CN102961341A - 纳米级盐酸阿霉素及其制备方法 - Google Patents

纳米级盐酸阿霉素及其制备方法 Download PDF

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Abstract

纳米级盐酸阿霉素及其制备方法，涉及抗肿瘤药物盐酸阿霉素。针对阿霉素口服生物利用度低，以及现有的盐酸阿霉素注射剂毒副作用严重的缺陷，本发明的第一个目的是提供一种新型的纳米级盐酸阿霉素颗粒，其特征在于：以二氧化硅气凝胶作为盐酸阿霉素的载体；本发明的另一个目的是提供上述纳米级盐酸阿霉素颗粒的制备方法，其特征在于：先将盐酸阿霉素溶解于纯净水中，再按配比加入二氧化硅气凝胶，待吸附完全后，干燥，之后再加入纯净水，并送入乳化机中乳化，再经高压均质机均质，所得均质液干燥后即得纳米级盐酸阿霉素颗粒。本发明的纳米级盐酸阿霉素口服生物利用度极高，适宜口服。

Description

纳米级盐酸阿霉素及其制备方法
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物盐酸阿霉素，具体涉及一种纳米级盐酸阿霉素及其制备方法。
背景技术
阿霉素，别名羟柔红霉素、羟正丁霉素、多柔比星，是临床常用的蒽环类抗恶性肿瘤抗生素，抗肿瘤谱广、活性强、疗效好，其作用机制主要是阿霉素分子嵌入DNA，抑制核酸的合成。阿霉素对机体可产生广泛的生物化学效应，因此被广泛用于治疗急性白血病，非何杰金氏淋巴瘤，乳腺癌，肺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌以及肉瘤等多种恶性肿瘤。但是该药静脉注射后，毒副作用大，除骨髓抑制，胃肠道毒性以及脱发外，还可引起严重的心脏毒性，表现为各种心率失常，累积量大时可发生不可逆的心肌损伤乃至充血性心力衰竭，且分子结构不稳定，易发生水解、光解等变化，降低了疗效，这些毒副作用使盐酸阿霉素的临床应用受到了很大限制。
为克服上述缺点，人们一直在寻找降低抗肿瘤药物盐酸阿霉素不良反应的有效方法，如改变药物剂型。纳米药物的研究是药物研究中一个很有生命力的新方向，药物主要通过包封和吸附等方法载入纳米药物载体中。由于纳米药物的粒径比毛细血管直径(6-8μm)还小，因而可以比较容易进入人体的各种组织器官中进行控制释放，大幅度提高药物的生物利用度。研究表明，肿瘤组织有直径在100nm到1000nm的微孔，而在绝大多数正常的健康组织中，细胞间的连接缝隙小于10nm。因此，通过制备介于这两种尺寸之间的载药纳米粒子，就可能把治疗药物选择性地输送到肿瘤组织中。
发明内容
针对阿霉素口服生物利用度低，以及现有的盐酸阿霉素注射剂毒副作用严重的缺陷，本发明的第一个目的是提供一种新型的纳米级盐酸阿霉素颗粒。
为实现上述目的，本发明提供了一种纳米级盐酸阿霉素颗粒，其特征在于：以二氧化硅气凝胶作为盐酸阿霉素的载体。
进一步地，所述盐酸阿霉素与所述二氧化硅气凝胶的质量比为1：0.5～20。
上述纳米级盐酸阿霉素颗粒可制成药学上可接受的口服制剂。
进一步地，所述口服固体制剂可以是片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂。
上述纳米级盐酸阿霉素颗粒可制成药学上可接受的注射剂或栓剂。
本发明的另一个目的是提供上述纳米级盐酸阿霉素颗粒的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（1）将盐酸阿霉素溶解于纯净水中；
（2）向上述水溶液中加入二氧化硅气凝胶；
（3）待盐酸阿霉素与二氧化硅气凝胶吸附完全后，干燥；
（4）向上述干燥后的产物中加入纯净水，并送入乳化机中乳化；
（5）将步骤（4）所得乳化液送入高压均质机中均质；
（6）步骤（5）所得均质液干燥后即得纳米级盐酸阿霉素颗粒。
当步骤（2）中所述的二氧化硅气凝胶具有疏水性时，在加入水溶液之前需先经300～1000℃热处理使其表面的烷基消失而具有亲水性。
进一步地，步骤（1）中所用的纯净水的量为5～200ml/g盐酸阿霉素。
进一步地，步骤（3）中的干燥为自然干燥、烘箱干燥或冷冻干燥。
进一步地，步骤（4）中纯净水的加入量为20～200ml/g盐酸阿霉素。
进一步地，步骤（6）中的干燥为喷雾干燥。
本发明所使用的二氧化硅气凝胶优选具有以下特性的二氧化硅气凝胶：孔隙率为95～99%、孔径为10～50nm、比表面积为200～1000m2/g、密度为3～300kg/m3、组成网络的胶体颗粒直径为1～50nm。
有益效果：
1、本发明首次以二氧化硅气凝胶为载体成功制备了纳米级盐酸阿霉素，与现有的纳米级盐酸阿霉素不同，该纳米级盐酸阿霉素的直径在100nm以下，达到了材料学范畴的纳米级别，是真正意义上的纳米级盐酸阿霉素。尽管直径小于1μm的粒子都被称为纳米粒，然而人们倾向于研制粒径小于100nm的粒子，因为这些粒子会表现出一些独特的物理性质，并因此显示出潜在不同的和有用的生物学特性。如，受机体毛细血管的微循环以及细胞屏障所限，能够进入血液循环进而被机体吸收的药物粒子的最佳粒径为10-100nm。因此，本发明的纳米级盐酸阿霉素在生物利用度方面有了质的飞跃。
2、本发明的纳米级盐酸阿霉素颗粒的载药量可以达到90%以上，是现有的脂质体纳米粒、聚合物纳米粒等所望尘莫及的，其载药量可与纳米晶型药物混悬剂相媲美，但制作方法更简单，成本更低廉。
3、本发明的纳米级盐酸阿霉素颗粒中，盐酸阿霉素被装载在二氧化硅气凝胶无数的纳米级空穴中，形成不会团聚的独立“纳米分散体”，结构极其稳定，直接破解了微纳米药物研究中因团聚不能成药、难溶药物很难提高生物利用度等制剂学国际难题。该纳米级盐酸阿霉素是一种高效、低毒、经济、具有“靶向功能”的抗肿瘤药物，其以“纳米分散”的物理新机制使盐酸阿霉素的药效充分发挥、口服生物利用度空前提高，实现了盐酸阿霉素抗肿瘤药物治疗中由全身毒性到向肿瘤部位的靶向聚集，解决了国际国内经过数十年的努力但仍未解决的盐酸阿霉素注射剂毒副作用大、疗效差、治疗费用高的国际制药难题。
4、口服抗肿瘤药物一直被视为制药领域的最高端技术，数十年久攻不克。本发明提供的纳米级盐酸阿霉素，实现了以纳米摄取为主要吸收方式的全新口服机理，又以“纳米固体分散体”的全新结构使得盐酸阿霉素的口服生物利用度大大提高。盐酸阿霉素口服剂型取代注射剂型的出现能使人们多年期待的家庭化疗真正成为实现，带来抗肿瘤治疗药物的革命性进步。而且，在原临床药物与原适应症不变或更广谱的前提下，注射改口服符合用药潮流，患者顺应性大大提高，易于被临床接受。口服剂型同时克服了注射剂型制造过程复杂、车间设备和包装要求高、生产成本高缺陷。
5、本发明的纳米级盐酸阿霉素中作为载体所使用的二氧化硅气凝胶的前体为廉价、易得、且已经在药物及食品中广泛应用、具有国家及国际标准的使用多年的硅基药食用辅料，其也是《药用辅料手册》中记载的辅料之一，故本发明的纳米级盐酸阿霉素的安全性是可靠的。
下面通过抗肿瘤裸鼠实验来说明本发明的纳米级盐酸阿霉素的抗肿瘤效果：
1.材料：Balb/c裸鼠，雌性，体重为（18±2）g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司；实验用盐酸多柔比星注射液，购自深圳万乐药业有限公司（国药准字：H44024359）；实验用纳米阿霉素为本发明实施例1的干粉。
2.动物模型的建立收集足量的肿瘤细胞，用PBS重悬在离心管中，以2×106cells/0.1ml每点皮下接种于裸鼠背部。
3.实验分组和给药方案肿瘤模型建立后，待裸鼠的肿瘤直径为4～6mm，按5只/组，分组。参考商品药说明书用法用量、最新《临床肿瘤内科手册》相关文献与前期实验结果，口服生物利用度按照20%～30%，确定给药方案；空白组（仅设一个，为各组参考），多柔比星注射组，每天给药一次，腹腔注射；纳米阿霉素设组，口服灌胃给药，每天1次。
4.检测方法给药后动物正常饲养，每天观察动物一般状态，记录动物的体重。每周2次测量肿瘤直径（游标卡尺），计算肿瘤体积（v）：v=（ab2）/2（式中，a为肿瘤长径，b为肿瘤短径）。比较各组相对肿瘤（RTV）：RTV=vt/v0，式中，v0为分笼给药当天（Day0）测量所得肿瘤体积，vt为每一次测量时的肿瘤体积；
用相对肿瘤体积计算药物对肿瘤体积的抑制率（VIR）：
Figure BDA00002577760900041
5.实验结果
5.1阿霉素治疗人转移裸鼠肝癌BEL-7402实验结果见表1和图4
表1
Figure BDA00002577760900042
注：口服纳米阿霉素5mg/kg组，连续给药14天，停药10天，再给药7天，无死亡，5只/组；
口服纳米阿霉素20mg/kg组，连续给药14天，停药10天，再给药7天，死亡1只，5只/组；
注射表柔比星1mg/kg，连续给药14天，停药10天，再给药7天，一只出现腹水死亡，6只/组。
5.2阿霉素治疗人转移裸鼠非小细胞肺癌NCI-1299实验结果见表2和图5
表2
注：口服纳米阿霉素10mg/kg，连续给药14天，停药7天，死亡2只，5只/组。
5.3结果讨论
1、实验中根据抗肿瘤药物尽量大剂量使用，以求快速杀灭癌细胞特点，用药量按照最大耐受度(MTD)设计，使阳性对照商品药物抗癌效果达到最好水平，在比较商品药物与本发明口服纳米药物抗癌效果的同时，考察比较两者的安全性；
2、实验结果表明：本发明口服纳米制剂的相对肿瘤抑制率优于商品注射药物的水平，毒副作用也明显降低，提示了本发明口服纳米药物有提高患者生活质量和延长生存期的良好效果。
附图说明
图1是本发明用二氧化硅气凝胶的电镜图片；
图2是盐酸阿霉素原料药的电镜图片；
图3是本发明的纳米级盐酸阿霉素的电镜图片；
图4是抗肿瘤裸鼠实验研究结果中人转移裸鼠肝癌BEL-7402的相对肿瘤抑制率曲线图；
图5是抗肿瘤裸鼠实验研究结果中人转移裸鼠非小细胞肺癌NCI-1299的相对肿瘤抑制率曲线图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释，本发明并不局限于以下实施例。
实施例1
本实施例的纳米级盐酸阿霉素按以下方法制备：
1、盐酸阿霉素原料药（武汉大华伟业药物有限公司）1g，加入纯净水30ml溶解；
2、加入500℃热处理后的二氧化硅气凝胶3g进行吸附；
3、待吸附完全后，于60℃烘箱干燥；
4、干燥后，加入100ml纯净水，25000rpm/min普通乳化机乳化，5min；
5、高压均质机（上海东华GYB 30-6S），400bar，循环6次，10min；
6、将均质液于实验型喷雾干燥机（上海顺仪科技SP-1500）喷雾干燥，参数：温度130℃，流速500ml/h，喷头：0.75mm，干燥后得到纳米级盐酸阿霉素颗粒。
实施例2
本实施例的纳米级盐酸阿霉素按以下方法制备：
1、盐酸阿霉素原料药（武汉大华伟业药物有限公司）1g，加入纯净水5ml完全溶解；
2、加入1000℃热处理后的二氧化硅气凝胶0.5g进行吸附；
3、待吸附完全后，自然干燥；
4、干燥后，加入20ml纯净水，25000rpm/min普通乳化机乳化，5min；
5、高压均质机（上海东华GYB 30-6S），400bar，循环8次，10min；
6、将均质液于实验型喷雾干燥机（上海顺仪科技SP-1500）喷雾干燥，参数：温度130℃，流速500ml/h，喷头：0.75mm，干燥后得到纳米级盐酸阿霉素颗粒。
实施例3
本实施例的纳米级盐酸阿霉素按以下方法制备：
1、盐酸阿霉素原料药（武汉大华伟业药物有限公司）1g，加入纯净水150ml完全溶解；
2、加入亲水性二氧化硅气凝胶15g进行吸附；
3、待吸附完全后，冷冻干燥；
4、干燥后，加入150ml纯净水，25000rpm/min普通乳化机乳化，5min；
5、高压均质机（上海东华GYB 30-6S），400bar，循环7次，10min；
6、将均质液于实验型喷雾干燥机（上海顺仪科技SP-1500）喷雾干燥，参数：温度130℃，流速500ml/h，喷头：0.75mm，干燥后得到纳米级盐酸阿霉素颗粒。
实施例4
本实施例的纳米级盐酸阿霉素按以下方法制备：
1、盐酸阿霉素原料药（武汉大华伟业药物有限公司）1g，加入纯净水200ml完全溶解；
2、加入300℃热处理后的二氧化硅气凝胶20g进行吸附；
3、待吸附完全后，于60℃烘箱干燥；
4、干燥后，加入200ml纯净水，25000rpm/min普通乳化机乳化，5min；
5、高压均质机（上海东华GYB 30-6S），400bar，循环8次，10min；
6、将均质液于实验型喷雾干燥机（上海顺仪科技SP-1500）喷雾干燥，参数：温度130℃，流速500ml/h，喷头：0.75mm，干燥后得到纳米级盐酸阿霉素颗粒。
实施例5
本实施例的纳米级盐酸阿霉素按以下方法制备：
1、盐酸阿霉素原料药（武汉大华伟业药物有限公司）1g，加入纯净水70ml完全溶解；
2、加入700℃热处理后的二氧化硅气凝胶7g进行吸附；
3、待吸附完全后，冷冻干燥；
4、另取6g的PEG-4000加入400ml的无水乙醇中溶解；
5、将步骤3冻干后的固体加入上述PEG-4000的乙醇溶液中，超声乳化机乳化3min；
6、将步骤5的乳化液于60℃电热恒温干燥箱中干燥12h；
7、研磨步骤6干燥后的固体，并过200目筛，得到纳米级盐酸阿霉素颗粒。
实施例6
实施例1至5得到的纳米级盐酸阿霉素颗粒与适量的微晶纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合均匀后，用压片机压片，得到本发明的纳米级盐酸阿霉素片剂。
实施例7
将实施例1至5得到的纳米级盐酸阿霉素颗粒直接装填入硬胶囊壳中，得到本发明的纳米级盐酸阿霉素胶囊剂。
实施例8
实施例1至5得到的纳米级盐酸阿霉素颗粒加入水溶液中，搅拌均匀，得到本发明的纳米级盐酸阿霉素混悬液。该混悬液可以直接口服，也可以按照注射剂的制备标准制成注射剂。
实施例9
实施例1至5得到的纳米级盐酸阿霉素颗粒与适量的Witepsol，采用热熔法制备得到本发明的纳米级盐酸阿霉素栓剂。

Claims (10)

1.一种纳米级盐酸阿霉素颗粒，其特征在于：以二氧化硅气凝胶作为盐酸阿霉素的载体。
2.根据权利要求1所述的纳米级盐酸阿霉素颗粒，其特征在于：所述盐酸阿霉素与所述二氧化硅气凝胶的质量比为1：0.5～20。
3.根据权利要求1或2所述的纳米级盐酸阿霉素颗粒制成的药学上可接受的口服制剂。
4.根据权利要求3所述的口服制剂，其特征在于：所述口服制剂为片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂。
5.根据权利要求1或2所述的纳米级盐酸阿霉素颗粒制成的药学上可接受的注射剂或栓剂。
6.权利要求1至5任意一项所述的纳米级盐酸阿霉素颗粒的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（1）将盐酸阿霉素溶解于纯净水中；
（2）向上述水溶液中加入二氧化硅气凝胶；
（3）待盐酸阿霉素与二氧化硅气凝胶吸附完全后，干燥；
（4）向上述干燥后的产物中加入纯净水，并送入乳化机中乳化；
（5）将步骤（4）所得乳化液送入高压均质机中均质；
（6）步骤（5）所得均质液干燥后即得纳米级盐酸阿霉素颗粒。
7.权利要求6所述的纳米级盐酸阿霉素颗粒的制备方法，其特征在于：当步骤（2）中所述的二氧化硅气凝胶具有疏水性时，在加入水溶液之前需先经300～1000℃热处理使其具有亲水性。
8.权利要求6所述的纳米级盐酸阿霉素颗粒的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所用的纯净水的量为5～200ml/g盐酸阿霉素。
9.权利要求6所述的纳米级盐酸阿霉素颗粒的制备方法，其特征在于：步骤（4）中纯净水的加入量为20～200ml/g盐酸阿霉素。
10.权利要求6所述的纳米级盐酸阿霉素颗粒的制备方法，其特征在于：步骤（6）中的干燥为喷雾干燥。
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