoon. 14 79942