CN107252498A - 可吸收的原位凝胶形成系统、其制备方法及用途 - Google Patents

可吸收的原位凝胶形成系统、其制备方法及用途 Download PDF

Info

Publication number
CN107252498A
CN107252498A CN201710269176.0A CN201710269176A CN107252498A CN 107252498 A CN107252498 A CN 107252498A CN 201710269176 A CN201710269176 A CN 201710269176A CN 107252498 A CN107252498 A CN 107252498A
Authority
CN
China
Prior art keywords
situ
gel formation
formation composition
composition
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710269176.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107252498B (zh
Inventor
沙拉比·W·沙拉比
乔尔·科比特
贾森·奥尔布里希
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Polymerization-Medical Co Ltd
Poly Med Inc
Original Assignee
Polymerization-Medical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Polymerization-Medical Co Ltd filed Critical Polymerization-Medical Co Ltd
Priority to CN201710269176.0A priority Critical patent/CN107252498B/zh
Publication of CN107252498A publication Critical patent/CN107252498A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107252498B publication Critical patent/CN107252498B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0031—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0042—Materials resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/36—Materials or treatment for tissue regeneration for embolization or occlusion, e.g. vaso-occlusive compositions or devices

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本申请公开了一种原位凝胶形成组合物。该原位凝胶形成组合物包含一种或多种可吸收聚合物，溶剂如N‑甲基‑2‑吡咯烷酮、聚乙二醇或DMSO，以及任选地一种或多种生物活性剂。所述的组合物在与水性环境接触时形成水凝胶或半固体质。还公开了一种使用原位凝胶形成组合物用于多种应用的方法。

Description

可吸收的原位凝胶形成系统、其制备方法及用途
本申请是国际申请日为2011年10月17日、国际申请号为PCT/US2011/056537、中国申请号为201180075605.1且发明名称为“可吸收的原位凝胶形成系统、其制备方法及用途”的发明专利申请的分案申请。
领域
本申请一般地涉及可吸收凝胶系统并且，特别是，涉及用于多种应用，如血管应用的原位凝胶形成系统。
背景
血管疾病，如冠状和外周动脉疾病(coronary and peripheral arterydisease)、动脉瘤(aneurysms)，和外周静脉疾病(peripheral venous disease)，以及由医学程序如血管成形术(angioplasty)和支架(stenting)导致的血管症状，通常需要局部治疗。原位凝胶形成系统为血管疾病和症状的治疗提供理想的平台。可生物降解的聚合物，如聚酯共聚物，已经被用于凝胶形成系统中，因为它们表现可调节的化学性质、出色的机械性质以及良好的血液相容性。然而，这些聚合物组合物通常太粘而无法通过针或导管有效地递送并且，因此，在其中需要通过针或导管递送的血管应用中的应用受限。因此，对于可以容易地通过小尺寸针或导管递送的原位凝胶形成系统存在需求。
概述
本发明的一个方面涉及原位凝胶形成组合物。该组合物包含一种或多种可吸收聚合物和溶剂，所述溶剂选自由以下各项组成的组：N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、聚乙二醇(PEG)、二甲亚砜(DMSO)和它们的混合物，其中所述组合物具有在约1cP至约100cP的范围内的粘度并且在与水性环境接触时形成水凝胶或半固体质(semi-solid mass)。
本发明的另一方面涉及用于治疗对象中的血管疾病或症状的方法。该方法包括在治疗位点将有效量的原位凝胶形成组合物注射至对象中。该组合物包含一种或多种可吸收聚合物和溶剂，所述溶剂选自由以下各项组成的组：N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、聚乙二醇(PEG)、二甲亚砜(DMSO)和它们的混合物，其中所述组合物具有在约1cP至约100cP的范围内的粘度并且在与水性环境接触时形成水凝胶或半固体质。在特定实施方案中，血管疾病是选自以下各项的外周静脉疾病：蜘蛛状静脉(spider veins)、蜘蛛痣(spidertelangiectasias)、网状静脉(reticular veins)、网状静脉曲张(reticularvaricosities)、小静脉扩张(venulectasias)、属支静脉曲张(tributary varicoseveins)、膨出静脉曲张(bulging varicose veins)、静脉属支(vein tributaries)、隐静脉曲张(varicose saphenous veins)，或它们的组合。在其他实施方案中，血管疾病或症状是选自由以下各项组成的组的疾病或症状：冠状和外周动脉疾病、动脉瘤和外周静脉疾病，以及由血管成形术或支架导致的血管症状。
本发明的另一方面涉及用于治疗对象中的癌症或肿瘤的方法。该方法包括将有效量的原位凝胶形成组合物注射至对象中。该组合物包含一种或多种可吸收聚合物，选自由N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、聚乙二醇(PEG)、二甲亚砜(DMSO)和它们的混合物组成的组的溶剂，以及一种或多种化疗剂，其中组合物具有在约1cP至约100cP的范围内的粘度并且在与水性环境接触时形成水凝胶或半固体质。
本发明的另一方面涉及用于在栓塞(embolization)过程期间控制对象中的出血的方法。该方法包括在治疗位点将有效量的原位凝胶形成组合物注射至对象中。该组合物包含一种或多种可吸收聚合物，选自由N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、聚乙二醇(PEG)、二甲亚砜(DMSO)和它们的混合物组成的组的溶剂，以及一种或多种选自由以下各项组成的组的生物活性剂：胶原、凝血酶、活性血小板(activated platelet)、脱乙酰壳多糖、抗纤维蛋白溶解药(antifibrinolytics)、维生素K、纤维蛋白原和凝血因子，其中该组合物具有在约1cP至约100cP的范围内的粘度并且在与水性环境接触时形成水凝胶或半固体质。
本发明的另一方面涉及最小化血管成形术之后的再狭窄的方法。该方法包括在血管成形术的位点施用有效量的原位凝胶形成组合物。该组合物包含一种或多种可吸收聚合物，选自由N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、聚乙二醇(PEG)、二甲亚砜(DMSO)和它们的混合物组成的组的溶剂，以及一种或多种抑制肿瘤生长的生物活性剂，其中所述组合物具有在约1cP至约100cP的范围内的粘度并且在与水性环境接触时形成水凝胶或半固体质。
本发明的另一方面涉及用于动脉瘤的血管内修复以预防I型和II型泄漏(leak)的方法。该方法包括在动脉瘤的位点施用有效量的原位凝胶形成组合物。该组合物包含一种或多种可吸收聚合物，选自由N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、聚乙二醇(PEG)、二甲亚砜(DMSO)和它们的混合物组成的组的溶剂，以及一种或多种适合于动脉瘤的血管内修复的试剂，其中所述组合物具有在约1cP至约100cP的范围内的粘度并且在与水性环境接触时形成水凝胶或半固体质。
本发明的另一方面涉及试剂盒，所述试剂盒包含本发明的原位凝胶形成组合物和关于如何使用该原位凝胶形成组合物的说明。在一个实施方案中，试剂盒包含包装在载药注射器或小瓶中的原位凝胶形成组合物。
附图简述
图1是显示使用聚氨酯组合物的若干生物活性制剂的释放曲线的图。
详述
给出以下详述以使得本领域技术人员能够制备和使用本发明。为了说明的目的，给出特定名称以提供对本发明的充分理解。然而，本领域技术人员将明白的是，这些具体细节对于实施本发明不是必要的。具体应用的说明仅作为代表性实例提供。对优选实施方案的多种变更将对本领域技术人员是显见的，并且本文定义的一般原理可以应用至其他实施方案和应用而不脱离本发明的范围。
在冲突的情况下，包括定义，以本说明书为准。遵循长期存在的专利法传统，当在包括权利要求在内的本申请中使用时，术语″一个″、″一种″和″所述″意指″一个或多个″。
术语″有效量″是指导致，例如，研究者或医师所探寻或希望的组织、系统、动物或人中的生物学或医学响应的药物或药物活性组分的量。此外，术语″有效量″是指与未采用该量的相应的对象相比，具有以下后果的量：疾病、症状、综合征、疾病状态、病症、失调的改善的治疗、治愈、预防或消除，或副作用的防止，或者疾病、病症或失调的进展的减缓。术语″有效量″还包括对于增进正常生理机能有效的量。
除非另外指出，本文使用的所有技术和科学术语具有与目前公开的主题所属的领域中的技术人员所通常理解的相同的含义。虽然在目前公开的主题的实施或测试中可以使用与本文描述的那些相似或等价的任何方法、器件和材料，现在描述代表性方法、器件和材料。
原位凝胶形成组合物
本发明的一个方面涉及可注射凝胶形成组合物，所述可注射凝胶形成组合物包含一种或多种可吸收聚合物，溶剂如NMP、聚乙二醇、DMSO，以及任选地一种或多种生物活性剂。该组合物是可注射的并且在治疗位点在与水性环境接触时形成水凝胶或半固体质。该组合物可以用于(1)多种血管疾病，如冠状和外周动脉疾病、动脉瘤和外周静脉疾病的治疗，(2)由医学程序如血管成形术和支架导致的血管症状的治疗，以及(3)其他应用如局部癌症治疗。
可吸收聚合物
一种或多种可吸收聚合物可以是任何可吸收聚酯/聚醚共聚物或聚酯/聚醚共聚物的混合物，其与溶剂如NMP、聚乙二醇或DMSO可互溶并且在与水性环境接触时能够形成水凝胶或半固体质。
如本文所使用的，术语″可吸收聚合物″或″可生物降解的聚合物″是指当在注入位置与生理环境相互作用时可以通过化学或者物理过程分解，并且在一定时间期间内，例如，在数天、数周或数月内消蚀或溶解的聚酯共聚物。可吸收或可生物降解的聚合物在体内发挥临时功能，如关闭曲张的静脉、支撑或密封内腔或递送药物，并且之后降解或分解为可代谢或可排泄的组分。
一种或多种可吸收聚合物可以是直链或支链形式。在特定实施方案中，一种或多种可吸收聚合物包含具有在本文被标记为″Y″的亲水嵌段以及在本文被标记为″X″的相对疏水的聚酯嵌段的分子链。疏水嵌段X和亲水嵌段Y更优选包含具有下式的分子结构：X-Y-X或(X-Y)n，以及其分支的结构。最优选地，疏水嵌段X包括通过将乙交酯、丙交酯、ε-己内酯、对二烷酮、三亚甲基碳酸酯或它们的组合接枝至亲水聚合物前体(即，Y)的羟基或氨基上形成的聚酯；亲水嵌段Y包括聚氧乙烯、聚(氧乙烯-b-氧丙烯)、多肽聚亚烷基草氨酸酯、多糖，及其衍生物；或者与草酸酯或琥珀酸酯官能度以直链或支链形式互连的液体高分子量聚醚二醇。
如本文所使用的术语″疏水嵌段″是指可变长度的可吸收聚酯链嵌段或段，其以分离的形式存在，将产生具有小于25℃的Tg的几乎无定形(具有少于5％结晶度)或完全无定形材料，并且优选地在室温是粘性液体。疏水嵌段X包含本领域中已知化学的共聚段，如，由环内酯(例如，乙交酯、1-丙交酯、dl-丙交酯、ε-己内酯、对二烷酮、三亚甲基碳酸酯)、多亚烷基草酸酯等组成的那些。更优选，疏水段或嵌段X包含丙交酯/乙交酯共聚物(具有51至80％1-或dl-丙交酯)。
如本文所使用的术语″亲水嵌段″是指如果以分离形式存在则将是水溶性的聚合嵌段或段。亲水嵌段或段Y包含聚(氧乙烯)，具有或不具有高级同系物的微量组分，如，聚(氧丙烯)-多肽、聚亚烷基草氨酸酯、多糖，或其衍生物。可以改变亲水嵌段的长度和其重量分数以调节凝胶形成的速率、其模量、其水含量、生物活性药物通过其的扩散率、其对周围组织的粘附性以及生物吸收性。
如本文所使用的术语″水凝胶″或″水凝胶质(hydrogel mass)″是指具有高吸水和/或保持倾向，并且通过在性质上可逆的物理交联保持机械完整性的材料。
如本文所使用的术语″半固体″或″半固体质″是指这样的材料，所述材料在一些方面与固体相似(例如，其可以支撑其自身重量并保持其形状)，但是也享有液体的一些性质，如与向其施加压力的某物的形状一致性，或在压力下流动的能力。
在其他实施方案中，一种或多种可吸收聚合物任选地包含通过本领域中的任意已知技术，例如，端基琥珀酰化和端基乙酰化形成的羧基端基。这促进生物活性试剂或药物与可吸收聚合物的离子结合以使得可以调节药物释放。生物活性试剂或药物优选以不溶形式，如(1)微粒分散体，(2)在可吸收微孔微粒上的表面沉积的涂层，和/或(3)在可吸收微孔微粒的表面上的离子结合的分子，存在于可吸收聚合物上。
在特定其他实施方案中，一种或多种可吸收聚合物包括嵌段(segmented)脂族聚氨酯，所述嵌段脂族聚氨酯包含聚氧化亚烷基二醇链，所述聚氧化亚烷基二醇链与聚酯或聚酯-碳酸酯链段共价连接，与脂族氨基甲酸乙酯段互连。聚氧化亚烷基二醇链包含选自由以下各项代表的组的至少一种类型的氧化亚烷基序列：氧化乙烯、氧化丙烯、氧化三亚甲基和氧化四亚甲基重复单元。在特定实施方案中，聚氧化亚烷基二醇链具有200-1200道尔顿的平均分子量。在其他实施方案中，聚氧化亚烷基二醇链是PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG500、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900、PEG 1000及其衍生物。聚酯或聚酯-碳酸酯链段源自至少一种选自由以下各项表示的组的环状单体：ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、对二烷酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、1-丙交酯、dl-丙交酯、乙交酯、吗啉二酮，以及它们的组合。脂族氨基甲酸乙酯段源自选自由以下各项组成的组的至少一种二异氰酸酯：六亚甲基二异氰酸酯、源自赖氨酸的二异氰酸酯以及环己烷二(亚甲基异氰酸酯)。
在特定实施方案中，嵌段脂族聚氨酯具有20-49/80-51，优选25-40/75-55并且，最优选30-40/70-60的醚/酯质量比。在其他实施方案中，嵌段脂族聚氨酯具有在1∶0.5至1∶1.4的范围内的预聚物/二异氰酸酯质量比。在一个实施方案中，嵌段脂族聚氨酯具有1∶0.66、1∶0.8或1∶1.2的预聚物/二异氰酸酯质量比。
在其他实施方案中，一种或多种可吸收聚合物包含相对慢吸收的嵌段聚醚-碳酸酯-氨基甲酸乙酯(PECU)，其拥有以下性质中的一个或多个：(a)在水中展现＜20％的溶解性或不溶；(b)在约50℃变成液体；(c)具有超过10kDa的重均分子量；(d)在水性环境中膨胀导致至少3％的体积增加，以及(e)在溶剂如NMP、聚乙二醇或DMSO中可互溶，从而有助于其用作当引入至水性生物位点时经历凝胶形成的可注射制剂。
在其他实施方案中，一种或多种可吸收聚合物包含相对快吸收的嵌段脂族聚醚-酯氨基甲酸乙酯(PEEU)和聚醚-碳酸酯-酯氨基甲酸乙酯(PECEU)。在一个实施方案中，相对快吸收的嵌段脂族PEEU和PECEU拥有以下性质中的一个或多个：(a)在水中展现有限的(＜20％)溶解度或不溶解；(b)在约50℃变成液体；(c)具有超过10kDa的重均分子量；(d)在水性环境中膨胀导致至少3％的体积增加；和(e)在溶剂如NMP、聚乙二醇或DMSO中可互溶，从而有助于其用作当引入至水性生物位点时经历凝胶形成的可注射制剂。
在其他实施方案中，一种或多种可吸收聚合物包含嵌段脂族聚醚-酯氨基甲酸乙酯(APEEU)和聚醚-酯-碳酸酯氨基甲酸乙酯(APEECU)。典型的APEEU和APEECU包含聚氧化亚烷基链(如源自聚乙二醇，以及氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段或无规共聚物的那些)，所述聚氧化亚烷基链共价连接至聚酯或聚酯-碳酸酯段(源自至少一种选自由以下各项代表的组的单体：三亚甲基碳酸酯、c-己内酯、丙交酯、乙交酯、对二烷酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮)并且与源自以下各项的脂族氨基甲酸乙酯段互连：1，6亚己基-、1-4环己烷-、环己烷-二-亚甲基-、1，8亚辛基-或源自赖氨酸的二异氰酸酯。
在其他实施方案中，可吸收聚合物包含可吸收聚酯共聚物或其混合物。合适的可吸收聚酯共聚物包括，但是不限于，丙交酯/乙交酯共聚物、己内酯/乙交酯共聚物、丙交酯/三亚甲基碳酸酯共聚物、丙交酯/乙交酯/己内酯三聚体、丙交酯/乙交酯/三亚甲基碳酸酯三聚体、丙交酯/己内酯/三亚甲基碳酸酯三聚体、乙交酯/己内酯/三亚甲基碳酸酯三聚体和丙交酯/乙交酯/己内酯/三亚甲基碳酸酯三聚物。
在特定实施方案中，聚酯共聚物包含具有60-90/40-10的丙交酯/乙交酯摩尔比的丙交酯/乙交酯共聚物。
溶剂
凝胶形成聚合物溶解在溶剂中以形成可注射液体制剂。合适的溶剂包括，但是不限于，NMP、聚乙二醇如PEG 400和PEG 200、DMSO、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙醇和己内酯单体。
聚合物与溶剂比
聚合物与溶剂比可以根据生物活性剂溶解度、其所需的释放位点以及优选的凝胶化速率和释放速率调节。在一个实施方案中，聚合物与溶剂(w/w)比在约5∶95至55∶45的范围内，优选在约20∶80至50∶50w/w的范围内。在特定实施方案中，溶剂包含NMP并且聚合物与溶剂(w/w)比在10∶90至50∶50，10∶90至20∶80，或15∶85至30∶70的范围内。在其他实施方案中，溶剂包含PEG并且聚合物与溶剂(w/w)比在50∶50至70∶30的范围内。在其他实施方案中，溶剂包含乙酸甲酯和/或乙酸乙酯，并且聚合物与溶剂(w/w)比在10∶90至50∶50的范围内。在其他实施方案中，溶剂包含己内酯单体并且聚合物与溶剂(w/w)比在40∶60至60∶40的范围内。在其他实施方案中，溶剂包含DMSO并且聚合物与溶剂(w/w)比在70∶30至90∶10的范围内。
生物活性剂
可注射凝胶形成组合物可以用作用于一种或多种生物活性剂的受控释放的载体。这种生物活性剂的实例包括，但是不限于，抗真菌剂、抗菌剂和抗生素、抗炎剂、免疫抑制剂、免疫刺激剂、防腐剂、麻醉剂、营养剂、抗氧化剂、脂多糖络合剂(complexing agent)、过氧化物、细胞/组织生长因子、抗肿瘤和抗癌剂。
抗真菌剂的实例包括，但是不限于，多烯抗真菌剂、唑抗真菌药以及棘球白素(Echinocandins)。
抗菌剂和抗生素的实例包括，但是不限于，红霉素(erythromycin)、青霉素(penicillins)、头孢菌素(cephalosporins)、多西环素(doxycycline)、庆大霉素(gentamicin)、万古霉素(vancomycin)、妥布霉素(tobramycin)、克林霉素(clindamycin)和丝裂霉素(mitomycin)。
抗炎剂的实例包括，但是不限于，非甾体抗炎药如酮咯酸(ketorolac)、萘普生(naproxen)、双氯芬酸钠(diclofenac sodium)和fluribiprofen。
免疫抑制剂的实例包括，但是不限于，糖皮质激素(glucocorticoids)、烷基化剂、抗代谢药和作用于抑免蛋白(immunophilin)的药物如环孢素(ciclosporin)和他克莫司(tacrolimus)。
免疫刺激剂的实例包括，但是不限于，抗体、TNFα、VEGF、白细胞介素(interleukin)、干扰素(interferon)、细胞因子(cytokine)、toll样受体(toll-likereceptor)(TLR)激动剂、细胞因子受体激动剂、CD40激动剂、Fc受体激动剂、含CpG免疫刺激核酸、补体受体激动剂或辅剂。
防腐剂的实例包括，但是不限于，氯己定(chlorhexidine)和替贝碘铵(tibezonium iodide)。
麻醉剂的实例包括，但是不限于，利多卡因(lidocaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、吡咯卡因(pyrrocaine)、布比卡因(bupivacaine)、丙胺卡因(prilocaine)和依替卡因(etidocaine)。
抗氧化剂的实例包括，但是不限于，抗氧化维生素、类胡萝卜素类和黄酮类。
脂多糖络合剂的实例包括，但是不限于，多粘菌素(polymyxin)。
过氧化物的实例，包括，但是不限于，过氧化苯甲酰和过氧化氢。
细胞生长促进因子的实例包括，但是不限于，表皮生长因子、源自人血小板的TGF-β、内皮细胞生长因子、胸腺细胞激活因子、源自血小板的生长因子、成纤维细胞生长因子、纤连蛋白或层粘连蛋白。
抗肿瘤/抗癌剂的实例包括，但是不限于，紫杉醇(paclitaxel)，卡铂(carboplatin)，咪康唑(miconazole)，leflunamide和环丙沙星(ciprofloxacin)。
所明白的是，在特定形式的治疗中，可以使用在相同递送系统(即，本发明的原位凝胶形成系统)中的试剂/药物的组合以便获得最优的效果。因此，例如，可以将抗菌剂和抗炎剂在单个共聚物中组合以提供组合效果。
在特定实施方案中，原位凝胶形成组合物还包含用于静脉曲张的治疗的组织硬化剂(sclerosant)。在一些实施方案中，组织硬化剂包含聚多卡醇、十四烷基硫酸钠，或两者。在其他实施方案中，原位凝胶形成组合物以0.2％至5.0％(w/w)，0.2％至1.0％(w/w)，0.5％至1.5％(w/w)，0.5％至2.5％(w/w)，1.0％至2.0％(w/w)，2.0％至3.0％(w/w)，3.0％至4.0％(w/w)和4.0％至5.0％(w/w)的量包含聚多卡醇。在相关的实施方案中，组合物还包含血管收缩剂。血管收缩剂的实例包括，但是不限于，3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2，4-二甲基-6-叔丁基-苯酚(在下文中，″羟甲唑啉(oxymetazoline)″)、肾上腺素、去甲肾上腺素、左旋去甲肾上腺素(levophed)或多巴胺。在一些实施方案中，血管收缩剂是羟甲唑啉。在其他实施方案中，血管收缩剂是在给药之后有效达至少8小时、10小时或12小时的长效血管收缩剂。在其他的相关实施方案中，组合物包含组织硬化剂和血管收缩剂两者。
固体可吸收载体
在一些实施方案中，原位凝胶形成组合物还包含固体可吸收载体以负载一种或多种生物活性剂。生物活性剂/药物可以完全地或部分地沉积在固体可吸收载体上。在特定实施方案中，固体可吸收载体是可吸收的，多孔低分子量聚酯，其为高度结晶的并且在原位凝胶形成组合物的可吸收聚合物中几乎不溶。
在一个实施方案中，原位凝胶形成组合物以20/80的重量比包含固体载体和可吸收聚合物，其中所述载体是具有0.70至0.95固体分数，0.5-200微米的平均粒度和带羧基的链的低分子微孔聚乙交酯。链上高浓度的羧基可以通过使用二-或聚-羧酸作为引发剂制备固体载体实现。在固体载体上沉积的试剂可以展现可以是多相的释放特征，包括：(a)可溶游离药物通过原位水凝胶的简单快速扩散；(b)位于固体载体的孔中的可溶游离药物的缓慢扩散；和(c)在固体载体的表面(外部和孔两者)或羧酸化的A链的链端处通过离子结合的分子的离子交换的药物释放。通过改变原位凝胶形成组合物中固体载体的浓度，可以调节试剂的流动特性和释放特性。
在特定实施方案中，可吸收载体包含用于受控的药物递送的微球或纳米粒，如可生物降解的聚乳酸(PLA)微球。其他合适的可生物降解的聚合物包括，但是不限于，聚乙醇酸(PGA)、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚-ε-己内酯(PCL)、乳酸-ε-己内酯共聚物(PLCL)、聚二烷酮(PDO)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚(氨基酸)、聚酸酐、聚原酸酯及其共聚物。微球或纳米粒可以通过将单体混合物在聚合条件下在一种或多种生物活性剂存在下聚合制备，以使所述生物活性剂被包埋在聚合产物中。
其他组分
可注射凝胶形成组合物还可以包含其他组分如针对过早聚合的稳定剂(例如，羟基醌或丁羟茴醚)和为保持所需pH的缓冲剂。
粘度
在特定实施方案中，本发明的原位凝胶形成组合物在37℃，优选地在25℃或室温是液体或半液体形式。在特定实施方案中，原位凝胶形成组合物在室温是液体，其可以通过对于目前的硬化疗法程序是标准的/典型的注射器针或导管容易地施用。
在一些实施方案中，原位凝胶形成组合物在室温是可注射液体。如在下面所使用的，术语″可注射液体″是指可以通过在医疗领域通常使用的注射器件，如针、注射器和导管施用至受体中的液体。在特定实施方案中，可注射液体具有允许将该液体通过10规(10gauge)针在没有过大的力的情况下施用的粘度。在其他实施方案中，可注射液体具有允许将该液体通过30规针在没有过大的力的情况下施用的粘度。在特定实施方案中，可注射液体具有在约1cP(厘泊)至约1000cP，约1cP至约300cP，约1cP至约100cP，约1cP至约30cP，约10cP至约300cP，约10cP至约100cP，约30cP至约300cP和约30cP至约100cP的范围内的粘度。
凝胶化速率和吸收速率
配制本发明的原位凝胶形成组合物用于在治疗位点的迅速凝胶化。在特定实施方案中，原位凝胶形成组合物能够在1-120秒，1-5分钟，5-15分钟，或15-30分钟的期间内在治疗位点处形成水凝胶或半固体质。在特定实施方案中，原位凝胶形成组合物在15秒、30秒、60秒或90秒内在治疗位点形成水凝胶或半固体质。在特定实施方案中，凝胶化时间通过观察注射到固体质形成的时间段来在视觉上确定。在暴露至水性环境之后，溶液的稀释剂/溶剂部分沉淀，留下可以容易地在视觉上检测到的硬化的聚合水凝胶或半固体质。凝胶化速率可以通过向原位凝胶形成组合物加入一种或多种凝胶加速剂调节。可以充当凝胶加速剂的化合物包括，但是不限于，胶原、凝血酶、活性血小板、脱乙酰壳多糖、纤维蛋白原和抗纤维蛋白溶解药。
在其他实施方案中，本发明的原位凝胶形成组合物被配制成用于在治疗位点处的缓慢降解。在一些实施方案中，本发明的原位凝胶形成组合物通过采用不同的聚合物配置被配制成用于1-3周，1-3月，3-6月，或6-12月的降解时间。
原位凝胶形成组合物可以被配制成用于多种血管应用。在一些实施方案中，原位凝胶形成组合物包含组织硬化剂并被配制成用于静脉闭塞(venous obliteration)的硬化疗法。在其他实施方案中，原位凝胶形成组合物包含胶原、凝血酶、活性血小板、脱乙酰壳多糖、纤维蛋白原或抗纤维蛋白溶解药并且被配制成用于栓塞过程以控制出血。在其他实施方案中，原位凝胶形成组合物包含化疗剂并被配制成用于用于局部癌症治疗的化疗栓塞过程。在其他实施方案中，原位凝胶形成组合物包含紫杉醇(paclitaxel)，西罗莫司(sirolimus)、佐他莫司(zotarolimus)和雷帕霉素(rapamycin)，并被配制成用于药物的局部释放以最小化血管成形术之后的再狭窄。在其他的实施方案中，原位凝胶形成组合物包含一种或多种适合于动脉瘤的血管内修复以预防I型和II型泄漏的生物活性剂，并且被配制为血管内修复动脉瘤以预防I型和II型泄漏的添加剂(adjunct)。适合于动脉瘤的血管内修复的生物活性剂的实例包括，但不限于，胶原、凝血酶、活性血小板、脱乙酰壳多糖、纤维蛋白原或抗纤维蛋白溶解药。
治疗方法
本发明的另一方面涉及使用本发明的原位凝胶形成组合物治疗多种疾病和症状的方法。该方法包括以下步骤：将有效量的原位凝胶形成组合物注射到需要此种治疗的对象中，所述原位凝胶形成组合物包含一种或多种可吸收聚合物，溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、聚乙二醇或DMSO，以及任选地一种或多种生物活性剂，其中所述原位凝胶形成组合物在治疗位点在与水性环境接触后形成水凝胶或半固体质。
在一些实施方案中，该方法涉及血管疾病或症状的治疗。血管疾病和症状的实例包括，但是不限于，冠状和外周动脉疾病、动脉瘤和外周静脉疾病，以及由医疗程序如血管成形术和支架导致的血管症状。在另一个实施方案中，该方法涉及治疗外周静脉疾病如蜘蛛状静脉、蜘蛛痣、网状静脉、网状静脉曲张、小静脉扩张、属支静脉曲张、膨出静脉曲张、静脉属支、隐静脉曲张，或它们的组合。治疗预防或改善与静脉曲张疾病相关的症状，如水肿、皮肤变化、溃疡、静脉曲张的后遗症、挫伤、着色、血栓形成、淤血、血块，或它们的组合。优选地，在不使用弹力袜(compression stockings)的情况下预防或改善所述症状。
在其他实施方案中，该方法涉及治疗静脉畸形(venous malformations)、动静脉畸形(arteriovenous malformations)、克-特综合征(Klippel-Trenaunay Syndrome)、动脉瘤、动脉瘤修复后的内漏、脑动脉瘤、肿瘤、急性出血(来自外伤)、癌症，或其组合。
在其他实施方案中，该方法涉及使用包含化疗剂的原位凝胶形成组合物治疗癌症或肿瘤。
癌症的实例包括，但是不限于，肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、包括胃肠癌的胃部癌症或胃癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、尿道癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾或肾脏癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌(hepatic carcinoma)、肛门癌、阴茎癌、黑色素瘤、脑和相关的转移瘤。
在其他实施方案中，本发明涉及一种用于控制栓塞过程期间的出血的方法。该方法包括将有效量的原位凝胶形成组合物在栓塞位点施用的步骤，所述原位凝胶形成组合物包含一种或多种可吸收聚合物，溶剂如NMP、聚乙二醇或DMSO，以及一种或多种生物活性剂，其中所述原位凝胶形成组合物在治疗位点在与水性环境接触时形成水凝胶或半固体质。合适的生物活性剂包括，但是不限于，胶原、凝血酶、活性血小板、脱乙酰壳多糖、抗纤维蛋白溶解药、维生素K、纤维蛋白原和凝血因子。
在其他实施方案中，本发明涉及一种用于最小化血管成形术之后的再狭窄的方法。该方法包括将有效量的原位凝胶形成组合物在血管成形术的位点处施用的步骤，所述原位凝胶形成组合物包含一种或多种可吸收聚合物，溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、聚乙二醇或DMSO，以及一种或多种生物活性剂，其中所述原位凝胶形成组合物在治疗位点在与水性环境接触时形成水凝胶或半固体质。合适的生物活性剂包括，但是不限于，紫杉醇(paclitaxel)，西罗莫司(sirolimus)、佐他莫司(zotarolimus)和雷帕霉素(rapamycin)。
在其他的实施方案中，本发明涉及一种用于动脉瘤的血管内修复以防止I型和II型泄漏的方法。该方法包括在动脉瘤的位点处施用有效量的原位凝胶形成组合物的步骤，所述原位凝胶形成组合物包含一种或多种可吸收聚合物，溶剂如NMP、聚乙二醇或DMSO，以及一种或多种适合于动脉瘤的血管内修复的生物活性剂，其中所述原位凝胶形成组合物在治疗位点在与水性环境接触时形成水凝胶或半固体质。适合于动脉瘤的血管内修复的生物活性剂包括，但是不限于，胶原、凝血酶、活性血小板、脱乙酰壳多糖、纤维蛋白原或抗纤维蛋白溶解药。
本发明的另一方面涉及一种用于药物递送的方法。该方法包括将有效量的原位凝胶形成组合物施用至对象中的步骤，所述原位凝胶形成组合物包含一种或多种可吸收聚合物，溶剂如NMP、聚乙二醇或DMSO，以及包含一种或多种生物活性剂的可生物降解的微球或纳米粒，其中所述原位凝胶形成组合物在治疗位点在与水性环境接触时形成水凝胶或半固体质。
试剂盒
本发明的另一个实施方案针对包含本发明的原位凝胶形成组合物和关于如何使用该原位凝胶形成组合物的说明书的试剂盒。在一个实施方案中，该试剂盒包含包装在载药注射器或小瓶中的原位凝胶形成组合物。
通过以下不应当被理解为是限制性的实例进一步说明本发明。遍及本申请引用的所有参考文献、专利和已公开专利申请的内容，以及图通过引用结合在此。
实施例1：聚醚-酯氨基甲酸乙酯的合成和表征：一般方法
对于初始加料，将聚(乙二醇)(Mn＝400Da)和2-乙基己酸锡(II)加入至配备有PTFE涂覆的磁搅拌棒的500mL，3颈圆底烧瓶。将内含物加热至70℃并且允许将其搅拌10分钟。对于第二次加料，加入dl-丙交酯和乙交酯并且将内含物加热至135℃。保持该条件直至实现基本上完全的单体转化。移除磁搅拌棒并且替换为不锈钢机械搅拌器。将聚合物冷却至室温。对于第三次加料，加入1，6-二异氰酸己烷并搅拌内含物直至实现完全混合。将内含物搅拌并加热至100℃。保持该条件1.25小时。允许聚合物冷却至室温并且之后溶解在等份的四氢呋喃中。将聚合物溶液用5mL的2-丙醇在55℃处理，之后在冷水中沉淀。将提纯的聚合物在55℃在旋转蒸发器上干燥至恒定重量。通过GPC使用四氢呋喃作为移动相表征提纯的聚合物的分子量。身份和组成分别通过FT-IR和NMR确认。
实施例2：使用获得自实施例1的聚氨酯组合物制备和评价生物活性制剂：一般方 法
将实施例1的产物的一部分(4.5g)加热至50℃，之后在该温度与具有400Da的分子量的聚乙二醇(PEG-400)(4.4g)充分混合。允许混合后的聚合物达到室温并且之后与和在乙醇中的药物溶液预先混合的第二部分的PEG-400(1.1g)充分混合。将最终的制剂在减压下干燥以在进行药物释放研究之前蒸出乙醇。使用缓冲溶液和HPLC进行相应的制剂中特定药物的释放表征。图1显示多西环素自若干测试制剂的示例释放曲线。
以上说明用于教导本领域技术人员如何实施本发明的目的，并且不需要详细说的是，它的所有那些显而易见的修改和变化将在阅读本说明书之后对于本领域技术人员变得是显而易见的。然而，所希望的是，由以下实施方案限定的在本发明的范围内包括所有这种显而易见的修改和变更。这些实施方案预期以任意顺序覆盖所有组分和步骤，其足以实现其中指出的目标，除非上下文相反地明确指出。此外，申请人在此公开了本文所公开的所有范围的子范围。这些子范围也可以在实施本发明中使用。

Claims (27)

1.原位凝胶形成组合物，所述原位凝胶形成组合物包含：
一种或多种可吸收聚合物；和
溶剂，所述溶剂选自由以下各项组成的组：N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、聚乙二醇(PEG)、二甲亚砜(DMSO)和它们的混合物，
其中所述组合物在与水性环境接触时形成水凝胶或半固体质。
2.权利要求1所述的原位凝胶形成组合物，所述原位凝胶形成组合物还包含一种或多种生物活性剂。
3.权利要求1所述的原位凝胶形成组合物，其中所述组合物在与水性环境接触时在120秒内形成水凝胶或半固体质。
4.权利要求1所述的原位凝胶形成组合物，其中所述组合物在约18℃至约37℃的范围内的温度是可注射液体。
5.权利要求1所述的原位凝胶形成组合物，其中所述一种或多种可吸收聚合物包含具有X-Y-X或(X-Y)n结构的分子链，其中X表示相对疏水的聚酯嵌段并且Y表示相对亲水的嵌段。
6.权利要求5所述的原位凝胶形成组合物，其中所述X-Y-X或(X-Y)n结构通过将含有选自由乙交酯、丙交酯、ε-己内酯、对二烷酮、三亚甲基碳酸酯或它们的组合组成的组的单体的疏水X嵌段接枝至选自由以下各项组成的组的亲水Y嵌段形成：聚氧乙烯、聚(氧乙烯-b-氧丙烯)、多肽聚亚烷基草氨酸酯、多糖、其衍生物，以及与草酸酯或琥珀酸酯官能度以直链或支链形式互连的液体高分子量聚醚二醇。
7.权利要求6所述的原位凝胶形成组合物，其中所述一种或多种可吸收聚合物包含嵌段脂族聚氨酯。
8.权利要求7所述的原位凝胶形成组合物，其中所述嵌段脂族聚氨酯是基于丙交酯/乙交酯的聚氨酯。
9.权利要求8所述的原位凝胶形成组合物，其中所述嵌段脂族聚氨酯包含聚氧化亚烷基二醇链，所述聚氧化亚烷基二醇链共价连接至聚酯或聚酯-碳酸酯链段，与脂族氨基甲酸乙酯段互连。
10.权利要求9所述的原位凝胶形成组合物，其中所述聚氧化亚烷基二醇链具有200-1200道尔顿的平均分子量。
11.权利要求9所述的原位凝胶形成组合物，其中所述聚酯或聚酯-碳酸酯链段源自选自由以下各项代表的组的至少一种环状单体：ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、对二烷酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、1-丙交酯、dl-丙交酯、乙交酯、吗啉二酮以及它们的组合。
12.权利要求8所述的原位凝胶形成组合物，其中所述脂族氨基甲酸乙酯段源自选自由以下各项组成的组的至少一种二异氰酸酯：六亚甲基二异氰酸酯、源自赖氨酸的二异氰酸酯以及环己烷二(亚甲基异氰酸酯)，预聚物∶二异氰酸酯比(w/w)为1∶0.6至1∶1.4。
13.权利要求8所述的原位凝胶形成组合物，其中所述基于丙交酯/乙交酯的聚氨酯具有70∶30至85∶15的丙交酯∶乙交酯摩尔比。
14.权利要求6所述的原位凝胶形成组合物，其中所述一种或多种聚合物包含己内酯/乙交酯的共聚物和丙交酯/乙交酯的共聚物的混合物。
15.权利要求6所述的原位凝胶形成组合物，其中所述一种或多种聚合物包含丙交酯/三亚甲基碳酸酯的共聚物和丙交酯/乙交酯的共聚物的混合物。
16.权利要求6所述的原位凝胶形成组合物，其中所述一种或多种可吸收聚合物包含丙交酯/己内酯/三亚甲基碳酸酯/乙交酯的三聚物。
17.权利要求2所述的原位凝胶形成组合物，其中所述一种或多种生物活性剂包含组织硬化剂。
18.权利要求17所述的原位凝胶形成组合物，其中所述组织硬化剂包含聚多卡醇。
19.用于治疗对象中血管疾病或症状的方法，所述方法包括：
在治疗位点将有效量的原位凝胶形成组合物注射至所述对象中，所述原位凝胶形成组合物包含：
一种或多种可吸收聚合物；和
溶剂，所述溶剂选自由以下各项组成的组：N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、聚乙二醇(PEG)、二甲亚砜(DMSO)和它们的混合物，
其中所述组合物在与水性环境接触时形成水凝胶或半固体质。
20.权利要求19所述的方法，其中所述血管疾病或症状选自由以下各项组成的组：冠状和外周动脉疾病、动脉瘤、外周静脉疾病，以及由血管成形术或支架导致的血管症状。
21.权利要求19所述的方法，其中所述血管疾病是选自以下各项的外周静脉疾病：蜘蛛状静脉、蜘蛛痣、网状静脉、网状静脉曲张、小静脉扩张、属支静脉曲张、膨出静脉曲张、静脉属支、隐静脉曲张或它们的组合。
22.权利要求19所述的方法，其中所述血管疾病选自由以下各项组成的组：静脉畸形、动静脉畸形、克-特综合征、动脉瘤、动脉瘤修复后的内漏、脑动脉瘤、来自外伤的急性出血，以及它们的组合。
23.用于治疗对象中的癌症或肿瘤的方法，所述方法包括
将有效量的原位凝胶形成组合物注射至所述对象中，所述原位凝胶形成组合物包含：
一种或多种可吸收聚合物；
溶剂，所述溶剂选自由以下各项组成的组：N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、聚乙二醇(PEG)、二甲亚砜(DMSO)和它们的混合物，和
一种或多种化疗剂，
其中所述组合物在与水性环境接触时形成水凝胶或半固体质。
24.用于在栓塞过程期间控制对象中的出血的方法，所述方法包括：
在治疗位点，将有效量的原位凝胶形成组合物注射至所述对象中，所述原位凝胶形成组合物包含：
一种或多种可吸收聚合物；
溶剂，所述溶剂选自由以下各项组成的组：N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、聚乙二醇(PEG)、二甲亚砜(DMSO)和它们的混合物；和
一种或多种选自由以下各项组成的组的试剂：胶原、凝血酶、活性血小板、脱乙酰壳多糖、抗纤维蛋白溶解药、维生素K、纤维蛋白原和凝血因子，
其中所述组合物在与水性环境接触时形成水凝胶或半固体质。
25.用于最小化血管成形术后的再狭窄的方法，所述方法包括：
在血管成形术的位点施用有效量的原位凝胶形成组合物，所述原位凝胶形成组合物包含：
一种或多种可吸收聚合物；
溶剂，所述溶剂选自由以下各项组成的组：N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、聚乙二醇(PEG)、二甲亚砜(DMSO)和它们的混合物；和
一种或多种抑制肿瘤生长的试剂，
其中所述组合物在与水性环境接触时形成水凝胶或半固体质。
26.用于血管内修复动脉瘤以预防I型和II型泄漏的方法，所述方法包括：
在动脉瘤的位置施用有效量的原位凝胶形成组合物，所述原位凝胶形成组合物包含：
一种或多种可吸收聚合物；
溶剂，所述溶剂选自由以下各项组成的组：N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、聚乙二醇(PEG)、二甲亚砜(DMSO)和它们的混合物；和
一种或多种适合于动脉瘤的血管内修复的试剂，
其中所述组合物在与水性环境接触时形成水凝胶或半固体质。
27.权利要求26所述的方法，其中所述一种或多种适合于动脉瘤的血管内修复的试剂选自由以下各项组成的组：胶原、凝血酶、活性血小板、脱乙酰壳多糖、纤维蛋白原和抗纤维蛋白溶解药。
CN201710269176.0A 2011-10-17 2011-10-17 可吸收的原位凝胶形成系统、其制备方法及用途 Active CN107252498B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710269176.0A CN107252498B (zh) 2011-10-17 2011-10-17 可吸收的原位凝胶形成系统、其制备方法及用途

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710269176.0A CN107252498B (zh) 2011-10-17 2011-10-17 可吸收的原位凝胶形成系统、其制备方法及用途
CN201180075605.1A CN103998069A (zh) 2011-10-17 2011-10-17 可吸收的原位凝胶形成系统、其制备方法及用途
PCT/US2011/056537 WO2013058726A1 (en) 2011-10-17 2011-10-17 Absorbable in situ gel-forming system, method of making and use thereof

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180075605.1A Division CN103998069A (zh) 2011-10-17 2011-10-17 可吸收的原位凝胶形成系统、其制备方法及用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107252498A true CN107252498A (zh) 2017-10-17
CN107252498B CN107252498B (zh) 2021-02-19

Family

ID=48141188

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710269176.0A Active CN107252498B (zh) 2011-10-17 2011-10-17 可吸收的原位凝胶形成系统、其制备方法及用途
CN201180075605.1A Pending CN103998069A (zh) 2011-10-17 2011-10-17 可吸收的原位凝胶形成系统、其制备方法及用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180075605.1A Pending CN103998069A (zh) 2011-10-17 2011-10-17 可吸收的原位凝胶形成系统、其制备方法及用途

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP2768544A4 (zh)
JP (1) JP5989126B2 (zh)
CN (2) CN107252498B (zh)
CA (1) CA2852386C (zh)
WO (1) WO2013058726A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150305892A1 (en) * 2014-04-25 2015-10-29 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and Devices for Treating a Bodily Lumen with In Situ Generated Structural Support
CN104189951B (zh) * 2014-09-19 2017-06-30 赣南师范学院 一种注射用快速形成原位小分子水凝胶的液态制剂及其制备方法和应用
CN104383276A (zh) * 2014-10-27 2015-03-04 济南高达信息技术有限公司 一种治疗蜘蛛痣的中药口服液制剂及其制备方法
WO2017024027A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Tolmar International Limited Liquid polymer delivery system for extended administration of drugs
JP6835841B2 (ja) * 2015-11-16 2021-02-24 エボニック オペレーションズ ゲーエムベーハー 非核酸系逆転写酵素阻害剤とポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）とを含む注射液
WO2017192753A1 (en) * 2016-05-03 2017-11-09 Bvw Holding Ag Multiphase gel
US20220202703A1 (en) * 2019-03-15 2022-06-30 Poly-Med, Inc. In situ gel-forming delivery systems, methods and compositions

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6028164A (en) * 1997-08-18 2000-02-22 Meadox Medicals, Inc. Bioresorbable compositions for implantable prostheses
US6245740B1 (en) * 1998-12-23 2001-06-12 Amgen Inc. Polyol:oil suspensions for the sustained release of proteins
CN1321092A (zh) * 1998-06-30 2001-11-07 安姆根有限公司 用于生物活性剂的延缓给药的热敏生物可降解水凝胶
US6531111B1 (en) * 1999-05-21 2003-03-11 Micro Therapeutics, Inc. High viscosity embolizing compositions
US20040142039A1 (en) * 2002-10-31 2004-07-22 Pfizer Inc Solid and semi-solid polymeric ionic conjugates
CN1899264A (zh) * 2006-07-20 2007-01-24 上海交通大学 温度敏感型水凝胶释药体系及其制备方法
CN1950114A (zh) * 2004-05-12 2007-04-18 苏尔莫迪克斯公司 用于医疗物品的天然生物可降解的多糖涂层
CN101121112A (zh) * 2007-05-17 2008-02-13 浙江大学 以水凝胶微球为模板制备中空微球的方法
EP2100905A2 (en) * 2008-03-12 2009-09-16 Poly-Med, Inc. Hydroswellable, segmented, aliphatic polyurethanes and polyurethane ureas
CN102146200A (zh) * 2011-04-19 2011-08-10 复旦大学 一种基于化学交联凝胶颗粒的温敏性水凝胶及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6413539B1 (en) * 1996-10-31 2002-07-02 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
DE69636626T2 (de) * 1995-07-28 2007-08-30 Genzyme Corp., Cambridge Biologische abbaubare multiblokhydrogene und ihre verwendung wie trägerstoffe fur kontrollierte freisetzung pharmakologisch activen werstoffe und gewebekontaktmaterialen
EP0923399B1 (en) * 1996-07-29 2004-06-16 Micro Therapeutics, Inc. Kit of parts comprising three vials for embolizing vascular sites with an embolizing composition comprising dimethylsulfoxide
US7649023B2 (en) * 2002-06-11 2010-01-19 Novartis Ag Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery
US20050255091A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Loomis Gary L Hydrogels for biomedical applications
CN101721349B (zh) * 2008-10-16 2011-07-20 常州百瑞吉生物医药有限公司 可注射原位交联水凝胶及其制备方法和用途

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6028164A (en) * 1997-08-18 2000-02-22 Meadox Medicals, Inc. Bioresorbable compositions for implantable prostheses
CN1321092A (zh) * 1998-06-30 2001-11-07 安姆根有限公司 用于生物活性剂的延缓给药的热敏生物可降解水凝胶
US6245740B1 (en) * 1998-12-23 2001-06-12 Amgen Inc. Polyol:oil suspensions for the sustained release of proteins
US6531111B1 (en) * 1999-05-21 2003-03-11 Micro Therapeutics, Inc. High viscosity embolizing compositions
US20040142039A1 (en) * 2002-10-31 2004-07-22 Pfizer Inc Solid and semi-solid polymeric ionic conjugates
CN1950114A (zh) * 2004-05-12 2007-04-18 苏尔莫迪克斯公司 用于医疗物品的天然生物可降解的多糖涂层
CN1899264A (zh) * 2006-07-20 2007-01-24 上海交通大学 温度敏感型水凝胶释药体系及其制备方法
CN101121112A (zh) * 2007-05-17 2008-02-13 浙江大学 以水凝胶微球为模板制备中空微球的方法
EP2100905A2 (en) * 2008-03-12 2009-09-16 Poly-Med, Inc. Hydroswellable, segmented, aliphatic polyurethanes and polyurethane ureas
CN102146200A (zh) * 2011-04-19 2011-08-10 复旦大学 一种基于化学交联凝胶颗粒的温敏性水凝胶及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHRISTIAN WISCHKE ET AL.: "Principles of encapsulating hydrophobic drugs in PLA/PLGA microparticles", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》 *
JISUN LEE ET AL.: "Injectable gel: Poly(ethylene glycol)–sebacic acid polyester", 《POLYMER》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2852386C (en) 2019-05-21
CN103998069A (zh) 2014-08-20
CN107252498B (zh) 2021-02-19
JP2014532082A (ja) 2014-12-04
EP2768544A1 (en) 2014-08-27
JP5989126B2 (ja) 2016-09-07
CA2852386A1 (en) 2013-04-25
WO2013058726A1 (en) 2013-04-25
EP2768544A4 (en) 2015-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20190167839A1 (en) Absorbable in situ gel-forming system, method of making and use thereof
Qu et al. Stimuli‐responsive delivery of growth factors for tissue engineering
CN107252498A (zh) 可吸收的原位凝胶形成系统、其制备方法及用途
Hao et al. Carboxymethyl chitosan-based hydrogels containing fibroblast growth factors for triggering diabetic wound healing
Shi et al. PEG-based thermosensitive and biodegradable hydrogels
Peng et al. Treatment of osteomyelitis with teicoplanin-encapsulated biodegradable thermosensitive hydrogel nanoparticles
Wu et al. Engineering bioresponsive hydrogels toward healthcare applications
Li et al. Towards the development of polycaprolactone based amphiphilic block copolymers: molecular design, self-assembly and biomedical applications
ES2262182T3 (es) Metodos y composiciones para reducir o eliminar la formacion de adherencias postoperatorias.
JP5999567B2 (ja) ペンダント型親水性物質を有する生分解性組成物および関連デバイス
Chu et al. Recent advances in injectable dual crosslinking hydrogels for biomedical applications
Xu et al. Accelerated cutaneous wound healing using an injectable teicoplanin-loaded PLGA-PEG-PLGA thermogel dressing
Zheng et al. Recent progress in surgical adhesives for biomedical applications
Portnov et al. Injectable hydrogel-based scaffolds for tissue engineering applications
Reyes-Ortega et al. Bioactive bilayered dressing for compromised epidermal tissue regeneration with sequential activity of complementary agents
JPH11510837A (ja) 薬物送達のための制御された放出薬剤および組織処置薬剤としての使用のためのマルチブロック生分解性ヒドロゲル
WO2017054433A1 (zh) 弹性模量可调的聚氨酯组合物、支架复合物及其制备方法
CN101583348A (zh) 可供医药上使用的含微孔颗粒的凝胶的形成与使用方法
Somekawa et al. Effect of thermoresponsive poly (L-lactic acid)–poly (ethylene glycol) gel injection on left ventricular remodeling in a rat myocardial infarction model
KR20030078779A (ko) 생체 흡수성 액상 중합체를 이용하는 골 대체물
AU2013346670A1 (en) Dressing for compromised wound healing
Wu et al. A versatile glycopeptide hydrogel promotes chronic refractory wound healing through bacterial elimination, sustained oxygenation, immunoregulation, and neovascularization
Wang et al. Thermo-triggered ultrafast self-healing of microporous coating for on-demand encapsulation of biomacromolecules
CN101422634A (zh) 一种输尿管支架及其制备方法
Kim et al. Injectable hydrogels for vascular embolization and cell delivery: The potential for advances in cerebral aneurysm treatment

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant