KR20110129916A - 부착 방지 조성물, 고형 제제 및 그 제조 방법 - Google Patents

부착 방지 조성물, 고형 제제 및 그 제조 방법 Download PDF

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KR20110129916A
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유사쿠 스기우라
요우이치 다카노
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린텍 가부시키가이샤
아스카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

약물 함유부 (2) 를 피복하는 겔 형성층 (4) 에, 수용성 셀룰로오스에테르 (예를 들어, HPMC) 및 아니온성 고분자 (예를 들어, 카르복시비닐 폴리머) 를 함유하는 부착 방지 조성물을 적용시켜 부착 방지층 (5) 을 피복하여, 구강 내벽에 대한 제제 (1) 의 부착을 방지한다. 겔 형성층 (4) 은 겔 형성제 (카르복시비닐 폴리머), 가교제, 기제 (폴리비닐알코올 등) 에 의해 형성할 수 있다. 또한, 약물 함유부 (2) 와 겔 형성층 (4) 사이에 접착층 (3) 이 개재해도 된다.

Description

부착 방지 조성물, 고형 제제 및 그 제조 방법{ADHESION PREVENTING COMPOSITION, SOLID PREPARATION AND METHOD FOR PRODUCING SAME}
본 발명은 구강 내벽에 대한 부착을 방지하기 위한 부착 방지 조성물 (또는 코팅제), 이 부착 방지 조성물로 피복된 고형 제제 (예를 들어, 필름상 제제 등의 경구 투여 고형 제제) 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
경구 투여제의 일반적인 제형으로서, 정제, 과립제, 산제 등의 고형 제제가 사용되고 있다. 또한, 각종 목적에 따라서, 고형 제제를 피복 (코팅) 하는 것이 실시되고 있다.
고형 제제의 외관에 광택을 부여하는 코팅으로서, 일본 공표특허공보 2002-534373호 (특허문헌 1) 에는, 하이드록시프로필셀룰로오스와 아니온 폴리머를 함유하고, 또한 고광택을 부여하는 코팅 조성물이 개시되어 있다. 이 문헌에는, 아니온 폴리머로는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시비닐 폴리머 등이 예시되고, 하이드록시프로필셀룰로오스와 카르복시메틸셀룰로오스의 질량비가 약 1 : 20 ∼ 약 20 : 1 인 조성물은 코팅으로서 사용 (예를 들어, 정제, 과립 등의 코팅) 하기에 적합하다는 것이 기재되어 있다. 그러나, 고형 제제는 그 크기 또는 약물의 쓴맛이나 떫은맛 등에 의해서, 타액 등의 소량의 수분으로 삼키기는 어렵다. 또한, 코팅 후의 형태에 따라서도, 구강 내벽에 대한 부착성이 높아지고, 복용감이 저하됨과 함께, 복용에 있어서 다량의 물을 필요로 한다. 이와 같이 복용한 경우, 잘못하면 기관을 막히게 할 위험성이 있다.
WO 02/087622 (특허문헌 2) 에는, 약물 함유층을 수팽윤성 겔 형성층으로 피복한 경구 투여 고형 제제가 개시되었고, 수팽윤성 겔 형성층이 폴리비닐알코올, 하이드록시알킬셀룰로오스 등의 필름 형성제를 함유해도 되는 것도 기재되어 있다. 이 문헌에는, 폴리비닐알코올 (필름 형성제) 과 폴리아크릴산 (수팽윤성 겔 형성제) 과 염화칼슘을 100/0/0 ∼ 85/15/0 (질량％), 95/4.5/0.5 (질량％) 및 85/13.5/1.5 (질량％) 의 비율로 함유하는 조성물의 예도 기재되었으며, 이들 조성물은 수팽윤성 겔 형성층을 형성하는 조성물로는 충분하지 않다는 것이 기재되어 있다. 특허문헌 2 에 기재된 고형 제제는 수팽윤성 겔 형성층에 의해 수분 흡수하여 겔층을 형성하기 때문에, 소량의 수분으로 복용할 수 있다. 그러나, 이 고형 제제라도 구강 내의 수분에 따라서는 구강 내벽에 부착되는 경우가 있어, 용이하게 삼킬 수 없고, 복용감이 저하되는 경우가 있다.
일본 공표특허공보 2002-534373호 (특허청구범위, 단락번호 [0014], [0016]) WO 02/087622 (특허청구범위, 실시예)
따라서, 본 발명의 목적은 고형 제제의 구강 내벽에 대한 부착을 방지할 수 있는 부착 방지 조성물 (또는 코팅제), 이 부착 방지 조성물을 겔 형성층에 적용한 고형 제제 및 그 제조 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 다른 목적은 구강 내벽에 대한 부착을 방지할 수 있고, 또한 복용감을 개선시킬 수 있는 부착 방지 조성물 (코팅제), 이 부착 방지 조성물을 겔 형성층에 적용한 고형 제제 및 그 제조 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 타액 등의 소량의 수분이라도, 구강 내벽에 대한 부착을 유효하게 방지하면서, 확실하고 또한 용이하게 삼킬 수 있는 고형 제제 및 그 제조 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 달성하기 위해서 예의 검토한 결과, 약물 함유부를 피복하는 겔 형성층에, 수용성 셀룰로오스에테르 및 아니온성 고분자를 함유하는 부착 방지 조성물 (코팅제) 을 적용시켜 피복하면, 얻어진 고형 제제의 구강 내벽에 대한 부착을 유효하게 방지할 수 있음과 함께, 복용감이 대폭 개선되는 것, 특히 아니온성 고분자와 가교제와 기제를 함유하는 조성물로 형성된 겔 형성층을 피복하는 부착 방지 조성물에 있어서, 상기 겔 형성층의 아니온성 고분자에 대한 기제의 비율보다 상기 아니온성 고분자에 대한 수용성 셀룰로오스에테르의 비율을 많게 하면, 소량의 물로 겔 형성층이 강고한 겔을 형성하면서, 부착 방지층에 의해 표면에 액막을 형성할 수 있어, 구강 내벽에 대한 부착을 유효하게 방지하면서, 확실하고 또한 용이하게 삼킬 수 있음을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명의 부착 방지 조성물 (코팅제) 는 약물 함유부를 피복하는 겔 형성층에 적용하여, 구강 내벽에 대한 부착을 방지하기 위한 부착 방지 조성물로서, 수용성 셀룰로오스에테르와 아니온성 고분자를 함유한다. 상기 수용성 셀룰로오스에테르가 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스에서 선택된 적어도 1 종이어도 된다. 수용성 셀룰로오스에테르의 5 질량％ 수용액의 점도가 20 ℃ 에 있어서 50 mPa·s 이하이어도 된다.
아니온성 고분자는 (메트)아크릴산의 단독 또는 공중합체, 예를 들어, 카르복시비닐 폴리머이어도 된다. 겔 형성층을 아니온성 고분자와 가교제와 기제를 함유하는 조성물로 형성하는 경우, 상기 겔 형성층을 피복하는 부착 방지 조성물은 상기 아니온성 고분자에 대한 수용성 셀룰로오스에테르의 비율이 상기 겔 형성층의 아니온성 고분자에 대한 기제의 비율보다도 많은 경우가 많다. 부착 방지 조성물에 있어서, 상기 수용성 셀룰로오스에테르와 아니온성 고분자의 질량 비율은, 고형분 환산으로, 수용성 셀룰로오스에테르/아니온성 고분자 = 99.9/0.1 ∼ 85/15 (예를 들어, 99/1 ∼ 85/15) 정도이어도 된다. 부착 방지 조성물은 점도를 저감하기 위해서 감점제 (減粘劑), 예를 들어, 수용성 금속 화합물 또는 전해질, 및 수용성 유기 용매에서 선택된 적어도 1 종을 함유하고 있어도 된다.
본 발명의 고형 제제는 약물 함유부와, 이 약물 함유부를 피복하는 겔 형성층과, 상기 부착 방지 조성물로 형성되고, 또한 상기 겔 형성층을 피복하는 부착 방지층 (또는 표면층) 을 구비하고 있다. 겔 형성층은 겔 형성제 (카르복시비닐 폴리머 등의 (메트)아크릴산의 단독 또는 공중합체 등) 를 가교함으로써 가교된 흡수성 수지층 (예를 들어, 가교된 카르복실기 함유 수지) 으로서 형성할 수 있고, 물을 흡수하여 팽윤되어, 겔을 형성한다. 겔 형성층은 기제 (필름 형성제) 를 함유하고 있어도 되며, 겔 형성층을 기제 (필름 형성제) 와 겔 형성제 (아니온성 고분자 등) 와 가교제를 함유하는 조성물로 형성하는 경우, 기제에 대한 겔 형성제 (아니온성 고분자 등) 의 비율은 상기 부착 방지 조성물에서의 수용성 셀룰로오스에테르에 대한 아니온성 고분자의 비율보다 큰 경우가 많다. 겔 형성층과 부착 방지층의 합계 두께는 5 ∼ 1000 ㎛ 정도이어도 되고, 겔 형성층과 부착 방지층의 두께의 비율은 겔 형성층/부착 방지층 = 15/85 ∼ 50/50 정도이어도 된다. 또, 본 발명의 고형 제제는 필름상 제제 (예를 들어, 평탄 또는 원반상 형태의 제제) 이어도 된다.
본 발명은 약물 함유부를 피복하는 겔 형성층에 상기 부착 방지 조성물 (코팅제) 을 적용하여, 구강 내벽에 대한 부착을 방지하는 고형 제제를 제조하는 방법도 포함한다.
또한, 본 명세서에 있어서, 아크릴계 단량체와 메타아크릴계 단량체를 (메트)아크릴계 단량체로 총칭하는 경우가 있다. 그 때문에, (메트)아크릴산은 아크릴산과 메타크릴산의 쌍방을 의미한다.
본 발명에서는 겔 형성층과 소정의 부착 방지층을 조합하고 있기 때문에, 구강 내벽에 대한 고형 제제의 부착을 유효하게 방지할 수 있다. 또한, 고형 제제의 복용감을 종래보다 대폭 개선시킬 수 있다. 그리고, 타액 등의 소량의 수분이라도 구강 내벽에 대한 부착을 유효하게 방지하면서, 확실하고 또한 용이하게 삼킬 수 있다. 이들 효과는 특히 사이즈가 큰 제제, 편평한 형태로 구강 내벽의 접촉 면적이 큰 제제 등에 대하여 현저하다.
도 1 은 본 발명의 고형 제제의 일례를 나타내는 개략 단면도이다.
본 발명의 고형 제제는 약물 함유부를 피복하는 겔 형성층과, 이 겔 형성층을 피복하고, 구강 내벽에 대한 부착을 방지하기 위한 부착 방지제 (또는 표면층) 를 구비하고 있다. 약물 함유부와 겔 형성층 사이 (겔 형성층이 약물 함유부의 주연부로부터 연장되어 돌출된 경우에는, 연장 돌출된 겔 형성층의 사이를 포함한다) 에는 접착층이 개재되어 있어도 된다. 이하, 필요에 따라서 첨부 도면을 참조하면서, 본 발명을 상세히 설명한다.
도 1 은 본 발명의 고형 제제의 일례인 경구 투여 고형 제제 (예를 들어, 필름상 제제) 를 나타내는 개략 단면도이다. 고형 제제 (예를 들어, 필름상 제제 : 1) 는 약물 함유부 (2) 와, 이 약물 함유부를 피복하는 접착층 (3) 과, 이 접착층을 피복하는 겔 형성층 (4) 과, 이 겔 형성층을 피복하는 부착 방지층 (5) 을 구비하고 있다. 본 예에서는, 고형 제제 (1) 는 적층 형태를 갖고 있다. 보다 상세하게는, 약물 함유부 (2) 를 피복하는 접착층 (3) 은 약물 함유부 (2) 의 일방의 면을 피복하는 제 1 접착층 (3a) 과 약물 함유부 (2) 의 타방의 면을 피복하는 제 2 접착층 (3b) 을 포함하고, 겔 형성층 (4) 은 상기 제 1 접착층 (3a) 을 피복하는 제 1 겔 형성층 (4a) 과 상기 제 2 접착층 (3b) 을 피복하는 제 2 겔 형성층 (4b) 을 포함하고, 부착 방지층 (5) 은 상기 제 1 겔 형성층 (4a) 을 피복하는 제 1 부착 방지층 (5a) 과 상기 제 2 겔 형성층 (4b) 을 피복하는 제 2 부착 방지층 (5b) 을 포함하고 있다. 또한, 약물 함유부 (2) 의 주연부에 있어서, 제 1 접착층 (3a) 과 제 2 접착층 (3b) 이 서로 일체로 접합하여 접착층 (3) 이 형성되며, 이 접착층 (3) 을 사이에 두고 제 1 및 제 2 겔 형성층 (4a 및 4b) 이 접합되어 있다. 또, 이 예에 있어서, 약물 함유부 (2) 의 두께는 5 ㎛ ∼ 5 ㎜ 정도이고, 접착층 (3) 의 두께는 1 ㎛ ∼ 1 ㎜ 정도이고, 겔 형성층 (4a 및 4b) 의 두께는 1 ㎛ ∼ 1 ㎜ 정도이고, 부착 방지층 (5a 및 5b) 의 두께는 1 ㎛ ∼ 50 ㎛ 정도이다.
이러한 고형 제제는 구강 내벽과의 접촉 면적이 큰 평탄부를 갖는 제제, 예를 들어, 필름이나 시트 등의 편평한 형태의 제제라도, 구강 내벽에 부착되지 않고, 구강 내의 적은 양의 수분 또는 소량의 물로 용이하게 삼킬 수 있어, 복용성을 대폭 개선시킬 수 있다. 즉, 종래의 고형 제제, 특히 편평한 형태의 제제는 구강 내벽에 부착되기 쉬운 점 및 약물의 불쾌한 맛, 냄새 등을 나타내는 점에서 삼키기가 곤란하여, 복용성을 향상시킬 수 없다. 이에 대하여, 본 발명의 고형 제제 (예를 들어, 필름상 제제 : 1) 에서는, 타액 등의 소량의 수분으로 부착 방지층 (5) 이 용해되면, 고형 제제의 표면에 액상막이 형성된다. 한편, 겔 형성층 (4) 은 약물 함유부 (2) 를 내포한 형태로, 타액 등의 소량의 수분에 의해 겔화되고 팽윤되어, 미끄러짐성이 크게 향상되고, 삼키기 쉬운 탄력, 점도 등을 갖는 형상 또는 표면 특성의 겔층으로 변화된다. 그리고, 겔층은 상기 액상막에 대하여 잘 미끄러지고, 위턱 등에 부착되지 않아, 용이하게 삼킬 수 있다. 따라서, 고형 제제 (예를 들어, 필름상 제제 : 1) 는 고령자나 유아라도 용이하고 또한 안전하게 복용할 수 있어, 복약 컴플라이언스를 대폭 개선시킬 수 있다. 또, 접착층 (3) 은 겔 형성층 (4) 을 접착하여, 구강 내에서 약물 함유부가 노출되는 것을 확실히 방지하여, 쓴맛 등의 맛을 나타내는 것을 확실히 마스킹할 수 있다.
이하에, 고형 제제의 각 요소에 관해서 상세히 설명한다.
[약물 함유부]
약물 함유부에 함유되는 활성 성분은 경구 투여가 가능하다면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 약리 활성 성분 또는 생리 활성 성분 중 어느 것이어도 되고, 약리 활성 성분과 생리 활성 성분은 서로 조합하여 사용해도 된다. 이들 성분은 고형 또는 반고형상이어도 되고, 고형 또는 반고형상을 유지할 수 있는 한, 액상의 활성 성분도 병용할 수 있다.
약리 활성 성분의 종류는 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 중추 신경계, 자율 신경성, 호흡기계, 순환기계, 소화기계, 대사계 등에 작용하는 약물이어도 되고, 혈액 및 조혈 작용약, 안과 영역이나 이비과 영역의 약물, 생체내 활성 물질 (오타코이드) 등이어도 된다.
약리 활성 성분으로는, 예를 들어, 에스타졸람, 트리아졸람, 니트라제팜 등의 벤조디아제핀 유도체, 아모바르비탈, 펜토바르비탈 등의 바르비투르산 유도체, 타르타르산졸피뎀 등의 최면약 ; 에티졸람, 옥사졸람, 디아제팜, 클로르디아제폭사이드, 하이드록시진 등의 항불안약 ; 염산마프로틸린, 염산아미트립틸린, 염산이미프라민 등의 항우울약 ; 디멘하이드리네이트, 염산이소프레날린, 염산디페니돌, 메실산베타히스틴 등의 항현훈약 ; 페르페나진, 클로르프로마진, 술피리드, 할로페리돌 등의 항정신병약 등의 향정신약 ; 레보도파, 메실산페르골리드, 트리헥시페니딜, 염산아만타딘, 드록시도파 등의 항퍼킨슨약 ; 펜타조신, 술피린, 아세트아미노펜, 살리실산, 플루페남산, 메페남산, 톨페남산, 디클로페낙나트륨, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 피록시캄, 아세트아미노펜, 아스피린, 이소프로필안티피린, 스트렙토키나제, 스트렙토도르나제, 세라펩타제, 프로나제 등의 진통약 및 항염증약 ; 페니실라민 등의 항류머티즘약 ; 벤즈브로마론, 알로푸리놀 등의 고뇨산혈증 치료약 ; 알로푸리놀, 프로베네시드, 콜히친 등의 통풍 치료약 ; 아데노신삼인산 (ATP), 감마-아미노부티르산, 염산메클로페녹세이트, 염산티아프리드, 타르타르산이펜프로딜 등의 중추신경 대사 부활약 (또는 뇌순환 대사 개선약) ; 염산디펜하이드라민, 말레산클로르페니라민, 푸마르산클레마스틴 등의 항히스타민약 ; 크로모글릭산나트륨, 트라니라스트, 암렉사녹스, 푸마르산케토티펜, 염산아젤라스틴, 옥사토마이드, 에바스틴, 프란루카스트, 염산펙소페나딘, 로라타딘 등의 알레르기 치료약 ; 디기톡신, 디고신, 염산도파민, 에피네프린, 아미노필린, 카페인 등의 강심제 ; 아질산아밀, 질산이소소르비드, 니코란딜, 디피리다몰, 트라피딜, 염산트리메타지딘, 염산딜라제프, 니트로글리세린 등의 항협심증약 ; 염산프로프라놀롤, 염산알프레놀롤, 아테놀롤, 타르타르산메토프롤롤, 염산라베탈롤 등의 β 차단약 ; 니페디핀, 니카르디핀, 염산마니디핀, 염산베라파밀, 염산딜티아젬, 베실산암로디핀, 염산베라파르민 등의 Ca 길항약 ; 황산퀴니딘, 아즈마린, 디소피라미드, 염산프로카인아미드, 염산리도카인, 염산멕실레틴, 염산소탈롤 등의 항부정맥약 ; 트리클로르메티아지드, 하이드로클로로티아지드, 푸로세미드, 스피로놀락톤, 트리암테렌, 아세타졸라미드 등의 이뇨제 ; 메틸도파, 염산클로니딘, 염산프라조신, 염산하이드랄라진, 말레산에날라프릴, 캅토프릴, 레세르핀, 로사르탄 등의 항고혈압약 ; 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 등의 HMG-CoA 환원 효소 저해약, 클로피브레이트, 클리노피브레이트, 심피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트 등의 피브레이트계 약제, 니코몰, 니세리트롤 등의 니코틴산 및 그 유도체, 프로부콜, 덱스트란 황산나트륨황 등의 고지혈증 치료약 ; 타르타르산수소메타라미놀, 염산에틸레프린 등의 저혈압 치료약 ; 에피네프린, 염산에페드린, 황산살부타몰, 황산테르부탈린, 푸마르산포르모테롤, 염산프로카테롤, 프로피온산플루티카손, 테오필린, 아미노필린 등의 기관지 확장약 또는 항천식약 ; 인산코데인, 인산디메모르판, 브롬화수소산덱스트로메토르판, 클로페라스틴 등의 진해약 ; 염산브롬헥신, 카르보시스테인, 염산암브록솔 등의 거담약 ; 시메티딘, 염산라니티딘, 파모티딘, 오메프라졸, 란소프라졸, 세크레틴, 수크랄페이트, 아줄렌, 알디옥사, 테프레논, 레바미피드, 염산세트락세이트 등의 항궤양약 ; 염화카르니틴, 돔페리돈, 메토클로프라미드, 가스모틴, 말레산트리메부틴, 소화 효소 등의 건위·소화약 (또는 제토제 (制吐劑)) ; 비사코질, 센노시드 등의 하제 ; 염산로페라미드, 염화베르베린, 틸락타제, 브롬화메펜졸레이트, 술파살라진, 비피더스균 등의 설사·정장약 ; 글루타티온, 글루쿠론산나트륨, 글루쿠로노락톤, 간장 (肝臟) 엑기스 제제 등의 간질환 치료약 ; 톨부타미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 염산메트포르민, 염산피오글리타존, 보글리보스, 글리메피리드 등의 항당뇨병약 ; 카르바조클롬술폰산나트륨, 트라넥삼산 등의 지혈약 ; 황산철, 시트르산제일철나트륨 등의 빈혈 치료약 ; 염산티클로피딘, 실로스타졸, 와파린칼륨 등의 항혈전증약 ; 스테아르산에리트로마이신, 세파클로르, 포스포마이신, 염산미노사이클린, 로키타마이신, 아지트로마이신, 린코마이신 등의 항생 물질, 오플록사신, 노르플록사신, 이소니아지드, 리팜피신, 염산에탐부톨 등의 화학 요법약 ; 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 테가푸르, 에토포시드, 비칼루타미드 등의 항악성종양약 ; 아자티오프린, 타크로리무스 수화물 등의 면역 억제제 ; 칼리디노게나제 (말초혈관 확장약으로서), 황체 호르몬, 타액선 호르몬, 티아마졸, 프레드니솔론, 베타메타손, 레보티록신 등의 호르몬류 및 내분비 치료약 ; 팔미트산레티놀, 알파칼시돌, 염산티아민, 푸르술티아민, 옥토티아민, 비스벤티아민, 벤포티아민, 리보플라빈, 염산피리독신, 니코틴산, 니코틴산아미드, 시아노코발라민, 코바마미드, 메코발라민, 엽산, 판토텐산, 아스코르브산, 숙신산토코페롤, 니코틴산토코페롤, 비오틴 등의 비타민류 (비타민 A, D, B1, B2, B6, B12, C, E 등), 생약 등을 예시할 수 있다. 이들 성분은 예방 또는 치료 목적 등에 따라서, 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
생리 활성 성분으로는, 유기산 또는 그 염 [예를 들어, α-리포산, L-아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 옥살산, 푸마르산 또는 이들 알칼리 금속염 (나트륨, 칼슘염) 등], 아미노산 또는 그 염 [예를 들어, 글리신, L-리신, L-발린, L-알라닌, L-아르기닌, L-시스틴, L-메티오닌, L-글루탐산, L-아스파르트산, 또는 이들의 알칼리 금속염 (나트륨염 등) 등], 펩티드 또는 그 염 [예를 들어, L-리신글루타메이트, 콜라겐 및 그 콜라겐 펩티드 등의 펩티드류, 코엔자임 Q10, L-카르니틴 또는 그 염 (푸마르산염, 타르타르산염 등) 등], 글리코사미노글리칸류 (콘드로이틴, 콘드로이틴황산나트륨, 히알루론산 등), 폴리페놀류 (차 (茶) 카테킨이나 대두 이소플라본 등), 세라미드류 (밀, 쌀, 대두 세라미드 등), 식물체 분말 또는 엑기스 (울금 분말, 가르시니아 분말, 김네마 분말, 차풀 줄기 분말, 키다치 알로에 분말 및 이들 엑기스 등), 다당류 (살노코시카케 등의 버섯 유래 글루칸 등), 글루코사민류 (키틴, 키토산 등), 미네랄류 (칼슘, 철, 식염 등), 효모류 (맥주 효모 등) 등을 예시할 수 있다. 이들 생리 활성 성분은 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서는 겔 형성층 및 부착 방지층에 의해 약물 함유부를 내포할 수 있기 때문에, 비교적 다량의 활성 성분, 물리적 강도를 저하시키기 쉬운 부피가 큰 활성 성분을 함유시켜도, 고형 제제에 물리적 강도를 부여할 수 있다. 그 때문에, 활성 성분으로는, 투여량이 미량인 (예를 들어, 1 ㎎ 이하의) 활성 성분, 투여량이 다량인 (예를 들어, 300 ㎎ 이상의) 활성 성분 모두 사용할 수 있다. 활성 성분의 단위 투여량은, 예를 들어, 0.01 ∼ 1500 ㎎ (예를 들어, 0.01 ∼ 800 ㎎), 바람직하게는 0.1 ∼ 1200 ㎎ (예를 들어, 0.1 ∼ 500 ㎎), 더욱 바람직하게는 1 ∼ 1000 ㎎ (예를 들어, 1 ∼ 300 ㎎) 정도이어도 되고, 통상, 1 ∼ 500 ㎎ (예를 들어, 2 ∼ 250 ㎎) 정도인 경우가 많다. 활성 성분의 함유량은 활성 성분의 종류 등에 따라 선택할 수 있고, 통상, 약물 함유부 중 0.001 ∼ 100 질량％, 바람직하게는 0.01 ∼ 70 질량％ (예를 들어, 0.01 ∼ 50 질량％), 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 35 질량％ 정도이다.
본 발명의 고형 제제는, 복용감이 양호하고, 소량의 물 또는 실질적으로 물없이 유효하게 경구 투여할 수 있기 때문에, 예를 들어, 단위 투여량이 많은 활성 성분, 부피가 큰 활성 성분, 불쾌한 맛 (쓴맛이나 떫은맛 등) 이 있는 활성 성분, 수용성이 높은 활성 성분 등이라도 바람직하게 사용할 수 있다. 이들 성분 중, 통상적으로 약리 활성 성분이 범용된다.
약물 함유부는 활성 성분만을 함유해도 되지만, 통상, 첨가제 (기제 또는 담체) 를 함유하고 있다. 첨가제로는 특별히 제한되지 않고, 제제의 형태에 따라서 관용되는 담체, 예를 들어, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등에서 선택된 적어도 1 종의 담체를 선택할 수 있다.
상기 부형제로는, 유당, 백당, 맥아당, 포도당, 자당, 과당 등의 당류 ; 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 등의 당 알코올류 ; 옥수수 전분, 감자 전분 등의 전분 ; 결정 셀룰로오스 (미결정 셀룰로오스도 포함한다), 시클로덱스트린, 덱스트란 등의 다당류 ; 경질 무수규산, 합성 규산알루미늄, 규산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 탤크 등의 산화규소 또는 규산염 ; 산화티탄 등의 산화물 ; 탄산칼슘, 탄산마그네슘 등의 탄산염 ; 인산일수소칼슘 등의 인산염 등을 예시할 수 있다. 결합제로는, 알파화 전분, 부분알파화 전분, 산화 전분, 카르복시메틸스타치나트륨, 하이드록시프로필스타치, 덱스트린 등의 가용성 전분 또는 전분 유도체 ; 한천, 아라비아검, 덱스트린, 알긴산나트륨, 트라가칸트검, 풀루란, 잔탄검, 히알루론산, 펙틴, 콘드로이틴황산나트륨, 젤라틴 등의 다당류 ; 폴리비닐피롤리돈 (포비돈 등), 아세트산비닐-비닐피롤리돈 공중합체, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산계 폴리머, 폴리락트산, 폴리에틸렌글리콜, 폴리아세트산비닐 등의 합성 고분자 ; 메틸셀룰로오스 (MC), 에틸셀룰로오스 (EC), 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC), 카르복시메틸에틸셀룰로오스 (CMEC), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 등의 셀룰로오스에테르류, 아세트산셀룰로오스 등의 셀룰로오스에스테르류 등을 예시할 수 있다. 붕괴제로는, 탄산칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그 염 (카르멜로스, 카르멜로스나트륨, 카르멜로스칼슘, 크로스카르멜로스나트륨 등), 폴리비닐피롤리돈 (포비돈, 가교 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈) 등), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 메타규산알루민산마그네슘 등을 예시할 수 있다. 활택제로는, 탤크, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜 6000 등을 예시할 수 있다. 이들 담체는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
약물 함유부는 폴리글루코사민류 (키틴, 키토산 등), 단백질 (카세인, 콩단백질 등), 장용성 (腸溶性) 기제 (셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 하이드록시프로필셀룰로오스프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 (HPMCF), 하이드록시프로필메틸아세테이트숙시네이트 등의 셀룰로오스 유도체, 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체 (메타크릴산 코폴리머 LD), 메타크릴산-아크릴산 n-부틸 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체 (메타크릴산 코폴리머 L, S) 등), 위용성 (胃溶性) 기제 (메타크릴산디메틸아미노에틸-메타크릴산 공중합체, 메타크릴산디메틸아미노에틸-메타크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산디메틸아미노에틸-메타크릴산염화트리메틸암모늄에틸 공중합체, 메타크릴산디메틸아미노에틸-메타크릴산염화트리메틸암모늄메틸 공중합체, 메타크릴산디메틸아미노에틸-아크릴산염화트리메틸암모늄에틸 공중합체, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트) 등을 함유하고 있어도 된다. 또, 장용성 기제 및/또는 위용성 기제는 상기 결합제로서 사용해도 된다.
그리고 약물 함유부는 지질을 함유하고 있어도 된다. 지질로는, 왁스류 (밀랍, 카나우바 왁스, 카카오지, 라놀린, 파라핀, 바셀린 등), 장쇄 지방산 에스테르 (포화 또는 불포화 지방산 알킬에스테르, 지방산과 다가 알코올 (폴리 C2-4 알킬렌글리콜, 글리세린 또는 폴리글리세린 등) 과의 에스테르 (글리세라이드 등) 등), 경화유, 고급 알코올 (스테아릴알코올 등의 포화 지방족 알코올, 올레일알코올 등의 불포화 지방족 알코올 등), 고급 지방산 (리놀레산, 리놀렌산, 올레산, 스테아르산 등), 금속 비누류 (예를 들어, 야자유 지방산 나트륨, 스테아르산칼슘 등의 지방산 금속염 등) 등을 예시할 수 있다.
그리고 약물 함유부에는, 공지된 첨가제를 사용할 수 있다. 이러한 첨가제로는, 예를 들어, 붕괴 보조제, 항산화제 또는 산화 방지제, 비이온성 계면 활성제 등의 각종 계면 활성제, 분산제, 방부제 또는 보존제 (메틸파라벤, 부틸파라벤 등의 파라벤류 등), 살균제 또는 항균제 (벤조산나트륨 등의 벤조산류 등), 대전 방지제, 교미제 또는 마스킹제 (예를 들어, 감미제 등), 착색제 (산화티탄, 콜커타르 등의 염안료 등), 교취제 또는 향료 (방향제 등), 청량화제 등을 들 수 있다. 이들 첨가제는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
첨가제의 비율은, 활성 성분 1 질량부에 대하여, 예를 들어, 0.001 ∼ 100 질량부 정도 (예를 들어, 0.01 ∼ 50 질량부, 바람직하게는 0.1 ∼ 30 질량부, 더욱 바람직하게는 0.5 ∼ 20 질량부 정도) 이어도 된다.
활성 성분과 첨가제 (기제 또는 담체) 를 함유하는 약물 함유부는 각종 고형제의 형태 또는 제형, 예를 들어, 분말제, 산제, 입제 (과립제, 세립제 등), 환제, 정제, 캡슐제 (하드 캡슐제, 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 등), 층상 또는 필름상 제제 (또는 시트상 제제) 등의 형태로 가공 또는 성형되어 있어도 된다. 약물 함유부의 형태는, 예를 들어, 구상, 타원체상, 다각체 또는 다각기둥상, 층상, 부정형상, 입상물의 집합체 등이어도 된다.
본 발명에서는, 구강 내벽과의 접촉 면적이 큰 형태라도, 물없이 또는 소량의 물로 용이하게 삼킬 수 있어, 복용감을 향상시킬 수 있다. 또한, 약물의 함유량이 많고, 제형이 큰 제제라도 용이하게 삼킬 수 있다. 그 때문에, 약물 함유부는 종래부터 고령자나 유아에게 있어서 삼키기 곤란하던 제제 [예를 들어, 평탄부를 갖는 형상의 제제, 편평한 형상의 제제, 사이즈가 큰 정제 (예를 들어, 직경이 5 ∼ 15 ㎜, 바람직하게는 6 ∼ 14 ㎜, 더욱 바람직하게는 7 ∼ 13 ㎜ 정도의 정제) 등] 로 구성해도 된다. 약물 함유부는 이들 형태 중 층상 또는 필름상 (사각형 등의 다각형, 원형, 타원형 등) 의 형태이어도 된다. 층상의 약물 함유부의 두께는, 예를 들어, 5 ㎛ ∼ 5 ㎜, 바람직하게는 10 ㎛ ∼ 3 ㎜, 더욱 바람직하게는 100 ∼ 1000 ㎛ (예를 들어, 100 ∼ 500 ㎛) 정도이어도 된다.
[접착층 (또는 중간층)]
약물 함유부와 겔 형성층 사이에 접착층 (또는 중간층) 은 반드시 필요하지는 않지만, 약물 함유부의 주연부에 있어서 접착층 (또는 중간층) 으로 겔 형성층을 접착하면, 겔 형성층을 긴밀하게 접착하여, 약물 함유부로부터의 활성 성분의 누출을 유효하게 방지하면서, 원활하게 복용할 수 있다.
접착층 (또는 중간층) 을 구성하는 기제 (접착제) 는 수용성 접착제, 비수용성 접착제 중 어느 것이어도 된다. 수용성 접착제로는, (메트)아크릴산계 중합체 [예를 들어, 카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산나트륨 등의 폴리아크릴산 또는 그 염 ; 아크릴산 공중합체 또는 그 염 등], 비닐피롤리돈계 중합체 [포비돈, 아세트산비닐-비닐피롤리돈 공중합체 등의 비닐피롤리돈의 공중합체], 다당류 [예를 들어, 식물 유래의 다당류 (예를 들어, CMC 나 CMC 나트륨염, MC, HPC, HPMC 등의 셀룰로오스 유도체, 카라야검, 펙틴, 트라가칸트검, 알긴산, 아라비아검 등), 균류 유래의 다당류 (예를 들어, 풀루란, 카라야검, 펙틴, 잔탄검, 아라비아고무, 트라가칸트검, 알긴산 또는 그 나트륨염, 히알루론산, 콘드로이틴황산 또는 그 나트륨염 등의 산성 다당류)] 등을 예시할 수 있다. 비수용성 접착제 (예를 들어, 에탄올, 아세톤 등의 유기 용매에 가용인 접착제) 로는, 아세트산비닐계 중합체 (폴리아세트산비닐, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체 등), (메트)아크릴산계 중합체 (예를 들어, 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체 (메타크릴산 코폴리머 LD), 메타크릴산-아크릴산 n-부틸 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체 (메타크릴산 코폴리머 L, S) 등) 등을 예시할 수 있다. 수용성 (메트)아크릴산계 중합체로는, 후술하는 겔 형성제 또는 부착 방지층의 아니온성 고분자와 동일한 중합체를 예시할 수 있다. 이들 접착제는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
접착제는 열접착성 (열융착성) 을 갖고 있어도 된다. 이러한 열접착성을 갖는 접착제로는, (메트)아크릴산계 중합체, 비닐피롤리돈계 중합체, 아세트산비닐계 중합체 등을 예시할 수 있다.
접착제로는, 수용성 고분자, 예를 들어, (메트)아크릴산계 중합체 (카르복시비닐 폴리머 등), 비닐피롤리돈계 중합체 (포비돈 등) 등을 사용하는 경우가 많다. 또한, 수용성이고 나아가 열접착성을 갖는 접착제를 사용하면, 한 쌍의 필름상 접착층 사이에 약물 함유부를 개재시켜서, 약물 함유부의 주연부에서 접착층을 열접착시킴으로써, 약물 함유부를 간편한 조작으로 봉입할 수 있다.
접착층은 가소제를 함유하고 있어도 된다. 가소제로는, 수용성 가소제 (에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 소르비톨, 자당, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜 (플루로닉, 폴록서머 등), 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 (폴리소르베이트 80 등), 폴리에틸렌글리콜 (매크로골 400, 600, 1500, 4000, 6000 등) 등), 비수용성 가소제 (트리아세틴, 시트르산트리에틸, 프탈산디에틸, 아디프산디옥틸, 라우르산 등의 지방산 등) 등을 예시할 수 있다. 이들 가소제는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 바람직한 가소제는 수용성 가소제, 예를 들어, 글리세린이다.
가소제의 사용량은 접착층의 기제 (접착제) 의 종류에 따라서 선택할 수 있으며, 기제 100 질량부에 대하여, 1 ∼ 100 질량부, 바람직하게는 5 ∼ 75 질량부 (예를 들어, 10 ∼ 50 질량부), 더욱 바람직하게는 15 ∼ 50 질량부 (예를 들어, 20 ∼ 40 질량부) 정도이어도 된다.
접착층은 약물 함유부의 전체 표면 또는 적어도 일부의 표면을 덮고, 약물 함유부와 겔 형성층을 접착해도 된다. 접착층은 통상 약물 함유부의 표면 전체 또는 일부 (예를 들어, 층상 약물 함유부의 표면 중 적어도 상하면 등) 를 피복해도 된다.
접착층의 두께는 약물 함유부가 노출되지 않는 한, 예를 들어, 1 ㎛ ∼ 1 ㎜ (예를 들어, 5 ∼ 500 ㎛) 정도의 넓은 범위에서 선택할 수 있으며, 10 ∼ 500 ㎛ (예를 들어, 15 ∼ 300 ㎛), 바람직하게는 20 ∼ 200 ㎛ (예를 들어, 30 ∼ 175 ㎛), 더욱 바람직하게는 50 ∼ 150 ㎛ 정도이어도 된다.
[겔 형성층]
겔 형성층은 타액 등의 소량의 수분으로 약물 함유부를 내포하여 겔화되기 때문에, 제제의 미끄러짐성을 크게 향상시킬 수 있어, 삼키기 쉬운 탄력, 점도 등을 갖는 형상 또는 표면 특성으로 변화하여 복용감을 개선시킨다 (예를 들어, 삼키는 것을 쉽게 하는 등).
겔 형성층의 겔 형성제는 약학적으로 허용 가능하다면 특별히 제한되지 않고, 합성 고분자, 셀룰로오스 유도체, 전분 유도체, 단백질 (콜라겐, 카세인 등), 천연 다당류 등이어도 된다. 겔 형성제로는, 하이드록실기 함유 고분자 (폴리비닐알코올 등의 합성 고분자, MC, HPC, HPMC 등의 셀룰로오스 유도체, 하이드록시프로필스타치, 덱스트린 등의 전분 유도체, 한천, 갈락토만난, 글루코만난, 구아검, 로커스트빈검, 아라비아검, 아라비노갈락탄, 타마린드검, 싸일리움 시드검, 덱스트란 등의 천연 다당류), 카르복실기 함유 고분자 ((메트)아크릴산 및 이타콘산에서 선택된 적어도 1 종의 중합성 단량체를 중합 성분으로 하는 카르복실기 함유 중합체, 카르복시비닐 폴리머 등의 합성 고분자, CMC, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 카르복시메틸하이드록시에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 카르복시메틸스타치 등의 전분 유도체, 알긴산, 헤파린, 히알루론산, 펙틴, 트라가칸트검, 잔탄검, 젤란검 등의 천연 다당류), 술폰산기 함유 고분자 (폴리스티렌술폰산, 폴리에틸렌술폰산, 폴리비닐황산 등의 합성 고분자, 황산셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 히알루론산, 카라기난, 콘드로이틴황산 등의 천연 다당류 등), 인산기 함유 고분자 (인산셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체 등) 또는 이들의 염 등을 예시할 수 있다. 또, 카르복실기나 술폰산기 등을 갖는 셀룰로오스 유도체, 전분 유도체나 천연 다당류도 하이드록실기를 갖고 있다. 그 때문에, 이들 성분은 하이드록실기 함유 고분자로 분류할 수도 있다. 이들 겔 형성제는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
상기 카르복실기 함유 고분자, 술폰산기 함유 고분자, 인산기 함유 고분자 등의 아니온성 고분자는, 예를 들어, 무기 염기 [알칼리 금속 (나트륨, 칼륨 등), 암모니아], 유기 염기 [모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디메틸아미노에탄올 등] 와 염을 형성해도 된다.
이들 겔 형성제 중, 신속하게 수분을 흡수하기 위해서 아니온성 고분자 (특히, 수용성 아니온성 고분자), 예를 들어, 카르복시기 함유 고분자 및 술폰산기 함유 고분자, 특히 (메트)아크릴산을 필수적인 중합 성분으로 하는 아니온성 고분자 ((메트)아크릴산의 단독 또는 공중합체 또는 (메트)아크릴산계 중합체) 가 바람직하다. (메트)아크릴산과의 공중합성 단량체로는, (메트)아크릴산알킬에스테르 [예를 들어, (메트)아크릴산메틸, (메트)아크릴산에틸, (메트)아크릴산부틸 등의 (메트)아크릴산 C1-6 알킬에스테르, 특히 (메트)아크릴산 C1-4 알킬에스테르 등], (메트)아크릴산하이드록시알킬에스테르 [예를 들어, (메트)아크릴산하이드록시에틸, (메트)아크릴산하이드록시프로필 등의 (메트)아크릴산하이드록시 C2-4 알킬에스테르, 특히 (메트)아크릴산하이드록시 C2-3 알킬에스테르 등], 아세트산비닐, 비닐피롤리돈 등을 예시할 수 있다. 이들 공중합성 단량체는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
(메트)아크릴산과 공중합성 단량체와의 질량 비율은, 예를 들어, (메트)아크릴산/공중합성 단량체 = 100/0 ∼ 50/50, 바람직하게는 100/0 ∼ 60/40 (예를 들어, 99.9/0.1 ∼ 65/35), 더욱 바람직하게는 100/0 ∼ 70/30 (예를 들어, 99/1 ∼ 80/20 정도) 이어도 된다.
(메트)아크릴산계 중합체에는, 폴리(메트)아크릴산, (메트)아크릴산-(메트)아크릴산메틸 공중합체, (메트)아크릴산-(메트)아크릴산에틸 공중합체, (메트)아크릴산-(메트)아크릴산부틸 공중합체 등이 포함된다. 이들 (메트)아크릴산계 중합체는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
대표적인 (메트)아크릴산계 중합체에는, 카르복시비닐 폴리머 (상품명 : 카보폴), 폴리아크릴산나트륨, 폴리아크릴산 부분 중화물, 메타크릴산-아크릴산 n-부틸 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머 LD (상품명 : 유드라짓 L-30D55) 등을 예시할 수 있다. 이들 (메트)아크릴산계 중합체 중, 아크릴산을 주요 단량체로서 사용한 폴리아크릴산 또는 아크릴산 공중합체 (즉, 아크릴산계 중합체), 특히 카르복시비닐 폴리머가 바람직하다. 카르복시비닐 폴리머로는, 카보폴 981, 카보폴 980, 카보폴 974P, 카보폴 971P, 카보폴 941, 카보폴 940, 카보폴 934P, 카보폴 71G (미국, 노베온사 제조), 하이비스와코 103, 하이비스와코 104 (와코 쥰야쿠 (주) 제조), 준론 (니혼 쥰야쿠 (주)), AQUPEC (스미토모 세이카 (주)) 등을 예시할 수 있다.
겔 형성제 (카르복시비닐 폴리머 등) 의 0.2 질량％ 수용액의 점도는, 20 ℃ 에 있어서, 1500 ∼ 50000 mPa·s, 바람직하게는 2500 ∼ 20000 mPa·s, 더욱 바람직하게는 5000 ∼ 15000 mPa·s, 특히 7500 ∼ 12500 mPa·s (예를 들어, 8000 ∼ 12000 mPa·s) 정도이어도 된다.
겔 형성층 중의 겔 형성제의 함유량은 신속하게 수분을 흡수하여 겔을 형성하고, 겔 형성제의 용출을 억제할 수 있는 범위, 예를 들어, 불휘발분 환산으로 5 ∼ 90 질량％ (예를 들어, 10 ∼ 80 질량％) 에서 선택할 수 있고, 겔 형성층 전체에 대하여 불휘발분 환산으로, 10 ∼ 70 질량％ (예를 들어, 12 ∼ 50 질량％), 바람직하게는 15 ∼ 35 질량％ (예를 들어, 15 ∼ 25 질량％) 정도이어도 된다
겔 형성층은 약학적으로 허용 가능한 기제 또는 필름 형성제를 함유해도 된다. 기제 (필름 형성제) 는 겔 형성층에 크랙 등이 생성되는 것을 억제하여, 겔 형성층의 형상을 안정화시키고, 겔이 약물 함유부에서 분리되는 것을 방지한다.
기제 (필름 형성제) 로는, 비닐계 고분자 [예를 들어, (메트)아크릴계 중합체, 비닐알코올계 고분자 (폴리비닐알코올 등), 비닐피롤리돈계 고분자 (포비돈, 아세트산비닐-비닐피롤리돈 공중합체 등), 폴리아세트산비닐, 폴리아세트산비닐프탈레이트 등], 폴리에틸렌글리콜, 식물 유래의 다당류 [셀룰로오스에테르류 (예를 들어, MC, 하이드록시메틸셀룰로오스 (HMC), HEC, HPC, HPMC 등), 잔탄검, 카라기난 등] 등을 예시할 수 있다. 이들 성분은 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
이들 필름 형성제 중 수용성 기제, 예를 들어, 폴리비닐알코올, 비닐피롤리돈계 고분자, 셀룰로오스에테르류가 바람직하다. 수용성 기제를 사용함으로써 겔 형성층에 수분이 침투하기 쉬워져, 구강 내에서 빠르게 팽윤되어 겔 형성층의 겔을 형성할 수 있다. 특히, 비닐알코올계 고분자 (폴리비닐알코올 등) 를 사용하면, 약물 함유부에 함유되는 활성 성분의 맛, 냄새 등을 차폐하여 마스크하는 데에 유용하다.
기제의 함유량은 겔 형성층 전체에 대하여, 20 ∼ 85 질량％ (예를 들어, 30 ∼ 80 질량％) 정도의 범위에서 선택할 수 있고, 통상, 50 ∼ 85 질량％, 바람직하게는 60 ∼ 80 질량％ (예를 들어, 65 ∼ 75 질량％) 정도이어도 된다.
기제 (필름 형성제) 와 겔 형성제 (아니온성 고분자 등) 의 질량 비율은, 고형분 환산으로 기제/겔 형성제 = 99/1 ∼ 10/90 (예를 들어, 90/10 ∼ 15/85, 특히 85/15 ∼ 20/80) 정도의 범위에서 선택할 수 있고, 통상, 85/15 ∼ 50/50 (예를 들어, 82.5/17.5 ∼ 65/35), 바람직하게는 80/20 ∼ 70/30 정도이어도 된다. 겔 형성제 100 질량부에 대한 기제의 비율은, 예를 들어, 50 ∼ 700 질량부 (예를 들어, 100 ∼ 500 질량부), 바람직하게는 200 ∼ 400 질량부, 더욱 바람직하게는 250 ∼ 350 질량부 정도이어도 된다.
겔 형성층은, 예를 들어, 겔 형성제 및 가교제를 함유하는 조성물에 의해 가교된 겔 형성층으로서 형성할 수 있다. 가교된 겔층을 형성하면, 물을 흡수하여 팽윤되어도 강도가 높고 탄성 및 구강 내에서의 높은 미끄러짐성을 갖는 겔을 형성할 수 있어, 삼키기 용이하게 하면서, 구강 내에서의 용해를 억제할 수 있다.
가교제는 상기 겔 형성제의 종류에 따라 선택할 수 있으며, 아니온성 고분자로는, 예를 들어, 다가 금속 화합물을 사용할 수 있다. 다가 금속 화합물로는, 약학적으로 허용 가능한 금속 화합물이면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 다가 금속염, 금속 산화물, 금속 수산화물, 금속 탄산염 등을 들 수 있다. 다가 금속으로는, 알칼리 토금속 [예를 들어, 마그네슘, 칼슘 등], 주기표 3 내지 13 족 금속 [예를 들어, 주기표 8 족 금속 (철 등), 주기표 12 족 금속 (아연 등), 주기표 13 족 금속 (알루미늄 등) 등] 등을 예시할 수 있다.
이들 다가 금속 화합물로는, 예를 들어, 산화칼슘, 염화칼슘, 산화마그네슘, 염화마그네슘, 산화아연, 황산아연, 황산제2철, 시트르산철, 염화알루미늄, 수산화알루미늄, 황산알루미늄, 규산알루미늄, 인산알루미늄, 명반류 (예를 들어, 칼륨알루미늄명반, 암모늄철명반, 암모늄알루미늄명반 등) 등을 예시할 수 있다. 이들 다가 금속 화합물은 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 또, 3 가의 금속 화합물을 사용하면 겔 형성제의 가교화도가 높아져, 겔 형성층의 물리적 강도를 향상시킬 수 있고, 겔 형성제가 용해되는 것을 확실히 방지할 수 있다.
겔 형성제와 가교제의 비율 (질량비) 은, 예를 들어, 겔 형성제 100 질량부에 대하여 가교제 0.1 ∼ 10 질량부 (예를 들어, 0.5 ∼ 7.5 질량부), 바람직하게는 1 ∼ 5 질량부, 더욱 바람직하게는 1.5 ∼ 3.5 질량부 (예를 들어, 2 ∼ 3 질량부) 정도이다. 가교제에 의해 겔 형성제를 가교함으로써, 겔 형성층의 용해를 방지하면서, 겔 형성층의 형태를 유지할 수 있다. 또한, 겔 형성제와 가교제의 비율을 조정함으로써 겔 형성층의 원료가 되는 도포액의 점도를 저감할 수 있어, 보다 효율적으로 겔 형성층을 형성할 수 있다.
또한, 기제와 겔 형성제의 총량 100 질량부에 대한 가교제의 비율은, 예를 들어, 0.1 ∼ 2.5 질량부, 바람직하게는 0.2 ∼ 1.5 질량부 (예를 들어, 0.25 ∼ 1.2 질량부), 더욱 바람직하게는 0.3 ∼ 1 질량부 (예를 들어, 0.5 ∼ 0.8 질량부) 정도이어도 된다.
겔 형성층은, 수분 흡수 속도 및 겔화 속도를 빠르게 하기 위해서, 수분 흡수 촉진제를 함유해도 된다. 수분 흡수 촉진제로는, 수용성이 높은 성분을 사용할 수 있고, 단당 또는 이당류 (예를 들어, 글루코오스, 자일로오스, 만노오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 자당, 과당, 백당 등), 다가 알코올류 [예를 들어, 알칸디올 (예를 들어, 프로필렌글리콜 등), 폴리에틸렌글리콜류 (예를 들어, 매크로골 300, 매크로골 400, 매크로골 600, 매크로골 1500, 매크로골 4000, 매크로골 20000 등의 폴리에틸렌글리콜 ; 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜), 3 가 이상의 폴리올류 (예를 들어, 글리세린 등), 당 알코올류 (예를 들어, 에리트리톨, 소르비톨, 자일리톨, 만니톨, 이노시톨, 말티톨, 락티톨 등) 등], 에틸렌옥사이드 부가체 (예를 들어, 스테아르산폴리옥실 40, 스테아르산폴리옥실 45, 스테아르산폴리옥실 55, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등) 등을 예시할 수 있다. 이들 수분 흡수 촉진제는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
이들 수분 흡수 촉진제 중, 수분 흡수 촉진력이 우수하고, 겔에 유연성을 부여하여 삼키는 것을 한층 더 쉽게 하기 위해서, 다가 알코올류, 특히 글리세린이 바람직하다. 또한, 단당 또는 이당류, 당 알코올이나 글리세린은 약물의 쓴맛, 떫은맛 등을 마스크할 수도 있다.
수분 흡수 촉진제의 5 질량％ 수용액의 점도는, 37 ℃ 에 있어서, 0.3 ∼ 5.0 mPa·s, 바람직하게는 0.5 ∼ 3.5 mPa·s, 더욱 바람직하게는 0.6 ∼ 2.5 mPa·s (예를 들어, 0.6 ∼ 2 mPa·s) 정도이어도 되고, 0.6 ∼ 1.8 mPa·s 정도이어도 된다. 수분 흡수 촉진제의 수용액 점도가 낮을수록, 겔 형성층의 수분 흡수 속도는 커진다.
수분 흡수 촉진제의 질량 비율은, 겔 형상의 유지 및 수분 흡수율의 관점에서, 겔 형성제 100 질량부에 대하여 1 ∼ 100 질량부, 바람직하게는 5 ∼ 75 질량부, 더욱 바람직하게는 10 ∼ 50 질량부 (예를 들어, 25 ∼ 50 질량부) 정도이어도 된다. 또, 글리세린을 함유하는 복수의 수분 흡수 촉진제를 사용하는 경우, 글리세린의 함유량은 수분 흡수 촉진제 전체에 대하여, 35 ∼ 95 질량％, 바람직하게는 40 ∼ 90 질량％ 정도이어도 된다.
겔 형성층은 후술하는 부착 방지층과 동일하게 각종 임의 성분, 예를 들어, 가소제, 마스킹제, 방부제, 착색제 등을 함유해도 된다.
겔 형성층은 약물 함유부 (고형 제제가 접착층을 갖는 경우에는, 접착층) 의 적어도 일부의 표면, 특히 표면 전체 또는 대부분의 표면 (예를 들어, 50 ∼ 100 ％, 바람직하게는 80 ∼ 100 ％ 정도) 을 피복하면 되고, 약물 함유부 또는 접착층의 표면적을 균일 또는 불균일하게 (사각형 등의 다각형상, 원형상, 격자상 등의 형태로 산재하여) 피복해도 된다. 겔 형성층은 약물 함유부 또는 접착층의 전체 (상기 예에서는, 적어도 상하면) 를 피복하는 경우가 많다.
겔 형성층의 두께는, 예를 들어, 1 ∼ 1000 ㎛ (예를 들어, 3 ∼ 700 ㎛) 정도의 범위에서 선택할 수 있고, 5 ∼ 500 ㎛, 바람직하게는 7 ∼ 250 ㎛ (예를 들어, 10 ∼ 100 ㎛) 정도이어도 되고, 5 ∼ 50 ㎛ (예를 들어, 10 ∼ 30 ㎛) 정도이어도 겔 형성층으로서 충분히 기능한다. 또, 겔 형성층의 조제에 있어서는, 일본 공개특허공보 2008-37794호에 기재된 방법을 이용하여, 두께가 얇은 복수의 겔 형성층 [10 ㎛ 이하 (예를 들어, 1 ∼ 10 ㎛, 바람직하게는 2 ∼ 9 ㎛, 더욱 바람직하게는 3 ∼ 8 ㎛) 정도의 겔 형성층] 을 적층해서 소정 두께의 겔 형성층을 형성하여, 겔화 속도를 빠르게 해도 된다.
[부착 방지층 또는 부착 방지 조성물]
부착 방지층은 비수용성이어도 되지만, 구강 내에서 수분을 신속하게 흡수하기 위해서 수용성인 것이 바람직하다. 겔 형성층을 피복하는 부착 방지 조성물 또는 부착 방지층 (표면층) 은 수용성 셀룰로오스에테르와 아니온성 고분자를 함유하고, 구강 내벽에 대한 고형 제제의 부착을 방지한다. 이러한 부착 방지 조성물 또는 부착 방지층은 타액 등의 소량의 수분으로 용해되어, 겔 형성층이 수분을 흡수해서 팽윤된 겔 주위에, 보다 확실하게 수용액의 액막을 형성한다. 그 때문에, 상기 겔 형성층이 직접적으로 구강 내벽에 부착되는 것을 방지할 수 있고, 가령 일부가 부착되었다고 해도 용이하게 벗겨지기 쉽다. 또한, 경구 투여에 있어서 보다 장기에 걸쳐, 구강의 내벽에 고형 제제가 부착되는 것을 확실히 방지할 수 있다.
수용성 셀룰로오스에테르로는, 알킬셀룰로오스 [예를 들어, 메틸셀룰로오스 (MC) 등], 하이드록시알킬셀룰로오스 [예를 들어, 하이드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 등], 하이드록시알킬알킬셀룰로오스 [예를 들어, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스 (HEMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) (예를 들어, HPMC2208, HPMC2906, HPMC2910 등)], 카르복시메틸셀룰로오스류 [카르복시메틸셀룰로오스 (CMC), CMC-나트륨 등] 등을 예시할 수 있다. 이들 셀룰로오스에테르는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
이들 수용성 셀룰로오스에테르 중, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스에서 선택된 적어도 1 종인 것이 바람직하다. 또, 수용성 셀룰로오스에테르에 있어서, 구강 내벽에 대한 부착을 방지하는 작용은 알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스 (하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스), 하이드록시알킬알킬셀룰로오스 (HEMC, HPMC 등의 하이드록시 C2-3 알킬메틸셀룰로오스) 의 순으로 큰 듯하다.
하이드록시알킬메틸셀룰로오스에 있어서, 셀룰로오스의 전체 하이드록실기의 에테르기 함유량은 특별히 제한되지 않지만, 고형 제제의 구강 내벽에 대한 부착 방지의 관점에서, 메틸 평균 치환도가 크고, 하이드록시알킬 평균 치환도가 작은 쪽이 바람직하다. 구체적으로는, 메톡시기의 함유량 (치환율) 은, 예를 들어, 5 ∼ 40 ％, 바람직하게는 10 ∼ 35 ％, 더욱 바람직하게는 15 ∼ 30 ％ 이어도 되고, 하이드록시알콕시기의 함유량 (치환율) 은, 예를 들어, 0.1 ∼ 20 ％, 바람직하게는 1 ∼ 15 ％, 더욱 바람직하게는 2 ∼ 10 ％ 정도이어도 된다. 메톡시기의 함유량 (치환율) 과 하이드록시알콕시기의 함유량 (치환율) 의 비율은, 예를 들어, 메톡시기/하이드록시알콕시기 = 90/10 ∼ 50/50, 바람직하게는 85/15 ∼ 60/40, 더욱 바람직하게는 80/20 ∼ 70/30 정도이어도 된다.
하이드록시알킬메틸셀룰로오스 중 HPMC 가 바람직하고, 대표적인 HPMC 로는, HPMC2208, HPMC2906, HPMC2910 등을 들 수 있으며, 특히 HPMC2910 이 바람직하다.
수용성 셀룰로오스에테르의 2 질량％ 수용액 점도는, 20 ℃ 에 있어서, 50 mPa·s 이하, 바람직하게는 40 mPa·s 이하, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 30 mPa·s 정도이어도 된다. 수용성 셀룰로오스에테르의 점도가 낮을수록, 타액 등의 소량의 수분으로도 신속하게 용해되어 점도가 낮은 수용액막을 형성하기 때문인지, 고형 제제의 구강의 내벽에 대한 부착을 유효하게 방지할 수 있다.
수용성 셀룰로오스에테르의 함유량은, 부착 방지층 전체에 대하여, 20 ∼ 99 질량％ (예를 들어, 30 ∼ 98 질량％) 정도의 범위에서 선택할 수 있고, 통상, 50 ∼ 95 질량％ (예를 들어, 60 ∼ 95 질량％), 바람직하게는 70 ∼ 90 질량％ (예를 들어, 75 ∼ 90 질량％) 정도이어도 된다.
아니온성 고분자는 구강 내 환경하에 타액 등의 수분으로 용해할 수 있으면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 상기 겔 형성층의 겔 형성제로서 기재된 수용성 고분자 (카르복시기 함유 고분자, 술폰산기 함유 고분자, 인산기 함유 고분자 등의 아니온성 고분자) 를 들 수 있다. 아니온성 고분자는, 예를 들어, 무기 염기 [알칼리 금속 (나트륨, 칼륨 등), 암모니아], 유기 염기 [모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디메틸아미노에탄올 등] 와 염을 형성해도 된다. 바람직한 아니온성 고분자는 상기 카르복시기 함유 고분자, 특히 (메트)아크릴산을 필수적인 중합 성분으로 하는 (메트)아크릴산계 중합체 [(메트)아크릴산의 단독 또는 공중합체] 이다.
(메트)아크릴산과의 공중합성 단량체로는, 상기 겔 형성제에 기재된 공중합성 단량체를 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. (메트)아크릴산계 중합체에 있어서, (메트)아크릴산 (또는 그 염) 과 공중합성 단량체의 비율 (질량비) 은 수용성인 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 상기 겔 형성제에 기재된 비율과 동일하다.
(메트)아크릴산계 중합체로는, 아크릴산계 중합체 [예를 들어, 폴리아크릴산, 아크릴산-아크릴산알킬에스테르 공중합체 (예를 들어, 아크릴산-아크릴산메틸 공중합체, 아크릴산-아크릴산에틸 공중합체 등), 아크릴산-메타크릴산알킬에스테르 공중합체 (예를 들어, 아크릴산-메타크릴산메틸, 아크릴산-메타크릴산에틸 등) 등], 메타크릴산계 중합체 (예를 들어, 메타크릴산-아크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체 등의 메타크릴산-아크릴산알킬에스테르 공중합체 등) 등을 예시할 수 있다. 이들 (메트)아크릴산계 중합체는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 아니온성 고분자의 0.2 질량％ 수용액의 점도는 통상적으로 상기 겔 형성제의 수용액 점도와 동일하다.
대표적인 (메트)아크릴산계 중합체에는, 카르복시비닐 폴리머 (상품명 : 카보폴), 폴리아크릴산나트륨, 폴리아크릴산 부분 중화물, 메타크릴산-아크릴산 n-부틸 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머 LD (상품명 : 유드라짓 L-30D55) 등을 예시할 수 있다. 이들 (메트)아크릴산계 중합체 중, 아크릴산을 주요 단량체로서 사용한 아크릴산계 중합체, 특히, 카르복시비닐 폴리머 (상기 겔 형성제에서 예시한 카보폴, 하이비스와코 등) 가 바람직하다.
부착 방지 조성물 중의 아니온성 고분자의 함유량은 구강 내벽에 대한 부착을 방지하면서, 신속하게 수분을 흡수하여 액막을 형성할 수 있는 범위, 예를 들어, 고형분 또는 불휘발분 환산으로 0.1 ∼ 50 질량％ (예를 들어, 1 ∼ 30 질량％) 에서 선택할 수 있고, 부착 방지 조성물 전체에 대하여, 불휘발분 환산으로 1 ∼ 25 질량％ (예를 들어, 2 ∼ 20 질량％), 바람직하게는 3 ∼ 17 질량％ (예를 들어, 5 ∼ 15 질량％) 정도이어도 된다.
수용성 셀룰로오스에테르 및 아니온성 고분자의 종류에 따라서도 다르지만, 수용성 셀룰로오스에테르 및 아니온성 고분자가 겔 형성층의 기제 및 겔 형성제와 동종인 경우, 부착 방지 조성물에 있어서, 상기 아니온성 고분자에 대한 수용성 셀룰로오스에테르의 비율은 통상, 상기 겔 형성층의 겔 형성제 (카르복시비닐 폴리머 등의 아니온성 고분자) 에 대한 기제의 비율보다 많다. 수용성 셀룰로오스에테르와 아니온성 고분자의 질량 비율은 고형분 환산으로, 수용성 셀룰로오스에테르/아니온성 고분자 = 99.9/0.1 ∼ 75/25 (예를 들어, 99/1 ∼ 80/20) 정도의 범위에서 선택할 수 있고, 통상 99.9/0.1 ∼ 85/15 (예를 들어, 99/1 ∼ 85/15), 바람직하게는 95/5 ∼ 85/15 (예를 들어, 92/18 ∼ 87/13) 정도이어도 된다. 아니온성 고분자 100 질량부에 대한 수용성 셀룰로오스에테르의 비율은, 예를 들어, 100 ∼ 2000 질량부 (예를 들어, 200 ∼ 1500 질량부), 바람직하게는 300 ∼ 1200 질량부 (예를 들어, 500 ∼ 1000 질량부), 더욱 바람직하게는 600 ∼ 900 질량부 정도이어도 된다.
부착 방지 조성물은 통상은 용액, 분산액 등의 액상 형태로 사용되며, 수용성 셀룰로오스 및 아니온성 고분자의 종류에 따라서는 고점도 또는 저점도가 되어, 부착 방지층을 원활하게 형성할 수 없는 경우가 있다. 그 때문에 부착 방지 조성물은 점도를 조정하기 위한 점도 조정제, 특히 점도를 저하시키기 위한 감점제 또는 보조제를 함유하고 있어도 된다. 이러한 감점제로는, 수용성 금속 화합물 또는 전해질, 수용성 유기 용매 등을 예시할 수 있다. 수용성 금속 화합물 또는 전해질로는, 예를 들어, 알칼리 금속염 [예를 들어, 무기산염 (염화나트륨, 염화칼륨 등의 염화물 ; 탄산나트륨 등의 탄산염 ; 인산1수소나트륨, 인산2수소나트륨 등의 인산염 등), 유기산염 (아세트산나트륨, 락트산나트륨, 시트르산나트륨 등)], 알칼리 토금속염 [예를 들어, 무기산염 (염화마그네슘, 염화칼슘 등의 염화물 ; 황산칼슘 등의 황산염 ; 인산수소칼슘 등의 인산염 ; 규산마그네슘 등의 규산염 등), 유기산염 (아세트산칼슘, 락트산칼슘 등)], 3 가 이상의 다가 금속염 [예를 들어, 무기산염 (염화알루미늄 등의 염화물 ; 황산알루미늄 등의 황산염 ; 인산알루미늄 등의 인산염 ; 규산알루미늄 등의 규산염), 유기산염 (아세트산알루미늄 등)] 등을 예시할 수 있다. 수용성 유기 용매로는, 예를 들어, 에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올류, 아세톤 등의 케톤류, 디옥산 등의 고리형 에테르류, 메틸셀로솔브 등의 셀로솔브류, N-메틸-2-피롤리돈 등을 예시할 수 있다. 이들 감점제는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
이들 성분 중 용액 점도의 저감 효과가 큰 금속염 (예를 들어, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 등) 을 사용하는 경우가 많다. 감점제의 사용량은, 수용성 셀룰로오스에테르 및 아니온성 고분자의 총량 100 질량부에 대하여, 예를 들어, 0 ∼ 200 질량부 정도의 범위에서 선택할 수 있고, 통상 1 ∼ 100 질량부, 바람직하게는 5 ∼ 50 질량부, 더욱 바람직하게는 10 ∼ 30 질량부 정도이어도 된다.
또한, 다가 금속염 (알칼리 토금속염, 3 가 이상의 다가 금속염) 은 아니온성 고분자의 가교제로서 기능하는 경우가 있다. 이러한 다가 금속염을 부착 방지 조성물에서 사용하는 경우, 다가 금속염의 사용량은 겔 형성층에서의 기제와 겔 형성제의 총량 100 질량부에 대한 가교제의 비율보다 적다. 부착 방지 조성물에서의 다가 금속염의 사용량은, 수용성 셀룰로오스에테르와 아니온성 고분자 (카르복시비닐 폴리머 등) 의 총량 100 질량부에 대하여, 예를 들어, 0 ∼ 2 질량부 (예를 들어, 0.01 ∼ 1.5 질량부), 바람직하게는 0.05 ∼ 1 질량부, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 0.5 질량부 (예를 들어, 0.2 ∼ 0.4 질량부) 정도이어도 된다. 또, 아니온성 고분자 (카르복시비닐 폴리머 등) 100 질량부에 대한 다가 금속염의 비율은, 예를 들어, 0.1 ∼ 10 질량부 (예를 들어, 0.5 ∼ 7.5 질량부), 바람직하게는 1 ∼ 5 질량부, 더욱 바람직하게는 1.5 ∼ 3.5 질량부 (예를 들어, 2 ∼ 3 질량부) 정도이어도 된다.
본 발명의 부착 방지 조성물은 전술한 수분 흡수 촉진제 (예를 들어, 글리세린 등), 활성 성분의 맛이나 냄새를 마스크하기 위한 마스킹제, 가소제 (예를 들어, 글리세린트리아세테이트, 프탈산디에틸, 시트르산트리에틸 등), 방부제 또는 보존제 (예를 들어, 하이드록시벤조산메틸, 하이드록시벤조산프로필, 에데트산나트륨, 소르브산칼륨, 데하이드로아세트산나트륨 등), 항산화제 (아스코르브산, 아세트산토코페롤 등), 착색제 (예를 들어, 산화티탄, 식용 레이크 착색제 등) 등의 각종 첨가제를 함유해도 된다. 마스킹제로는, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산 등의 산미제, 사카린, 글리시리진산, 아스파탐, 스테비오사이드, 아세술팜 칼륨, 당류 등의 감미제, 멘솔, 박하유, 페퍼민트, 스피아민트 등의 청량화제, 천연 또는 합성 향료 등을 예시할 수 있다. 이들 마스킹제 중, 당류 (유당, 백당, 포도당, 자당 등의 당류, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 등의 당 알코올류) 가 바람직하다.
이들 성분도 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 이들 성분의 사용량은 수용성 셀룰로오스에테르 및 아니온성 고분자의 합계 100 질량부 (고형분 환산) 에 대하여 20 질량부 이하 (예를 들어, 0.01 ∼ 15 질량부, 바람직하게는 0.05 ∼ 10 질량부, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 10 질량부) 이어도 된다.
부착 방지층은 겔 형성층의 표면 중 적어도 일부 (예를 들어, 겔 형성층의 표면적의 50 ％ 이상 (예를 들어, 50 ∼ 100 ％, 바람직하게는 87 ∼ 100 ％, 더욱 바람직하게는 90 ∼ 100 ％ 정도)) 을 피복하면 되고, 겔 형성층의 전체 또는 적어도 상하면을 피복하는 경우가 많다. 부착 방지층은 균일 또는 불균일하게 (예를 들어, 사각형 등의 다각형상, 원형상, 격자상 등의 형상으로 산재하여) 피복해도 된다.
부착 방지층의 두께는, 타액 등의 소량의 수분으로도 침투하기 쉽게 하기 위해서, 50 ㎛ 이하 (예를 들어, 1 ∼ 50 ㎛, 바람직하게는 5 ∼ 45 ㎛, 더욱 바람직하게는 10 ∼ 40 ㎛ 정도) 이어도 된다.
겔 형성층과 부착 방지층의 합계 두께는, 예를 들어, 5 ∼ 1000 ㎛, 바람직하게는 10 ∼ 500 ㎛ (예를 들어, 15 ∼ 250 ㎛), 더욱 바람직하게는 20 ∼ 100 ㎛ (예를 들어, 25 ∼ 75 ㎛) 정도이어도 된다. 또, 겔 형성층과 부착 방지층의 두께의 비율은, 겔 형성층/부착 방지층 = 5/95 ∼ 95/5 (예를 들어, 10/90 ∼ 90/10) 정도의 범위에서 선택할 수 있고, 15/85 ∼ 50/50, 더욱 바람직하게는 20/80 ∼ 40/60 (예를 들어, 20/80 ∼ 30/70) 정도이어도 된다. 겔 형성층과 부착 방지층의 두께 비율을 조정하면, 부착 방지층을 통해서 겔 형성층이 신속하게 수분 흡수해서 팽윤되어, 단시간 내에 미끄러짐성이 크게 향상된 겔층을 형성하면서, 표면에서는 부착 방지층에 의한 수성 액상막을 형성할 수 있다. 그 때문인지, 고형 제제 (경구 투여 고형 제제) 는 물없이도 구강 내벽에 부착되지 않으면서 용이하게 삼킬 수 있고, 복용성을 대폭 개선시킬 수 있다.
[고형 제제의 형태]
고형 제제는, 상기 약물 함유부와 겔 형성층과 부착 방지층을 구비하고 있으면 되고, 접착층은 반드시 필요하지는 않다. 또한, 필요에 따라서, 약물 함유부, 겔 형성층 및 부착 방지층 중 적당한 층 사이에 장용성 코팅층, 위용성 코팅층, 수불용성 코팅층 등을 형성해도 된다. 장용성 성분으로는, 예를 들어, 상기 약물 함유부의 항에 기재된 장용성 기제를 예시할 수 있고, 위용성 성분으로는, 예를 들어, 상기 약물 함유부의 항에 기재된 위용성 기제를 예시할 수 있다. 수불용성 성분으로는, 에틸셀룰로오스, 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체, 지질 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 고형 제제 (또는 경구 투여 고형 제제) 는 상기 약물 함유부에 대응한 형태를 갖고 있어도 되고, 상기 약물 함유부의 주연부로부터 겔 형성층 및 부착 방지층이 연장되어 돌출된 형태를 갖고 있어도 된다. 또, 본 발명의 고형 제제는 평탄한 형상 또는 원반상 등의 형태를 갖는 필름상 제제, 예를 들어, 약물 함유부를 필름 또는 시트상 피복층으로 내포한 형태의 평탄 또는 원반상 제제이어도 된다. 필름상 제제의 평면 형상은, 예를 들어, 사각형 등의 다각형, 원형, 타원형 등이어도 된다. 본 발명의 고형 제제는 겔 형성층 및 부착 방지층에 의해 수분이 적더라도 구강 내에서의 미끄러짐성을 개선할 수 있기 때문에, 필름상 제제의 평탄면의 면적이 커도 용이하게 삼킬 수 있다. 필름상 제제의 평탄면의 면적은 특별히 제한되지 않고, 0.01 ∼ 10 ㎠ 정도 (예를 들어, 0.05 ∼ 9 ㎠, 바람직하게는 0.1 ∼ 8 ㎠, 더욱 바람직하게는 0.5 ∼ 7 ㎠ 정도) 이어도 된다.
또한, 고형 제제의 표면에는, 필요하다면 엠보싱 가공을 실시해도 된다. 또한, 필요하다면, 고형 제제의 표면에는 당의 (糖衣) 를 입혀도 된다.
[고형 제제의 제조 방법]
본 발명의 고형 제제는 약물 함유부를 피복하는 겔 형성층에 상기 부착 방지 조성물 (코팅제) 을 적용하고 부착 방지층으로 피복함으로써 제조할 수 있다. 약물 함유부는, 상기한 바와 같이, 활성 성분과 첨가제를 사용하여 관용되는 방법 (조립, 타정 등의 방법) 에 의해 형성할 수 있다. 또한, 고형 제제의 각 층은, 약물 함유부에, 각 층에 대응하는 피복 조성물을 적용하여 순차 피복함으로써 제조할 수 있다. 각 층에 대응하는 피복 조성물 (예를 들어, 부착 방지 조성물 또는 코팅제) 은, 물 (예를 들어, 정제수 등) 또는 저급 알코올 (예를 들어, 에탄올 등), 필요하다면 유기 용매 등의 액성 매체에 각 층 (예를 들어, 부착 방지층) 의 구성 성분을 분산 또는 용해시킴으로써 조제할 수 있다. 또, 필요에 따라 얻어진 피복 조성물 (도포액 또는 코팅제) 은 탈포시켜도 된다.
상기 피복 조성물로 약물 함유부를 코팅하는 방법으로는, 제형에 따라서, 예를 들어, 팬 코팅, 유동층 코팅, 전동 코팅, 전동 유동 코팅 등을 들 수 있다. 상기 피복 조성물의 코팅에 있어서, 예를 들어, 도포, 분무, 함침·침지 등을 이용해도 된다. 또, 상기 각 피복 조성물은 건조시킨 후 또는 건조시키지 않고서, 후속하는 피복 조성물을 코팅해도 된다.
본 발명의 고형 제제의 조제에는, 유연, 도포 등을 이용하여, 약물 함유부에 각 층을 라미네이트 또는 적층하는 방법도 이용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 고형 제제는, 상기 부착 방지 조성물 (코팅제) 을 박리성 기재에 적용하여 부착 방지층을 형성하는 공정 (부착 방지층 형성 공정) 과, 부착 방지층에 겔 형성층을 적층하는 공정 (겔 형성층 적층 공정) 과, 필요에 따라 겔 형성층에 접착층을 적층하는 공정 (접착층 적층 공정) 과, 이들 공정을 거쳐 조제된 2 개의 적층체 사이에 약물 함유부를 개재시키고, 2 개의 적층체를 접착하는 공정 (접착 공정) 을 포함하는 방법으로 조제해도 된다.
박리성 기재로는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 유리판, 플라스틱 필름, 박리 시트 등을 사용할 수 있다. 이들 박리성 기재에는, 필요에 따라서 관용되는 방법에 의해 엠보싱 가공이 실시되어 있어도 된다.
부착 방지층, 겔 형성층 및 접착층은, 관용되는 막제조 방법 (예를 들어, 유연법 등의 도포나 분무에 의한 방법 등) 을 이용하여, 각 도포액을 박리성 기재 상에 코팅함으로써 형성할 수 있다. 또, 부착 방지층은 겔 형성층의 전체면에 형성할 필요는 없지만, 수성 액상막과 겔층을 균일하게 형성하여 연하성 (嚥下性) 을 향상시키기 위해서, 겔 형성층의 전체면을 피복하는 경우가 많다. 또, 접착층은 겔 형성층의 일부를 피복하여 형성해도 된다.
접착 공정에서는, 겔 형성층 (또는 접착층) 을 서로 대향시킨 한 쌍의 적층체 사이에 약물 함유부를 개재시킨 상태로, 상기 한 쌍의 적층체를 접착시킬 수 있다. 약물 함유부는 상기 제제를 소정 위치에 탑재하는 방법, 도포, 분무, 적하, 잉크젯, 스크린 인쇄 등의 방법을 이용하여 소정 위치에 배치할 수 있다. 또, 겔 형성층 (또는 접착층) 을 갖고, 엠보싱 가공을 실시한 박리성 기재에서는, 겔 형성층 (또는 접착층) 에 형성된 오목부에 약물 함유부를 위치시켜도 된다.
적층체의 접착 방법으로는, 예를 들어 열접착성 접착제를 사용하는 경우에는, 열융착 등을 이용할 수 있다. 열융착 온도는 예를 들어 70 ∼ 150 ℃ 정도 (예를 들어, 75 ∼ 140 ℃, 바람직하게는, 80 ℃ ∼ 130 ℃, 더욱 바람직하게는 85 ∼ 120 ℃ 정도) 이어도 된다.
약물 함유부의 주연부를 접착하여 각 층의 적층체를 조제한 후, 약물 함유부의 형상에 따라서, 약물 함유부의 주연부를 원형, 타원형, 다각형 등의 소정 형상으로 펀칭함으로써, 고형 제제를 조제할 수 있다.
실시예
이하에, 실시예에 기초하여 본 발명을 보다 상세히 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
(a) 부착 방지층 형성 공정
정제수 : 380 질량부에, 감점제로서 염화칼슘 (염화칼슘 H, 도미타 제약사 제조) : 0.27 질량부를 첨가하고, 교반하여 용해시켰다. 이 용액에, 카르복시비닐 폴리머 (폴리아크릴산, 카보폴 974P, 노베온사 제조, 0.2 질량％ 수용액 점도 (20 ℃) : 12100 mPa·S) : 10.0 질량부를 교반하면서 천천히 첨가하여, 1 시간 교반하고, 각 성분을 함유하는 혼합액을 80 ℃ 로 가열하였다. 혼합액에, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (TC-5E, 신에츠 화학 공업사 제조, 2 질량％ 수용액 점도 (20 ℃) : 3 mPa·S) : 81.63 질량부를 교반하면서 천천히 첨가하고, 15 분간 교반하여, 액온을 30 ℃ 로 강온시키고, 강온 후, 1 시간 교반하였다. 얻어진 혼합액에, 수분 흡수 촉진제로서의 글리세린 (일본 약국방 진한 글리세린, 아사히 덴카 공업사 제조) : 8.1 질량부를 첨가하고 15 분간 교반하여, 도포액 A (부착 방지 조성물) 를 얻었다.
도포액 A 를 충분히 탈포하여, 갭을 조정한 어플리케이터를 사용해서, 박리성 기재로서의 박리 처리된 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 (SP-PET3811, 린텍사 제조) 의 박리 처리면의 반대면 상에 펴발라 도포하고, 80 ℃ 에서 10 분간 건조시킴으로써, 건조 후의 두께 28 ㎛ 인 부착 방지층을 형성하여, 적층 중간체 a (부착 방지층/박리성 기재의 적층체) 를 얻었다.
(b) 겔 형성층 적층 공정
정제수 : 700 질량부에, 가교제로서 염화칼슘 (염화칼슘 H, 도미타 제약사 제조) : 0.6 질량부를 첨가하고, 5 분간 교반하여 용해시켰다. 이 용액에, 폴리아크릴산 (카보폴 974P, 노베온사 제조, 0.2 질량％ 수용액 점도 (20 ℃) : 12100 mPa·S) : 22.7 질량부를 교반하면서 천천히 첨가하여, 1 시간 교반하였다. 이 혼합액에, 폴리비닐알코올 (고세놀 EG05T, 닛폰 합성 화학 공업사 제조) : 68.6 질량부를 교반하면서 천천히 첨가하여, 15 분간 교반을 실시한 후, 각 성분을 함유하는 혼합액을 80 ℃ 로 가열하여, 1 시간 교반한 후, 각 성분을 함유하는 혼합액을 30 ℃ 로 냉각하였다. 이 혼합액에, 수분 흡수 촉진제로서의 글리세린 (일본 약국방 진한 글리세린, 아사히 덴카 공업사 제조) : 8.1 질량부를 첨가하고 약15 분 교반하여, 도포액 B 를 얻었다.
도포액 B 를 충분히 탈포하여, 갭을 조정한 어플리케이터를 사용해서, 상기 공정 (a) 에서 형성한 부착 방지층 상에 펴발라 도포하고, 80 ℃ 에서 5 분간 건조시킴으로써, 건조 후의 두께 9 ㎛ 의 겔 형성층을 갖는 적층 중간체 b (겔 형성층/부착 방지층/박리성 기재의 적층체) 를 얻었다.
(c) 중간층 적층 공정
물 : 220 질량부에, 가소제로서의 글리세린 (일본 약국방 진한 글리세린, 아사히 덴카 공업사 제조) : 19.4 질량부를 교반하면서 천천히 첨가하여 용해시켰다. 그 후, 기제로서의 폴리비닐피롤리돈 (PVP K-90, 아이에스피 재팬사 제조) : 80.6 질량부를 교반하면서 천천히 첨가하고, 약 60 분간 교반하여, 도포액 C-1 을 얻었다.
도포액 C-1 을 충분히 탈포하여, 갭을 조정한 어플리케이터를 사용해서 상기 공정 (b) 에서 형성한 겔 형성층 상에 펴발라 도포하고, 80 ℃ 에서 10 분간 건조시킴으로써, 건조 후의 두께 93 ㎛ 의 접착층 (중간층) 을 갖는 적층 중간체 c (중간층/겔 형성층/부착 방지층/박리성 기재의 적층체) 를 얻었다.
(d) 접착 공정
이러한 조작에 의해, 접착층/겔 형성층/부착 방지층/박리성 기재의 구조를 갖는 2 개의 적층체를 조제하였다. 그리고, 일방의 적층체의 접착층에 플라시보 정제 (직경 8 ㎜, 두께 2.6 ㎜) 를 탑재한 후, 타방의 적층체의 접착층을 포개어, 박리성 기재/부착 방지층/겔 형성층/접착층/약물 함유부/접착층/겔 형성층/부착 방지층/박리성 기재의 구조를 갖는 중간체를 조제하였다. 약물 함유부를 피복하기 위해서, 100 ℃, 1 kgf/㎠, 1 초간의 조건으로 접착층끼리를 접착시켰다. 이어서, 박리성 기재를 부착 방지층으로부터 박리하여, 부착 방지층과 겔 형성층과 접착층과 약물 함유부를 구비한 적층체를 조제하였다. 그리고, 적층체의 약물 함유부의 주연부를 직경 15 ㎜ 의 원형면 형상으로 펀칭하고, 2 차 가공하여, 고형 제제를 얻었다.
실시예 2
부착 방지 조성물에서 사용한 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를, 메틸셀룰로오스 (메토로즈 (METOLOSE) SM-4, 신에츠 화학 공업사 제조, 2 질량％ 수용액 점도 (20 ℃) : 4.2 mPa·S) 로 변경하는 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 하여 고형 제제를 제조하였다.
비교예 1
부착 방지층을 형성하지 않고, 실시예 1 과 동일하게 하여 고형 제제를 조제하였다.
시험예
각 실시예 및 비교예에서 얻어진 고형 제제에 관해서, 피험자 4 명에 의해 복용 시험을 실시하였다. 또, 구강 내벽에 대한 부착성, 연하의 용이성에 관해서는, 다음과 같이 하여 평가하였다.
[부착성 평가]
양치를 하여 구강 안을 세정하였다. 2 분 후에 각 실시예 및 비교예의 고형 제제 (경구 투여제) 를, 고의로 위턱에 부착되기 쉽게 하여 물없이 구강 안에 넣고, 위턱에 대한 부착 유무 및 부착된 경우에는 박리의 가부를 확인하여, 평가하였다.
[연하성 평가 (복용성 평가)]
양치를 하여, 구강 안을 세정하였다. 2 분 후에 각 실시예 및 비교예의 경구 투여제를 물없이 구강 안에 넣고 삼키기를 행하여, 연하의 용이성에 관해서 평가하였다.
그 결과, 비교예 1 의 고형 제제는 구강 내에 대한 부착이 피험자 전원에게서 확인되고, 4 명 중 2 명에서는 고형 제제가 구강 내에서 벗겨지지 않아 복용할 수 없었다. 한편, 실시예 1 의 고형 제제는, 3 명에게서 구강 내에 대한 부착이 확인되지 않고, 부착된 1 명에 있어서도 고형 제제는 용이하게 벗겨졌다. 또한, 실시예 2 의 고형 제제는 피험자 전원에게서 구강 내에 대한 부착이 확인되지 않았다.
또한, 실시예 1 및 2 의 제제는, 비교예 1 과 비교하여, 불쾌함없이, 잘 미끌어지는 감촉으로 고형 제제를 복용할 수 있어, 복용감이 개선되어 있었다.
산업상 이용가능성
본 발명의 고형 제제는 구강 내벽에 대한 부착을 유효하게 방지할 수 있음과 함께, 복용감을 대폭 개선시킬 수 있다. 특히, 타액 등의 소량의 수분으로 삼킬 수 있다. 따라서, 종래의 고형 제제를 용이하게 삼킬 수 없었던 유아에서 고령자에 대하여, 복약 컴플라이언스를 대폭 개선시킨 제제를 제공할 수 있다.
1 … 고형 제제
2 … 약물 함유부
3 … 접착층
3a … 제 1 접착층
3b … 제 2 접착층
4 … 겔 형성층
4a … 제 1 겔 형성층
4b … 제 2 겔 형성층
5 … 부착 방지층
5a … 제 1 부착 방지층
5b … 제 2 부착 방지층

Claims (10)

  1. 약물 함유부를 피복하는 겔 형성층에 적용하여, 구강 내벽에 대한 부착을 방지하기 위한 부착 방지 조성물로서, 수용성 셀룰로오스에테르와 아니온성 고분자를 함유하는 부착 방지 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    수용성 셀룰로오스에테르의 2 질량％ 수용액의 점도가 20 ℃ 에 있어서 50 mPa·s 이하인 부착 방지 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    수용성 셀룰로오스에테르가 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스에서 선택된 적어도 1 종인 부착 방지 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    아니온성 고분자가 (메트)아크릴산의 단독 또는 공중합체인 부착 방지 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    겔 형성제와 기제와 가교제를 함유하는 조성물로 형성된 겔 형성층을 피복하는 부착 방지 조성물로서, 아니온성 고분자에 대한 수용성 셀룰로오스에테르의 비율이 상기 겔 형성제에 대한 기제의 비율보다 많은 부착 방지 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    수용성 셀룰로오스에테르와 아니온성 고분자의 질량 비율이 고형분 환산으로 수용성 셀룰로오스에테르/아니온성 고분자 = 99.9/0.1 ∼ 85/15 인 부착 방지 조성물.
  7. 약물 함유부와, 이 약물 함유부를 피복하는 겔 형성층과, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 부착 방지 조성물로 형성되고, 또한 상기 겔 형성층을 피복하는 부착 방지층을 구비하고 있는 고형 제제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    겔 형성층과 부착 방지층의 합계 두께가 5 ∼ 1000 ㎛ 이고, 겔 형성층과 부착 방지층의 두께의 비율이 겔 형성층/부착 방지층 = 15/85 ∼ 50/50 인 고형 제제.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    필름상 제제인 고형 제제.
  10. 약물 함유부를 피복하는 겔 형성층에, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 부착 방지 조성물을 적용하여, 구강 내벽에 대한 부착을 방지하는 고형 제제를 제조하는 방법.
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