CN102961336B - 纳米级铂类药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
纳米级铂类药物及其制备方法,涉及抗肿瘤铂类药物。针对铂类药物溶解度低、口服生物利用度低,以及现有的铂类药物注射剂毒副作用严重的缺陷,本发明的第一个目的是提供一种新型的纳米级铂类药物颗粒,其特征在于:以二氧化硅气凝胶作为铂类药物的载体;本发明的另一个目的是提供上述纳米级铂类药物颗粒的制备方法,其特征在于:先将铂类药物溶解于1.5%(W/V)的Nacl溶液中,再按配比加入二氧化硅气凝胶,待吸附完全后,干燥,之后加入纯净水,并送入乳化机中乳化,再经高压均质机均质,所得均质液干燥后即得纳米级铂类药物颗粒。本发明的纳米级铂类药物尤其适宜口服。
Description
技术领域
本发明涉及抗肿瘤铂类药物,具体涉及一种纳米级铂类药物及其制备方法。
背景技术
化疗是治疗恶性肿瘤的重要手段之一,铂类药物在恶性肿瘤的治疗上有着重要的应用价值,其治疗机理主要是依靠铂类化疗药物对细胞的细胞毒作用。目前临床上主要应用的铂类药物有传统铂制剂顺铂、替代顺铂的产品卡铂以及奥沙利铂。铂类药物属细胞周期非特异性药物,作用于细胞的DNA复制过程,并损伤其细胞膜,有较强的光谱抗癌作用,为泌尿生殖系统肿瘤、消化道肿瘤、癌性胸腔积液等的一线药物,被临床广泛应用,成为当前最常用的抗癌药物之一。在临床应用中,铂类药物通常以静脉注射的方式给药,但是由于铂类药物分质量低,在血液循环中运转过快,不能很好地发挥抗癌作用,而且静脉给药,全身化疗,毒副作用大,往往具有肾毒性、骨髓抑制及严重的消化道反应,如频繁的恶心、呕吐等。研究证明,顺铂在组织中浓度的高低与其抗癌作用及毒副作用一致。
人们一直在寻找一种降低抗肿瘤铂类药物不良反应的有效方法,如改变药物剂型。由于铂类药物口服生物利用度极低,所以,口服铂类药物的制备一直是国内外制药领域无法攻克的难题。纳米药物的研究是药物研究中一个很有生命力的新方向,药物主要通过包封和吸附等方法载入纳米药物载体中。由于纳米药物的粒径比毛细血管直径(6-8μm)还小,因而可以比较容易进入人体的各种组织器官中进行控制释放,大幅度提高药物的生物利用度。研究表明,肿瘤组织有直径在100nm到1000nm的微孔,而在绝大多数正常的健康组织中,细胞间的连接缝隙小于10nm。因此,通过制备介于这两种尺寸之间的载药纳米粒子,就可能把治疗药物选择性地输送到肿瘤组织中。
纳米药物是将药物溶解、包封或吸附于载体上而制成的纳米尺寸的微粒,将紫杉醇制成纳米粒制剂,可以极大地改善紫杉醇的吸收。目前有关该方向的研究报道虽不少,但仍未能从根本上解决紫杉醇的口服生物利用度低的问题,口服后,很大一部分纳米粒不被吸收而直接排出体外,只有一小部分纳米粒被吸收,如果药物吸收在低水平波动,那么其吸收剂量的百分误差将是显著的,对于一个给定剂量来说,如果微粒的摄取超过了预期值,那么毒性将会产生;而如果吸收的量较少或使药物浓度低于治疗的剂量范围,导致治疗失败。
发明内容
针对铂类药物溶解度低、口服生物利用度低,以及现有的铂类药物注射剂毒副作用严重的缺陷,本发明的第一个目的是提供一种新型的纳米级铂类药物颗粒。
为实现上述目的,本发明提供了一种纳米级铂类药物颗粒,其特征在于:以二氧化硅气凝胶作为铂类药物的载体。
进一步地,所述铂类药物与所述二氧化硅气凝胶的质量比为1:0.5~20。
上述纳米级铂类药物颗粒可制成药学上可接受的口服制剂。
进一步地,所述口服制剂为片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂。
上述纳米级铂类药物颗粒可制成药学上可接受的注射剂或栓剂。
本发明的另一个目的是提供上述纳米级铂类药物颗粒的制备方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
(1)将铂类药物溶解于1.5%(W/V)的NaCl溶液中;
(2)向上述NaCl溶液中加入二氧化硅气凝胶;
(3)待铂类药物与二氧化硅气凝胶吸附完全后,干燥;
(4)向上述干燥后的产物中加入纯净水,并送入乳化机中乳化;
(5)将步骤(4)所得乳化液送入高压均质机中均质;
(6)步骤(5)所得均质液干燥后即得纳米级铂类药物颗粒。
当步骤(2)中所述的二氧化硅气凝胶具有疏水性时,在加入NaCl溶液之前需先经300~1000℃热处理使其表面的烷基消失而具有亲水性。
进一步地,所述铂类药物的质量与所述1.5%(W/V)的NaCl溶液的体积之比为1:5~200。
进一步地,步骤(3)中的干燥为自然干燥、烘箱干燥或冷冻干燥。
进一步地,步骤(4)中纯净水的加入量为20~200ml/g铂类药物。
进一步地,步骤(6)中的干燥为喷雾干燥。
本发明所使用的二氧化硅气凝胶优选具有以下特性的二氧化硅气凝胶:孔隙率为95~99%、孔径为10~50nm、比表面积为200~1000m2/g、密度为3~300kg/m3、组成网络的胶体颗粒直径为1~50nm。
有益效果:
1、本发明首次以二氧化硅气凝胶为载体成功制备了纳米级铂类药物,与现有的纳米级铂类药物不同,该纳米级铂类药物的直径在100nm以下,达到了材料学范畴的纳米级别,是真正意义上的纳米级铂类药物。尽管直径小于1μm的粒子都被称为纳米粒,然而人们倾向于研制粒径小于100nm的粒子,因为这些粒子会表现出一些独特的物理性质,并因此显示出潜在不同的和有用的生物学特性。如,受机体毛细血管的微循环以及细胞屏障所限,能够进入血液循环进而被机体吸收的药物粒子的最佳粒径为10-100nm。因此,本发明的纳米级铂类药物在生物利用度方面有了质的飞跃。
2、本发明的纳米级铂类药物颗粒的载药量可以达到90%以上,是现有的脂质体纳米粒、聚合物纳米粒等所望尘莫及的,其载药量可与纳米晶型药物混悬剂相媲美,但制作方法更简单,成本更低廉。
3、本发明的纳米级铂类药物颗粒中,铂类药物被装载在二氧化硅气凝胶无数的纳米级空穴中,形成不会团聚的独立“纳米分散体”,结构极其稳定,直接破解了微纳米药物研究中因团聚不能成药、难溶药物很难提高生物利用度等制剂学国际难题。该纳米级铂类药物是一种高效、低毒、经济、具有“靶向功能”的抗肿瘤药物,其以“纳米分散”的物理新机制解决了铂类药物的溶解与吸收难题,使其药效充分发挥、口服生物利用度空前提高,实现了铂类药物抗肿瘤药物治疗中由全身毒性到向肿瘤部位的靶向聚集,解决了国际国内经过数十年的努力但仍未解决的铂类药物注射剂生物利用率低,毒副作用大、疗效差、治疗费用高的国际制药难题。
4、口服抗肿瘤药物一直被视为制药领域的最高端技术,数十年久攻不克。本发明提供的纳米级铂类药物,实现了以纳米摄取为主要吸收方式的全新口服机理,又以“纳米固体分散体”的全新结构使得铂类药物的溶解度大大增加,得以口服吸收,突破了铂类药物口服无法吸收的国际禁区,首次在材料层面直接实现了口服取代注射的生物利用度。铂类药物口服剂型取代注射剂型的出现能使人们多年期待的家庭化疗真正成为实现,带来抗肿瘤治疗药物的革命性进步。而且,在原临床药物与原适应症不变或更广谱的前提下,注射改口服符合用药潮流,患者顺应性大大提高,易于被临床接受。口服剂型同时克服了注射剂型制造过程复杂、车间设备和包装要求高、生产成本高缺陷。
5、本发明的纳米级铂类药物中作为载体所使用的二氧化硅气凝胶的前体为廉价、易得、且已经在药物及食品中广泛应用、具有国家及国际标准的使用多年的硅基药食用辅料,其也是《药用辅料手册》中记载的辅料之一,故本发明的纳米级铂类药物的安全性是可靠的。
下面通过抗肿瘤裸鼠实验来说明本发明的纳米级铂类药物的抗肿瘤效果:
1.材料:Balb/c,裸鼠,雌性,体重为(18±2)g,购自北京维通利华实验动物技术有限公司;实验用顺铂注射液,购自江苏豪森药业股份有限公司(国药准字:H20040813);实验用纳米顺铂为本发明实施例1得到的干粉。
2.动物模型的建立收集足量的肿瘤细胞,用PBS重悬在离心管中,以2×106cells/0.1ml每点皮下接种于裸鼠背部。
3.实验分组和给药方案肿瘤模型建立后,待裸鼠的肿瘤直径为4~6mm,按5只/组,分组。参考商品药说明书用法用量、最新《临床肿瘤内科手册》相关文献与前期实验结果,口服生物利用度按照20%~30%,确定给药方案;空白组(仅设一个,为各组参考),注射顺铂组,每天给药一次,腹腔注射;纳米顺铂组,口服灌胃给药,每天1次。
4.检测方法给药后动物正常饲养,每天观察动物一般状态,记录动物的体重。每周2次测量肿瘤直径(游标卡尺),计算肿瘤体积(v):v=(ab2)/2(式中,a为肿瘤长径,b为肿瘤短径)。比较各组相对肿瘤(RTV):RTV=vt/v0,式中,v0为分笼给药当天(Day0)测量所得肿瘤体积,vt为每一次测量时的肿瘤体积;
用相对肿瘤体积计算药物对肿瘤体积的抑制率(VIR):
5.实验结果
5.1顺铂治疗人转移裸鼠肝癌BEL-7402实验结果见表1和图4
表1
注:口服纳米顺铂5mg/kg,给药14天后停药7天,再继续给药9天,5只/组;
口服纳米顺铂20mg/kg,死亡1个,给药14天后停药,不再给药,5只/组;
注射顺铂1mg/kg,给药14天后停药7天,再继续给药9天,6只/组。
5.2顺铂治疗人转移裸鼠非小细胞肺癌NCI-1299实验结果见表2和图5
表2
注:口服纳米顺铂10mg/kg,给药14天,体重减少14.2%,5只/组。
5.3顺铂治疗人转移裸鼠宫颈癌Hela实验结果见表3和图6
表3
注:口服纳米顺铂10mg/kg,连续给药14天,无死亡,5只/组。
5.4结果讨论
1、实验中根据抗肿瘤药物尽量大剂量使用,以求快速杀灭癌细胞特点,用药量按照最大耐受度(MTD)设计,使阳性对照商品药物抗癌效果达到最好水平,在比较商品药物与本发明口服纳米药物抗癌效果的同时,考察比较两者的安全性;
2、实验结果表明:本发明口服纳米制剂的相对肿瘤抑制率优于商品注射药物的水平,毒副作用也明显降低,提示了本发明口服纳米药物有提高患者生活质量和延长生存期的良好效果。
附图说明
图1是本发明用二氧化硅气凝胶的电镜图片;
图2是顺铂原料药液的电镜图片;
图3是本发明的纳米级顺铂电镜图片;
图4是抗肿瘤裸鼠实验研究结果中人转移裸鼠肝癌BEL-7402的相对肿瘤抑制率曲线图;
图5是抗肿瘤裸鼠实验研究结果中人转移裸鼠非小细胞肺癌NCI-1299的相对肿瘤抑制率曲线图;
图6是抗肿瘤裸鼠实验研究结果中人转移裸鼠宫颈癌Hela的相对肿瘤抑制率曲线图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明,以下实施例是对本发明的解释,本发明并不局限于以下实施例。
实施例1
本实施例的纳米级铂类药物按以下方法制备:
1、顺铂原料药(山东铂源药业有限公司)1g,加入1.5%(W/V)的NaCl溶液20ml溶解;
2、加入500℃热处理后的二氧化硅气凝胶2g进行吸附;
3、待吸附完全后,于60℃烘箱干燥;
4、干燥后,加入100ml纯净水,25000rpm/min普通乳化机乳化,5min;
5、高压均质机(上海东华GYB 30-6S),400bar,循环6次,10min;
6、将均质液于实验型喷雾干燥机(上海顺仪科技SP-1500)喷雾干燥,参数:温度130℃,流速500ml/h,喷头:0.75mm,干燥后得到纳米级顺铂颗粒。
实施例2
本实施例的纳米级铂类药物按以下方法制备:
1、卡铂原料药(山东铂源药业有限公司)1g,加入1.5%(W/V)的NaCl溶液5ml溶解;
2、加入1000℃热处理后的二氧化硅气凝胶0.5g进行吸附;
3、待吸附完全后,自然干燥;
4、干燥后,加入20ml纯净水,25000rpm/min普通乳化机乳化,5min;
5、高压均质机(上海东华GYB 30-6S),400bar,循环8次,10min;
6、将均质液于实验型喷雾干燥机(上海顺仪科技SP-1500)喷雾干燥,参数:温度130℃,流速500ml/H,喷头:0.75mm,干燥后得到纳米级卡铂颗粒。
实施例3
本实施例的纳米级铂类药物按以下方法制备:
1、奥沙利铂原料药(山东铂源药业有限公司)1g,加入1.5%(W/V)的NaCl溶液150ml溶解;
2、加入亲水性二氧化硅气凝胶15g进行吸附;
3、待吸附完全后,冷冻干燥;
4、干燥后,加入150ml纯净水,25000rpm/min普通乳化机乳化,5min;
5、高压均质机(上海东华GYB 30-6S),400bar,循环7次,10min;
6、将均质液于实验型喷雾干燥机(上海顺仪科技SP-1500)喷雾干燥,参数:温度130℃,流速500ml/H,喷头:0.75mm,干燥后得到纳米级奥沙利铂颗粒。
实施例4
本实施例的纳米级铂类药物按以下方法制备:
1、顺铂原料药(山东铂源药业有限公司)1g,加入1.5%(W/V)的NaCl溶液200ml溶解;
2、加入300℃热处理后的二氧化硅气凝胶20g进行吸附;
3、待吸附完全后,于60℃烘箱干燥;
4、干燥后,加入200ml纯净水,25000rpm/min普通乳化机乳化,5min;
5、高压均质机(上海东华GYB 30-6S),400bar,循环6次,10min;
6、将均质液于实验型喷雾干燥机(上海顺仪科技SP-1500)喷雾干燥,参数:温度130℃,流速500ml/h,喷头:0.75mm,干燥后得到纳米级顺铂颗粒。
实施例5
本实施例的纳米级铂类药物按以下方法制备:
1、顺铂原料药(山东铂源药业有限公司)1g,加入1.5%(W/V)的NaCl溶液70ml溶解;
2、加入700℃热处理后的二氧化硅气凝胶7g进行吸附;
3、待吸附完全后,冷冻干燥;
4、另取6g的PEG-4000加入400ml的无水乙醇中溶解;
5、将步骤3冻干后的固体加入上述PEG-4000的乙醇溶液中,超声乳化机乳化3min;
6、将步骤5的乳化液于60℃电热恒温干燥箱中干燥12h;
7、研磨步骤6干燥后的固体,并过200目筛,得到纳米级顺铂颗粒。
实施例6
实施例1至5得到的纳米级铂类药物颗粒与适量的微晶纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合均匀后,用压片机压片,得到本发明的纳米级铂类药物片剂。
实施例7
将实施例1至5得到的纳米级铂类药物颗粒直接装填入硬胶囊壳中,得到本发明的纳米级铂类药物胶囊剂。
实施例8
实施例1至5得到的纳米级铂类药物颗粒加入水溶液中,搅拌均匀,得到本发明的纳米级铂类药物混悬液。该混悬液可以直接口服,也可以按照注射剂的制备标准制成注射剂。
实施例9
实施例1至5得到的纳米级铂类药物颗粒与适量的Witepsol,采用热熔法制备得到本发明的纳米级铂类药物栓剂。
Claims (5)
1.一种纳米级铂类药物颗粒,其特征在于:以二氧化硅气凝胶作为铂类药物的载体,所述二氧化硅气凝胶的孔隙率为95~99%、孔径为10~50nm、比表面积为200~1000m2/g、密度为3~300kg/m3、组成网络的胶体颗粒直径为1~50nm,所述纳米级铂类药物颗粒的直径在100nm以下;
所述的纳米级铂类药物颗粒的制备方法包括以下步骤:
(1)将铂类药物溶解于1.5%(W/V)的NaCl溶液中;
(2)向上述NaCl溶液中加入二氧化硅气凝胶;
(3)待铂类药物与二氧化硅气凝胶吸附完全后,干燥;
(4)向上述干燥后的产物中加入纯净水,并送入乳化机中乳化;
(5)将步骤(4)所得乳化液送入高压均质机中均质;
(6)步骤(5)所得均质液干燥后即得纳米级铂类药物颗粒;
当步骤(2)中所述的二氧化硅气凝胶具有疏水性时,在加入NaCl溶液之前需先经300~1000℃热处理使其具有亲水性;
步骤(4)中纯净水的加入量为20~200ml/g铂类药物;
步骤(6)中的干燥为喷雾干燥;
所述铂类药物的质量与所述1.5%(W/V)的NaCl溶液的体积之比为1:5~200。
2.根据权利要求1所述的纳米级铂类药物颗粒,其特征在于:所述铂类药物与所述二氧化硅气凝胶的质量比为1:0.5~20。
3.根据权利要求1或2所述的纳米级铂类药物颗粒制成的药学上可接受的口服制剂。
4.根据权利要求3所述的口服制剂,其特征在于:所述口服制剂为片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂。
5.根据权利要求1或2所述的纳米级铂类药物颗粒制成的药学上可接受的注射剂或栓剂。
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