CN102961343A - 纳米级环磷酰胺及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
纳米级环磷酰胺及其制备方法,涉及抗肿瘤药物环磷酰胺。为解决环磷酰胺难溶于水、口服吸收差且生物利用度低的问题,并且降低其毒副作用、提高治疗效果。本发明的第一个目的是提供一种新型的纳米级环磷酰胺颗粒,其特征在于:以二氧化硅气凝胶作为环磷酰胺的载体;本发明的另一个目的是提供上述纳米级环磷酰胺颗粒的制备方法,其特征在于:先将环磷酰胺溶解于无水乙醇中,再按配比加入二氧化硅气凝胶,待吸附完全后,干燥,之后加入纯净水,并送入乳化机中乳化,再经高压均质机均质,所得均质液干燥后即得纳米级环磷酰胺颗粒。本发明的纳米级环磷酰胺尤其适宜口服。
Description
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物环磷酰胺,具体涉及一种纳米级环磷酰胺及其制备方法。
背景技术
环磷酰胺是最常用的烷化剂类抗肿瘤药,其在体外无抗肿瘤活性,进入体内后先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺,而醛酰胺不稳定,在肿瘤细胞内分解成酰胺氮芥及丙烯醛,酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用。环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物,可干扰DNA及RNA功能,尤以对前者的影响更大,它与DNA发生交叉联结,抑制DNA合成,对S期作用最明显。临床用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、支气管癌、肺癌等。此外,环磷酰胺还具有显著免疫作用,可用于类风湿关节炎、儿童肾病综合征以及自身免疫疾病的治疗。
环磷酰胺溶于水,但溶解度不大,其水溶液不稳定,故应在溶解后短期内使用。环磷酰胺的毒副作用较大,骨髓抑制为最常见的毒性,主要表现为白细胞减少;环磷酰胺的代谢产物可产生严重的出血性膀胱炎,如尿频、尿急、膀胱尿感强烈、血尿,甚至排尿困难;环磷酰胺还可引起生殖系统毒性,如停经或精子缺乏,妊娠初期时给予可致畸胎;另外还会对消化系统、皮肤和肝脏产生危害。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种新型的纳米级环磷酰胺颗粒,以改善环磷酰胺难溶于水、口服吸收差且生物利用度低的问题,并且降低其毒副作用、提高治疗效果。
为实现上述目的,本发明提供了一种纳米级环磷酰胺颗粒,其特征在于:以二氧化硅气凝胶作为环磷酰胺的载体。
进一步地,所述环磷酰胺与所述二氧化硅气凝胶的质量比为1:0.5~20。
由上述纳米级环磷酰胺颗粒可制成药学上可接受的口服制剂。
进一步地,所述口服制剂为片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂。
由上述纳米级环磷酰胺颗粒可制成药学上可接受的注射剂或栓剂。
本发明的另一个目的是提供上述纳米级环磷酰胺颗粒的制备方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
(1)将环磷酰胺溶解于无水乙醇中;
(2)向上述乙醇溶液中加入二氧化硅气凝胶;
(3)待环磷酰胺与二氧化硅气凝胶吸附完全后,干燥;
(4)向上述干燥后的产物中加入纯净水,并送入乳化机中乳化;
(5)将步骤(4)所得乳化液送入高压均质机中均质;
(6)步骤(5)所得均质液干燥后即得纳米级环磷酰胺颗粒。
当步骤(2)中所述的二氧化硅气凝胶具有疏水性时,在加入乙醇溶液之前需先经300~1000℃热处理使其表面的烷基消失而具有亲水性。
进一步地,所述环磷酰胺的质量与所述无水乙醇的体积之比为1:5~200。
进一步地,步骤(3)中的干燥为自然干燥、烘箱干燥或冷冻干燥。
进一步地,步骤(4)中纯净水的加入量为20~200ml/g环磷酰胺。
进一步地,步骤(6)中的干燥为喷雾干燥。
本发明所使用的二氧化硅气凝胶优选具有以下特性的二氧化硅气凝胶:孔隙率为95~99%、孔径为10~50nm、比表面积为200~1000m2/g、密度为3~300kg/m3、组成网络的胶体颗粒直径为1~50nm。
有益效果:
1、本发明首次以二氧化硅气凝胶为载体成功制备了纳米级环磷酰胺,与现有的纳米级环磷酰胺不同,该纳米级环磷酰胺的直径在100nm以下,达到了材料学范畴的纳米级别,是真正意义上的纳米级环磷酰胺。尽管直径小于1μm的粒子都被称为纳米粒,然而人们倾向于研制粒径小于100nm的粒子,因为这些粒子会表现出一些独特的物理性质,并因此显示出潜在不同的和有用的生物学特性。如,受机体毛细血管的微循环以及细胞屏障所限,能够进入血液循环进而被机体吸收的药物粒子的最佳粒径为10-100nm。因此,本发明的纳米级环磷酰胺在生物利用度方面有了质的飞跃。
2、本发明的纳米级环磷酰胺颗粒的载药量可以达到90%以上,是现有的脂质体纳米粒、聚合物纳米粒等所望尘莫及的,其载药量可与纳米晶型药物混悬剂相媲美,但制作方法更简单,成本更低廉。
3、本发明以二氧化硅气凝胶为载体成功制备了纳米级环磷酰胺,二氧化硅气凝胶并非当今流行的纳米颗粒材料或纳米粉末,而是真正实现了纳米级的载药空穴新结构。二氧化硅气凝胶结合已经具有靶向治疗功能的环磷酰胺原料药,可以实现“双靶向”及“多靶向”抗肿瘤应用,是真正意义上的“纳米靶向载药系统”,实现了纳米药物领域研究者们半个多世纪(纳米概念40年代提出)的梦想。
4、本发明的纳米级环磷酰胺颗粒中,环磷酰胺被装载在二氧化硅气凝胶无数的纳米级空穴中,形成不会团聚的独立“纳米分散体”,结构极其稳定,直接破解了微纳米药物研究中因团聚不能成药、难溶药物很难提高生物利用度等制剂学国际难题。该纳米级环磷酰胺是一种高效、低毒、经济、具有“靶向功能”的抗肿瘤药物,其以“纳米分散”的物理新机制解决了环磷酰胺的溶解与吸收难题,使其药效充分发挥、口服生物利用度空前提高,实现了环磷酰胺抗肿瘤药物治疗中由全身毒性到向肿瘤部位的靶向聚集。
5、口服抗肿瘤药物一直被视为制药领域的最高端技术,数十年久攻不克。本发明提供的纳米级环磷酰胺,实现了以纳米摄取为主要吸收方式的全新口服机理,又以“纳米固体分散体”的全新结构使得环磷酰胺的溶解度大大增加,得到了较好的口服吸收效果,提高了生物利用度。
6、本发明的纳米级环磷酰胺中作为载体所使用的二氧化硅气凝胶的前体为廉价、易得、且已经在药物及食品中广泛应用、具有国家及国际标准的使用多年的硅基药食用辅料,其也是《药用辅料手册》中记载的辅料之一,故本发明的纳米级环磷酰胺的安全性是可靠的。
下面通过抗肿瘤裸鼠实验来说明本发明的纳米级环磷酰胺的抗肿瘤效果:
1.材料:Balb/c裸鼠,雌性,体重为(18±2)g,购自北京维通利华实验动物技术有限公司;实验用环磷酰胺注射液,购自江苏恒瑞药业有限公司(国药准字:H32020857);实验用纳米环磷酰胺为本发明实施例1得到的干粉。
2.动物模型的建立收集足量的肿瘤细胞,用PBS重悬在离心管中,以2×106cells/0.1ml每点皮下接种于裸鼠背部。
3.实验分组和给药方案肿瘤模型建立后,待裸鼠的肿瘤直径为4~6mm,按5只/组,分组。参考商品药说明书用法用量、最新《临床肿瘤内科手册》相关文献与前期实验结果,口服生物利用度按照20%~30%,确定给药方案;空白组(仅设一个,为各组参考),注射环磷酰胺组,25mg/kg,每天给药一次,腹腔注射;环磷酰胺原料药组,50mg/kg,口服灌胃给药,每天1次;纳米环磷酰胺组,50mg/kg,口服灌胃给药,每天1次。
4.检测方法给药后动物正常饲养,每天观察动物一般状态,记录动物的体重。每周2次测量肿瘤直径(游标卡尺),计算肿瘤体积(v):v=(ab2)/2(式中,a为肿瘤长径,b为肿瘤短径)。比较各组相对肿瘤(RTV):RTV=vt/v0,式中,v0为分笼给药当天(Day0)测量所得肿瘤体积,vt为每一次测量时的肿瘤体积;
用相对肿瘤体积计算药物对肿瘤体积的抑制率(VIR):
5.实验结果
5.1环磷酰胺治疗人转移裸鼠乳腺癌MCF-7实验结果见表1和图4
表1
注:注射环磷酰胺组,25mg/kg,3天/次腹腔注射给药,共给药4次,5只/组;
口服纳米环磷酰胺50mg/kg,连续给药4天,死亡1只,5只/组;
口服环磷酰胺原料药50mg/kg,连续给药4天,死亡2只,5只/组。
5.2环磷酰胺治疗人转移裸鼠结直肠癌LOVO实验结果见表2和图5
表2
注:注射环磷酰胺组25mg/kg,连续给药14天,腹腔注射给药,无死亡,5只/组;
口服纳米环磷酰胺25mg/kg,连续给药14天,死亡1只,5只/组;
口服纳米环磷酰胺50mg/kg,连续给药14天,死亡1只,5只/组。
5.3结果讨论
1、实验中根据抗肿瘤药物尽量大剂量使用,以求快速杀灭癌细胞特点,用药量按照最大耐受度(MTD)设计,使阳性对照商品药物抗癌效果达到最好水平,在比较商品药物与本发明口服纳米药物抗癌效果的同时,考察比较两者的安全性;
2、实验结果表明:本发明口服纳米制剂的相对肿瘤抑制率优于商品注射药物的水平,毒副作用也明显降低,提示了本发明口服纳米药物有提高患者生活质量和延长生存期的良好效果。
附图说明
图1是本发明用二氧化硅气凝胶的电镜图片;
图2是环磷酰胺原料药的电镜图片;
图3是本发明的纳米级环磷酰胺的电镜图片;
图4是抗肿瘤裸鼠实验研究结果中人转移裸鼠乳腺癌MCF-7的相对肿瘤抑制率曲线图;
图5是抗肿瘤裸鼠实验研究结果中人转移裸鼠结直肠癌LOVO的相对肿瘤抑制率曲线图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明,以下实施例是对本发明的解释,本发明并不局限于以下实施例。
实施例1
本实施例的纳米级环磷酰胺按以下方法制备:
1、环磷酰胺原料药(湖北海泊元化工有限公司)1g,加入无水乙醇20ml溶解;
2、加入500℃热处理后的二氧化硅气凝胶2g进行吸附;
3、待吸附完全后,于60℃烘箱干燥;
4、干燥后,加入100ml纯净水,25000rpm/min普通乳化机乳化,5min;
5、高压均质机(上海东华GYB 30-6S),400bar,循环6次,10min;
6、将均质液于实验型喷雾干燥机(上海顺仪科技SP-1500)喷雾干燥,参数:温度130℃,流速500ml/h,喷头:0.75mm,干燥后得到纳米级环磷酰胺颗粒。
实施例2
本实施例的纳米级环磷酰胺按以下方法制备:
1、环磷酰胺原料药(湖北海泊元化工有限公司)1g,加入无水乙醇5ml溶解;
2、加入1000℃热处理后的二氧化硅气凝胶0.5g进行吸附;
3、待吸附完全后,自然干燥;
4、干燥后,加入20ml纯净水,25000rpm/min普通乳化机乳化,5min;
5、高压均质机(上海东华GYB 30-6S),400bar,循环8次,10min;
6、将均质液于实验型喷雾干燥机(上海顺仪科技SP-1500)喷雾干燥,参数:温度130℃,流速500ml/h,喷头:0.75mm,干燥后得到纳米级环磷酰胺颗粒。
实施例3
本实施例的纳米级环磷酰胺按以下方法制备:
1、环磷酰胺原料药(湖北海泊元化工有限公司)1g,加入无水乙醇150ml溶解;
2、加入亲水性二氧化硅气凝胶15g进行吸附;
3、待吸附完全后,冷冻干燥;
4、干燥后,加入150ml纯净水,25000rpm/min普通乳化机乳化,5min;
5、高压均质机(上海东华GYB 30-6S),400bar,循环7次,10min;
6、将均质液于实验型喷雾干燥机(上海顺仪科技SP-1500)喷雾干燥,参数:温度130℃,流速500ml/h,喷头:0.75mm,干燥后得到纳米级环磷酰胺颗粒。
实施例4
本实施例的纳米级环磷酰胺按以下方法制备:
1、环磷酰胺原料药(湖北海泊元化工有限公司)1g,加入无水乙醇200ml溶解;
2、加入300℃热处理后的二氧化硅气凝胶20g进行吸附;
3、待吸附完全后,于60℃烘箱干燥;
4、干燥后,加入200ml纯净水,25000rpm/min普通乳化机乳化,5min;
5、高压均质机(上海东华GYB 30-6S),400bar,循环6次,10min;
6、将均质液于实验型喷雾干燥机(上海顺仪科技SP-1500)喷雾干燥,参数:温度130℃,流速500ml/h,喷头:0.75mm,干燥后得到纳米级环磷酰胺颗粒。
实施例5
本实施例的纳米级环磷酰胺按以下方法制备:
1、环磷酰胺原料药(湖北海泊元化工有限公司)1g,加入无水乙醇70ml溶解;
2、加入700℃热处理后的二氧化硅气凝胶7g进行吸附;
3、待吸附完全后,冷冻干燥;
4、另取6g的PEG-4000加入400ml的无水乙醇中溶解;
5、将步骤3冻干后的固体加入上述PEG-4000的乙醇溶液中,超声乳化机乳化3min;
6、将步骤5的乳化液于60℃电热恒温干燥箱中干燥12h;
7、研磨步骤6干燥后的固体,并过200目筛,得到纳米级环磷酰胺颗粒。
实施例6
实施例1至5得到的纳米级环磷酰胺颗粒与适量的微晶纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合均匀后,用压片机压片,得到本发明的纳米级环磷酰胺片剂。
实施例7
将实施例1至5得到的纳米级环磷酰胺颗粒直接装填入硬胶囊壳中,得到本发明的纳米级环磷酰胺胶囊剂。
实施例8
实施例1至5得到的纳米级环磷酰胺颗粒加入水溶液中,搅拌均匀,得到本发明的纳米级环磷酰胺混悬液。该混悬液可以直接口服,也可以按照注射剂的制备标准制成注射剂。
实施例9
实施例1至5得到的纳米级环磷酰胺颗粒与适量的Witepsol,采用热熔法制备得到本发明的纳米级环磷酰胺栓剂。
Claims (10)
1.一种纳米级环磷酰胺颗粒,其特征在于:以二氧化硅气凝胶作为环磷酰胺的载体。
2.根据权利要求1所述的纳米级环磷酰胺颗粒,其特征在于:所述环磷酰胺与所述二氧化硅气凝胶的质量比为1:0.5~20。
3.根据权利要求1或2所述的纳米级环磷酰胺颗粒制成的药学上可接受的口服制剂。
4.根据权利要求3所述的口服制剂,其特征在于:所述口服制剂为片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂。
5.根据权利要求1或2所述的纳米级环磷酰胺颗粒制成的药学上可接受的注射剂或栓剂。
6.权利要求1至5任意一项所述的纳米级环磷酰胺颗粒的制备方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
(1)将环磷酰胺溶解于无水乙醇中;
(2)向上述乙醇溶液中加入二氧化硅气凝胶;
(3)待环磷酰胺与二氧化硅气凝胶吸附完全后,干燥;
(4)向上述干燥后的产物中加入纯净水,并送入乳化机中乳化;
(5)将步骤(4)所得乳化液送入高压均质机中均质;
(6)步骤(5)所得均质液干燥后即得纳米级环磷酰胺颗粒。
7.权利要求6所述的纳米级环磷酰胺颗粒的制备方法,其特征在于:当步骤(2)中所述的二氧化硅气凝胶具有疏水性时,在加入乙醇溶液之前需先经300~1000℃热处理使其具有亲水性。
8.权利要求6所述的纳米级环磷酰胺颗粒的制备方法,其特征在于:所述环磷酰胺的质量与所述无水乙醇的体积之比为1:5~200。
9.权利要求6所述的纳米级环磷酰胺颗粒的制备方法,其特征在于:步骤(4)中纯净水的加入量为20~200ml/g环磷酰胺。
10.权利要求6所述的纳米级环磷酰胺颗粒的制备方法,其特征在于:步骤(6)中的干燥为喷雾干燥。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014090185A1 (zh) * | 2012-12-13 | 2014-06-19 | 清华大学深圳研究生院 | 二氧化硅气凝胶在制药中的应用 |
WO2017075777A1 (zh) * | 2015-11-05 | 2017-05-11 | 清华大学深圳研究生院 | 一种应用二氧化硅气凝胶制备纳米级农药制剂的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101111225A (zh) * | 2005-02-03 | 2008-01-23 | 金文申有限公司 | 通过溶胶/凝胶技术制备的药物递送材料 |
US20110086100A1 (en) * | 2009-10-13 | 2011-04-14 | Attia Yosry A | Polyethylene Glycol Aerogels for Targeted Delivery of Pharmaceutical Drubs |
-
2012
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2013
- 2013-12-12 WO PCT/CN2013/089195 patent/WO2014090171A1/zh active Application Filing
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101111225A (zh) * | 2005-02-03 | 2008-01-23 | 金文申有限公司 | 通过溶胶/凝胶技术制备的药物递送材料 |
US20110086100A1 (en) * | 2009-10-13 | 2011-04-14 | Attia Yosry A | Polyethylene Glycol Aerogels for Targeted Delivery of Pharmaceutical Drubs |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
SMIRNOVA I.,ET AL.: "Feasibility study of hydrophilic and hydrophobic silica aerogels as drug delivery systems", 《JOURNAL OF NON-CRYSTALLINE SOLIDS》 * |
曾淼 等: "二氧化硅气凝胶对硫酸庆大霉素的吸附和释放", 《硅酸盐学报》 * |
胡延臣 等: "纳米多孔二氧化硅作为药物载体的研究进展", 《沈阳药科大学学报》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014090185A1 (zh) * | 2012-12-13 | 2014-06-19 | 清华大学深圳研究生院 | 二氧化硅气凝胶在制药中的应用 |
WO2017075777A1 (zh) * | 2015-11-05 | 2017-05-11 | 清华大学深圳研究生院 | 一种应用二氧化硅气凝胶制备纳米级农药制剂的方法 |
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---|---|
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WO2014090171A1 (zh) | 2014-06-19 |
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