CN104069486B - 一种含有胰激肽原酶的药物组合物及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,本发明提供了一种含有胰激肽原酶的药物组合物及其制剂，该药物组合物含有胰激肽原酶、泊洛沙姆、乳酸钠；其中药物组合物制备成制剂。本发明所述药物组合物通过稳定性试验和药理学试验相结合的方法，通过筛选获得。试验表明，本发明药物组合物制备的药物制剂，具有更加优秀的产品质量。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有胰激肽原酶的药物组合物及其制剂。
背景技术
胰激肽原酶（PancreaticKallidinogenase）又称为胰激肽释放酶（PancreaticKallikrein），是一种内切型蛋白水解酶，存在于哺乳动物体内的多种组织，尤以胰脏中含量最为丰富。在体内作用于激肽原，使其释放激肽，从而发挥出一系列的药理作用：使微血管扩张，改善外周血液循环；促进前列腺素分泌，扩张小动脉，增加肾血管流量；激活纤溶酶系统，使纤维蛋白水解，降低血液粘度，防止血栓形成，溶解血栓。临床上主要用于微循环障碍引起的肾病变及眼底供血障碍、高血压、脑动脉硬化和脑动脉血栓、冠心病及其它闭塞性周围血管性疾病的治疗。
CN201210320063公开了一种胰激肽原酶肠溶片剂及其制备方法，该方法采用无机盐或海藻酸钠作为稳定剂。该方法仍采用空白颗粒法进行制备，仍无法有效解决含量均匀度不符合要求的规定。
现有的胰激肽原酶片剂，由于生产工艺过程中采用湿法制粒易使其效价损失较大，采用空白颗粒法易使成品的含量均匀度不符合规定，效价易降低，暴风过程采用水溶薄膜包衣预混剂在高温下更易使效价损失，导致药品稳定性下降，影响其质量。
发明内容
基于上述原因，申请人在研究过程中，发现使用泊洛沙姆和乳酸钠，加入到胰激肽原酶，共同制备成药物制剂，具有更好的稳定性；本发明通过稳定性试验和药理学试验相结合的方法，筛选出合适的比例，研究表明，本发明药物组合物具有更好的药理活性和稳定性。
本发明所述的胰激肽原酶，又称血管舒缓素或胰激肽释放酶，是从动物胰腺中提取的一种蛋白水解酶，由18种氨基酸和4种糖所组成。
本发明所述胰激肽原酶购自大连贝尔药业有限公司。
本发明的目的在于提供一种胰激肽原酶的组合物；
本发明的目的在于提供一种由该胰激肽原酶的组合物制成的制剂；
本发明的目的在于提供一种该胰激肽原酶组合物制剂的制备方法。
具体而言，本发明提供了：
一种含有胰激肽原酶的药物组合物，药物组合物含有胰激肽原酶、泊洛沙姆、乳酸钠。
一种含有胰激肽原酶的药物组合物，其特征在于所述的胰激肽原酶50-70单位，泊洛沙姆5-30重量份，乳酸钠1-5重量份。
一种含有胰激肽原酶的药物组合物，其中泊洛沙姆的型号为泊洛沙姆237。
一种含有胰激肽原酶的药物组合物，其中所述的药物组合物还含有填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。
一种含有胰激肽原酶的药物组合物，其中所述的药物组合物还含有肠溶包衣剂，所述的肠溶包衣剂选自肠溶性丙烯酸树脂Ⅱ和/或肠溶性丙烯酸树脂Ⅲ。其用量为常规用量，当二者联合应用时，其优选重量比为1：1或1：2。
一种含有胰激肽原酶的药物组合物，制备的药物制剂。
所述的药物组合物制备的药物制剂为肠溶片剂。
一种含有胰激肽原酶的药物组合物制备片剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
其中肠溶片剂的制备方法为：
1）将泊洛沙姆溶于无水乙醇中；
2）加入的乳酸钠，混合均匀；
3）将胰激肽原酶溶于泊洛沙姆乙醇溶液中，混合均匀；
4）将步骤3）所得的混合物冻干，得粉末状混合物；
5）将步骤4）所得的混合物与称量好的填充剂、崩解剂、粘合剂，混合均匀，并制粒，得颗粒剂
6）加入润滑剂，压片，得片剂
7）用肠溶包衣剂包衣，得肠溶包衣片。
本发明的所述的肠溶包衣包括HPMCAS等，按照常规制备肠溶衣即可。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、由该组合物制得的制剂的制备方法简单，易于工业化生产。
2、由该组合物制成的制剂稳定性好；
3、由该组合物制成的制剂释放度高。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本发明下述试验是在多次创造性试验基础上，进行的结论性验证试验。
实验例1泊洛沙姆处方量的筛选
表1制剂处方
处方1制备成肠溶片剂，其制备方法为：将碳酸钠溶于无水乙醇中，混合均匀；将胰激肽原酶溶于所得的碳酸钠乙醇溶液中，混合均匀；将所得的混合物冻干，得粉末状混合物；所得的混合物与称量好的35g淀粉、1.5g羧甲淀粉钠、1.5g羟丙甲纤维素，混合均匀，并制粒，得颗粒剂，加入4g硬脂酸镁，压片，得片剂，用肠溶性丙烯酸树脂Ⅱ与肠溶性丙烯酸树脂Ⅲ的1：2包衣，得肠溶包衣片1000片。
处方2-6制备成肠溶片剂，其制备方法为：将泊洛沙姆237溶于无水乙醇中，加入乳酸钠，混合均匀；将胰激肽原酶溶于所得的泊洛沙姆乙醇溶液中，混合均匀；将所得的混合物冻干，得粉末状混合物；将所得的混合物与称量好的35g淀粉、1.5mg羧甲淀粉钠、1.5g羟丙甲纤维素，混合均匀，并制粒，得颗粒剂，加入4g硬脂酸镁，压片，得片剂，用肠溶性丙烯酸树脂Ⅱ与肠溶性丙烯酸树脂Ⅲ的1:2混合液包衣，得肠溶包衣片1000片。
在上市药品包装条件下，将上述处方配制的样品，在温度(40±2)℃、相对湿度75%±5%条件下存放，1个月后取样，取1片小心去掉肠溶衣，研钵研细后，加入10ml水，混合均匀进行下列药理学试验：
对大鼠脑梗塞的实验研究
动物和分组：雄性Wistar大鼠，280~320g，将动物随机分为7组，每组12只；
①空白组：脑梗塞后仅用生理盐水处理；
②对照组：给予处方1药物；
③试验组：给予处方2~7药物
动物模型的制作：腹腔注射水合三氯乙醛350mg/kg麻醉，右侧位固定。手术暴露颧弓，用咬骨钳咬去颧弓，剪断筋膜，暴露聂前窝，用小牵张器将鳞状古河下颚骨间距撑开，于颅骨底开一2cm×2cm颅窗，撕开硬脑膜，暴露大脑中动脉，用高频电刀烧断，用阻断血流，造成局部脑缺血，逐层缝合切口。30min后进行灌肠给药，回笼饲养。室温严格控制在24~25℃。给药组在手术30min后由灌肠给药（用药量1ml），空白组仅注射等体积的生理盐水。
检测指标和方法：
脑梗塞面积测定：将剥离完整的大脑放入4℃冰箱内盛有生理盐水的小水杯中，10分钟后去嗅球、小脑及低位脑干，沿冠状面切为5片，立即放入红四氮唑（TTC）染色液中，避光在37℃水浴中温孵30分钟。取出脑片放入10%福尔马林中固定。正常组织为玫瑰红色；缺血组织呈白色。用重量求积法测量缺血面积，计算缺血区域占全脑面积的百分比。
神经症状评分判断方法和标准：
（1）提起鼠尾，正常鼠两前肢向前伸直并且对称。手术鼠，缺血脑半球对侧的前肢肩内旋和内收，观察其程度不同评为0~4分。
（2）牵拉两肢，正常大鼠肌力对称，手术后缺血半球的对侧前肢肌无力，观察其程度不同评为0~3分。
（3）推两肩，正常大鼠对侧肩阻力对称，手术后脑缺血半球的对侧肩阻力下降，观察其程度不同评为0~3分。
按以上标准，满分为10分。分数越高，说明脑功能障碍越严重。
结果：各组大鼠脑梗塞面积和神经症状评分的检测结果如下：
表2大鼠脑梗塞面积（%）及行为障碍评分
| 组别 | 脑梗塞面积（%） | 行为障碍评分 |
| 空白组 | 11.6±2.3 | 8.3±1.3 |
| 对照组 | 8.7±1.2 | 7.6±1.6 |
| 试验1 | 8.6±1.5* | 7.2±1.1* |
| 试验2 | 4.8±0.7##* | 5.3±0.6##* |
| 试验3 | 3.6±0.8##* | 4.9±0.4##* |
| 试验4 | 1.8±0.4##* | 3.0±0.5##* |
| 试验5 | 2.1±0.6##* | 3.3±0.3##* |
| 试验6 | 4.3±0.5##* | 5.0±0.4##* |
注：与空白组比较#P＜0.01；与对照组比较*P＜0.05
由上表可知，根据本发明所制备的样品经1个月的稳定性试验后进行对大鼠脑梗塞的实验研究，其对阻碍脑梗塞形成的作用与对照组相比具有显著优势，相对于空白组具有显著差异；充分说明泊洛沙姆和乳酸钠对于胰激肽原酶稳定性具有重要作用；当使用泊洛沙姆的量达到35重量份时，药理作用并没有进一步增强，进一步说明泊洛沙姆和乳酸钠稳定剂的组合物中泊洛沙姆的重量在5-30重量份即可。
实验例2乳酸钠稳定性作用
表3乳酸钠用量筛选
| 编号 | 胰激肽原酶 | 乳酸钠 | 泊洛沙姆237 |
| 处方1 | 60000单位 | — | 10g |
| 处方2 | 60000单位 | 2g | 10g |
| 处方3 | 60000单位 | — | 20g |
| 处方4 | 60000单位 | 5g | 20g |
制备方法同上。
取上述制剂，在上市药品包装条件下，将上述处方配制的样品，在温度(40±2)℃、相对湿度75%±5%条件下存放，1个月后取样，测定胰激肽原酶效价。
效价测定方法：
标准品溶液的制备取胰激肽原酶标准品适量，加上述磷酸盐缓冲液(pH7.0)制成每1ml中含10单位的溶液。
供试品溶液的制备取本品适量，加上述磷酸盐缓冲液（pH7.0）制成每1ml中约含10单位的溶液。底物溶液的制备取N-苯甲酰－L-精氨酸乙酯盐酸盐17.7mg，加入三羟甲基氨基甲烷缓冲液(称取三羟甲基氨基甲烷12.14g，加水800ml溶解，用6mol/L盐酸溶液调节pH值至8.0，加水稀释至1000ml)至100ml，4℃保存。
测定法量取25±0.5℃水浴中预热的底物溶液2.5ml,置1cm比色池中，精密加入供试品溶液或标准品溶液0.1ml，混匀，立即计时，照分光光度法(中国药典1995年版二部附录ⅣＡ)，在25±0.5℃，于253nm波长处测定，以底物溶液为空白，准确读取1分钟的吸收度A0>和3分钟的吸收度A，标准品和供试品需平行测定3次,以平均值分别求得标准品和供试品的△A值（△A＝A-A0）代入下式计算：
效价/mg＝供试品△A×标准品溶液的单位数×稀释倍数/(标准品△A×供试品量(mg))
表4乳酸钠对胰激肽原酶比活力的影响
| 组别 | 效价 |
| 试验1 | 49.8 |
| 试验2 | 59.2 |
| 试验3 | 48.7 |
| 试验4 | 59.8 |
结论：由上述试验表明，药物组合物中乳酸钠和泊洛沙姆共同发生作用，从而保证药物的效价。
实验例3胰激肽原酶肠溶片剂稳定性试验
1、试验药物
分别取按实施例5方法制备的连续3批药品。
2、考察项目及方法
2.1性状：除去包衣后显类白色或淡褐色。
2.2效价测定：取本品20片，除去包衣，精密称定，研细。精密称取适量（约相当于胰激肽原酶250单位）于研钵中，加少量上述磷酸盐缓冲液(pH7.0)，研磨使胰激肽原酶溶解,移入25ml量瓶中，用磷酸盐缓冲液(pH7.0)稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为试供品溶液，照胰激肽原酶的效价测定法测定。
2.3影响因素实验
在上市药品包装条件下，将三批实施例5样品(批号为120305，120307，120309)在高温(60℃)、强光(4500lx)、高湿条件下考察5、10天，对其性状、效价、释放度（按照2010年版药典二部附录87页第二法方法1）等指标进行考察，各项指标均符合规定。测定结果见表5。
表5影响因素试验结果
A、B、C代表实施例5的三批样品，批号为120305、120307、120309的样品。
2.5加速实验
在上市药品包装条件下，将三批实施例5样品(批号为120305，120307，120309)在温度(40±2)℃、相对湿度75%土5%条件下存放，分别于0、1、2、3、5个月末取样，测定各项指标。符合规定，性状均符合规定。效价、释放度结果见表6。
2.7长期实验
在上市药品包装条件下，将三批实施例5样品(批号为120305，120307，120309)在温度(25±2)℃、相对湿度50%±10%条件下存放，分别于0、3、6、12、18、24个月末取样，测定各项指标。各批样品性状均符合规定，效价、释放度测定结果见表6。
表6加速试验和长期试验考察结果
A、B、C代表实施例5的三批样品，批号为110305、110307、110309的样品。
试验结论：影响因素试验、加速试验结果显示，胰激肽原酶肠溶片各项测定指标无明显变化，稳定性良好；长期室温条件下放置24个月各项质量指标无明显变化，产品稳定性良好。
同样的方法对实施例10制备的胰激肽原酶肠溶片进行影响因素试验、加速试验结果显示，胰激肽原酶肠溶片各项测定指标无明显变化，稳定性良好；长期室温条件下放置24个月各项质量指标无明显变化，产品稳定性良好。
制备实施例
实施例1
将5g泊洛沙姆237溶于无水乙醇中，加入1g的乳酸钠，混合均匀；将胰激肽原酶50000单位溶于所得的泊洛沙姆乙醇溶液中，混合均匀；冻干，得粉末状混合物；将所得的混合物与30g淀粉、0.5g羧甲淀粉钠、2.5g羟丙甲纤维素，混合均匀，并制粒，得颗粒剂。
实施例2
将8g泊洛沙姆237溶于无水乙醇中，加入3g的乳酸钠，混合均匀；将胰激肽原酶58000单位溶于所得的泊洛沙姆乙醇溶液中，混合均匀；将所得的混合物冻干，得粉末状混合物；将所得的混合物与称量好的25g淀粉、0.8g羧甲淀粉钠、2.2g羟丙甲纤维素，混合均匀，并制粒，得颗粒剂，加入2.5g硬脂酸镁，压片，得片剂，用肠溶性丙烯酸树脂Ⅱ包衣，得肠溶包衣片。
实施例3
将30g泊洛沙姆237溶于无水乙醇中，加入5g的乳酸钠，混合均匀；将胰激肽原酶60000单位溶于所得的泊洛沙姆乙醇溶液中，混合均匀；将所得的混合物冻干，得粉末状混合物；将所得的混合物与称量好的15g淀粉、1.1g羧甲淀粉钠、1.9g羟丙甲纤维素，混合均匀，并制粒，得颗粒剂，加入2.3g硬脂酸镁，压片，得片剂，用肠溶性丙烯酸树脂Ⅲ包衣，得肠溶包衣片。
实施例4
将25g泊洛沙姆237溶于无水乙醇中，加入4.5g的乳酸钠，混合均匀；将胰激肽原酶70000单位溶于所得的泊洛沙姆乙醇溶液中，混合均匀；将所得的混合物冻干，得粉末状混合物；将所得的混合物与称量好的18g淀粉、0.6g羧甲淀粉钠、1.4g羟丙甲纤维素，混合均匀，并制粒，得颗粒剂，加入1.8g硬脂酸镁，压片，得片剂，用肠溶性丙烯酸树脂Ⅱ与肠溶性丙烯酸树脂Ⅲ的1:1包衣，得肠溶包衣片。
实施例5
将26g泊洛沙姆237溶于无水乙醇中，加入5g的乳酸钠，混合均匀；将胰激肽原酶60000单位溶于所得的泊洛沙姆乙醇溶液中，混合均匀；将所得的混合物冻干，得粉末状混合物；所得的混合物与称量好的40g淀粉、1.5g羧甲淀粉钠、1.5g羟丙甲纤维素，混合均匀，并制粒，得颗粒剂，加入4.0g硬脂酸镁，压片，得片剂，用肠溶性丙烯酸树脂Ⅱ与肠溶性丙烯酸树脂Ⅲ的1:2包衣，得肠溶包衣片。
实施例6
将5g泊洛沙姆237溶于无水乙醇中，加入2.8g的乳酸钠，混合均匀；将胰激肽原酶55000单位溶于所得的泊洛沙姆乙醇溶液中，混合均匀；将所得的混合物冻干，得粉末状混合物；将所得的混合物与称量好的30g乳糖、2g微晶纤维素、1g羟丙甲纤维素，混合均匀，并制粒，得颗粒剂。
实施例7
将18g泊洛沙姆237溶于无水乙醇中，加入3.7g的乳酸钠，混合均匀；将胰激肽原酶60000单位溶于所得的泊洛沙姆乙醇溶液中，混合均匀；将所得的混合物冻干，得粉末状混合物；将所得的混合物与称量好的23g乳糖、2.1g微晶纤维素、0.9g羟丙甲纤维素，混合均匀，并制粒，得颗粒剂，加入2.0g硬脂酸镁，压片，得片剂，用肠溶性丙烯酸树脂Ⅲ包衣，得肠溶包衣片。
实施例8
将22g泊洛沙姆237溶于无水乙醇中，加入4.3g的乳酸钠，混合均匀；将胰激肽原酶60000单位溶于所得的泊洛沙姆乙醇溶液中，混合均匀；将所得的混合物冻干，得粉末状混合物；将所得的混合物与称量好的18g乳糖、1.3g微晶纤维素、1.7g羟丙甲纤维素，混合均匀，并制粒，得颗粒剂，加入1.2g硬脂酸镁，压片，得片剂，用肠溶性丙烯酸树脂Ⅱ包衣，得肠溶包衣片。
实施例9
将30g泊洛沙姆237溶于无水乙醇中，加入1.7g的乳酸钠，混合均匀；将胰激肽原酶58000单位溶于所得的泊洛沙姆乙醇溶液中，混合均匀；将所得的混合物冻干，得粉末状混合物；将所得的混合物与称量好的15g乳糖、2.4g微晶纤维素、0.6羟丙甲纤维素，混合均匀，并制粒，得颗粒剂，加入0.9g硬脂酸镁，压片，得片剂，用肠溶性丙烯酸树脂Ⅱ与肠溶性丙烯酸树脂Ⅲ的1:2包衣，得肠溶包衣片。
实施例10
将20g泊洛沙姆237溶于无水乙醇中，加入4.3g的乳酸钠，混合均匀；将胰激肽原酶60000单位溶于所得的泊洛沙姆乙醇溶液中，混合均匀；将所得的混合物冻干，得粉末状混合物；将所得的混合物与称量好的15g乳糖、2g微晶纤维素、1g羟丙甲纤维素，混合均匀，并制粒，得颗粒剂，加入0.8g硬脂酸镁，压片，得片剂，用肠溶性丙烯酸树脂Ⅲ包衣，得肠溶包衣片。
本发明的所述的肠溶包衣包括HPMCAS等，按照常规制备肠溶衣即可。
本发明所述实施例包括但不限于上述。
Claims (1)
1.一种含有胰激肽原酶的药物组合物，其特征在于药物组合物含有胰激肽原酶、泊洛沙姆、乳酸钠，药物组合物制备成肠溶包衣片，其制备方法为：将26g泊洛沙姆237溶于无水乙醇中，加入5g的乳酸钠，混合均匀；将胰激肽原酶60000单位溶于所得的泊洛沙姆乙醇溶液中，混合均匀；将所得的混合物冻干，得粉末状混合物；所得的混合物与称量好的40g淀粉、1.5g羧甲淀粉钠、1.5g羟丙甲纤维素，混合均匀，并制粒，得颗粒剂，加入4.0g硬脂酸镁，压片，得片剂，用肠溶性丙烯酸树脂Ⅱ与肠溶性丙烯酸树脂Ⅲ的1:2包衣，得肠溶包衣片。
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