CN113143851A - 一种基于溶剂交换的可注射水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
一种基于溶剂交换的可注射水凝胶及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113143851A CN113143851A CN202110229301.1A CN202110229301A CN113143851A CN 113143851 A CN113143851 A CN 113143851A CN 202110229301 A CN202110229301 A CN 202110229301A CN 113143851 A CN113143851 A CN 113143851A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solution
- solvent exchange
- injectable hydrogel
- solvent
- hydrogel
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 71
- 239000002904 solvent Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims abstract description 39
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 36
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000002224 dissection Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000005325 percolation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 67
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 38
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 12
- 238000013329 compounding Methods 0.000 claims description 11
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 10
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 6
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 claims description 5
- CJPDBKNETSCHCH-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(C)=O CJPDBKNETSCHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VARQGBHBYZTYLJ-UHFFFAOYSA-N tricosan-12-one Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)CCCCCCCCCCC VARQGBHBYZTYLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 claims 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 6
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 abstract description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 abstract description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 12
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920000436 Poly(lactide-co-glycolide)-block-poly(ethylene glycol)-block-poly(lactide-co-glycolide) Polymers 0.000 description 11
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 7
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 6
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000001248 thermal gelation Methods 0.000 description 5
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003639 laurocapram Drugs 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 3
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012323 Endoscopic submucosal dissection Methods 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCSCWJCZRCSQFA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-2-one;hydrate Chemical compound O.CN1CCCC1=O HCSCWJCZRCSQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003519 biomedical and dental material Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229920000359 diblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 n-dodecyl methyl sulfoxide-water Chemical compound 0.000 description 1
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- CMDGQTVYVAKDNA-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol;hydrate Chemical compound O.OCC(O)CO CMDGQTVYVAKDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMYDVDBERNLWKB-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;hydrate Chemical compound O.CC(O)CO QMYDVDBERNLWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/04—Dispersions; Emulsions
- A61K8/042—Gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
- A61K8/86—Polyethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/145—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/91—Injection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Birds (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属于高分子材料和医疗技术领域，公开了一种基于溶剂交换的可注射水凝胶及其制备方法和应用。该水凝胶由聚酯‑聚醚嵌段共聚物在与特定溶剂共混溶解后经溶剂交换获得，特定溶剂显著提高了可注射性，通过皮下注射或肌肉注射后，在体内发生溶剂交换转变为物理凝胶，该水凝胶具有逾渗胶束网络，可以实现生物活性成分的原位缓释，同时也可以实现在医美产品、化妆品、术后防粘连、内镜下黏膜剥离术流体垫等领域的应用。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料和医疗技术领域，具体涉及一种基于溶剂交换的可注射水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
聚酯-聚醚嵌段共聚物组成的水凝胶是一种具备温敏性、生物可降解性和良好生物相容性的生物医用材料。该嵌段聚合物由亲水的聚醚段和疏水的聚酯段组成，在水溶液中会自发形成以聚醚段为亲水外壳、以聚酯段为疏水内核的胶束，这种胶束具有温度敏感性，低温条件下为胶束溶液，宏观上为可流动液体；注射入体内后随着温度的升高，聚醚段亲水性下降，在疏水相互作用的驱动下胶束自发聚集形成逾渗胶束网络，宏观上为不流动的凝胶状态。这种以疏水相互作用的物理凝胶，相较于化学凝胶不涉及任何化学反应，具有良好的生物相容性，已被广泛用于生物医用材料的研究领域。然而，虽然聚酯-聚醚嵌段共聚物作为一种两亲性嵌段共聚物，其在水中形成胶束是常见现象，但只有特定的分子设计才会实现热致凝胶化。更重要的是，不是所有具有热致凝胶化性能的聚酯-聚醚嵌段共聚物都可以应用，临床应用需要合适的注射前黏度、成胶温度和凝胶模量，这些对于共聚物分子设计都是挑战。
聚合物溶液的黏度决定了凝胶的可注射性，黏度过大会导致注射性下降，对实际应用造成诸多困难。目前针对聚合物黏度问题只有通过调控聚合物的亲疏水比例、分子量及分子链长度等分子尺度手段，但分子尺度的调控往往“牵一发而动全身”，这极大的限制了该材料的实际应用。此外，即便事先设计好具有合适成胶温度的聚合物溶液，也会遇到注射时黏度过大堵住针头的问题。这是因为溶液--凝胶转变是温度驱动的相变，不像某些化学反应一样瞬间发生，这种物理相变往往需要时间过程。
根据研究，聚酯-聚醚嵌段共聚物随着温度的升高，溶液中粒径逐渐增加，胶束逐渐发生聚集，当聚集到一定程度时形成三维逾渗胶束网络。而材料在注射过程中，如果在注射器内发生了胶束聚集，黏度增加，会导致可注射性下降。例如，内镜黏膜下剥离术(ESD)在处理消化道病变部位时，需要在粘膜下层注射流体垫将病变黏膜托起，使病变黏膜下层厚度增加，黏膜层与肌层分离，防止切除时破坏肌层及以下组织。聚酯-聚醚嵌段共聚物形成的水凝胶因其良好的生物可降解性和生物相容性，被作为一种较为理想的黏膜下流体垫，然而在实际应用中存在使用问题。由于聚合物溶液需要通过内镜注射针导入胃肠道中时要经历较长的胃肠道输送，体内温度会驱动聚合物溶液在注射器中提前发生相变，注射性变差。另一方面，此类水凝胶的聚合物浓度对凝胶参数有显著影响，例如凝胶的模量往往与浓度成正相关，但过高的聚合物浓度往往又会导致体系粘度过大，不具备可注射性从而无法应用。因此，增加聚酯-聚醚嵌段共聚物水凝胶的可注射性，势必会极大的扩大此类材料的应用。
发明内容
本发明的目的在于解决由于注射性差的聚酯-聚醚嵌段共聚物不能应用于临床的问题以及在应用中遇到的堵塞针头的问题，提出一种基于溶剂交换的可注射水凝胶，以聚酯-聚醚嵌段共聚物为凝胶材料，与乙醇等合适溶解聚合物且与水互溶的有机溶剂复配成可注射溶液，该溶液具有高度可注射性，其在溶剂交换前为溶液状态，在注射入体内后乙醇等有机溶剂与体液发生交换可以转变为物理凝胶。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种基于溶剂交换的可注射水凝胶，该可注射水凝胶在注射前为含水的溶液或混悬液，其中还包含聚酯-聚醚嵌段共聚物以及合适的用于溶解聚合物的有机溶剂，该可注射水凝胶在注射入体内后有机溶剂与体液发生溶剂交换，原位形成凝胶。
有机溶剂显著提高了可注射性，通过皮下注射或肌肉注射后，在体内发生溶剂交换转变为物理凝胶，该水凝胶具有逾渗胶束网络，可以实现生物活性成分的原位缓释，同时也可以实现在医美产品、化妆品、术后防粘连、内镜下黏膜剥离术流体垫等领域的应用。
优选地，所述有机溶剂溶液为乙醇溶液、二甲基亚砜溶液、正十二烷基甲基亚砜溶液、月桂氮酮溶液、2-吡咯酮溶液、N-甲基吡咯烷酮溶液、丙二醇溶液、丙三醇溶液、丁二醇溶液及其混合液。
优选地，所述乙醇溶液为乙醇—水溶液、乙醇—生理盐水溶液、乙醇—缓冲盐溶液或乙醇—组织培养液，其中乙醇溶液的乙醇浓度范围大于1％(v/v)小于100％(v/v)，优选为2％～40％。
优选地，所述聚酯-聚醚嵌段共聚物中亲水嵌段聚醚段为聚乙二醇，其平均分子量为400～10000，疏水嵌段为脂肪族聚酯，其平均分子量为400～10000。
优选地，所述聚酯-聚醚嵌段共聚物可以是ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、(AB)n共聚物，以及A(BA)n或B(AB)n型的共聚物中的一种或几种，其中A为聚乙二醇，B为脂肪族聚酯；
所述脂肪族聚酯嵌段选自聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚ε-己内酯、聚δ-戊内酯、聚碳酸酯中的任何一种或者上述各类脂肪族聚酯的任何形式的共聚物，该共聚物可以是两种或两种以上嵌段共聚物的混合物，其中包括不同端基的嵌段共聚物的混合物。
优选地，所述聚酯-聚醚嵌段共聚物在有机溶剂溶液中的浓度为25～40wt％。
优选地，所述聚酯-聚醚嵌段共聚物在体液中形成具有逾渗胶束网络的物理水凝胶。
优选地，所述可注射水凝胶还包含生物活性成分。
一种基于溶剂交换的可注射水凝胶的制备方法，将聚酯-聚醚嵌段共聚物、有机溶剂溶液以及生物活性成分以及水性溶剂复配，获得可注射性液体，注射后经体内溶剂交换形成物理水凝胶。
所述复配方式可以是搅拌、超声、震荡、静置中的一种或几种的组合，复配温度为-10～50℃，复配时间为0～48h。
复配顺序包括以下一种或几种的组合：
(1)先将聚酯-聚醚类嵌段共聚物在含有有机溶剂的水溶液(如乙醇溶液)中溶解，然后加入生物活性成分复配；
(2)将聚酯-聚醚类嵌段共聚物与生物活性成分在乙醇溶液中一起复配；
(3)将生物活性成分在乙醇溶液中复配，再用其溶解聚酯-聚醚类嵌段共聚物。
一种基于溶剂交换的可注射水凝胶的应用，所述的可注射水凝胶用于药物缓释载体、医美产品、化妆品、术后防粘连和内镜下黏膜剥离术流体垫、药物辅料。
这样一种基于溶剂交换的可注射水凝胶，乙醇等有机溶剂可以降低聚合物材料在水中的粘度提高可注射性，而注射入体内后的聚合物会形成凝胶网络。基于溶剂交换的可注射水凝胶，经溶剂交换形成的物理凝胶为具有三维逾渗胶束网络的凝胶，其可以对生物活性成分进行原位包载，实现原位缓释。不存在注射过程中由于温度上升而带来的注射性变差问题。
本发明在聚酯-聚醚嵌段共聚物的水溶液中引入少量乙醇等合适溶解聚合物且与水互溶的有机溶剂。乙醇等的加入一方面可以促进聚合物的溶解，降低黏度，增加可注射性。另一方面，经过发明人的研究，乙醇的加入会通过破坏聚合物胶束之间的疏水相互作用，改变了材料的热致凝胶化性能，因此聚合物胶束不会发生明显的聚集从而导致黏度增加。这种引入乙醇的可注射水凝胶溶液注射入体内后，乙醇会与体液发生溶剂交换，在乙醇离开水凝胶体系后，凝胶中的胶束恢复了热致凝胶化性能，再次形成三维逾渗胶束网络。这种水凝胶的相转变驱动力由原来的温度转变为溶剂交换，因此即便是室温较高的情况下，也不会发生聚合物溶液在注射器中黏度增加导致可注射变差的情况。
这种基于溶剂交换的可注射水凝胶提供了一种策略，解决了原本由于注射性差的聚酯-聚醚嵌段共聚物不能应用于临床的问题。同时，解决了此类材料在应用中遇到的堵塞针头问题。在少量乙醇与体液交换后，聚合物原位形成三维逾渗胶束网络，包裹生物化学成分，实现药物原位缓释。同时也可以不包裹药物直接作为医用材料应用于术后防粘连或内镜下黏膜剥离术流体垫。
与现有技术相比，本发明的基于溶剂交换的可注射水凝胶，可注射水凝胶在原位与体液经过溶剂交换后，乙醇等有机溶剂离开形成凝胶后可以实现对生物活性成分的原位包载和缓释，可用于药物缓释载体或化妆品，还可以用于术后防粘连和内镜下黏膜剥离术流体垫、药物辅料。
附图说明
图1为实施例1中基于溶剂交换的可注射水凝胶在发生溶剂交换前后的状态变化。
图2为实施例2中基于溶剂交换的可注射水凝胶在体内注射24h后形成的原位胶。
图3、4为实施例4中基于溶剂交换的可注射水凝胶在透析前后的流变性能。
图5为实施例5中基于溶剂交换的可注射水凝胶在不同浓度乙醇溶液中的粒径。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
基于溶剂交换的可注射水凝胶P1，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，分子量为1500-1000-1500的聚合物2g，丙交酯LA/乙交酯GA＝8，乙醇质量为2g，水质量为1g。
步骤：将以上比例的乙醇和水混合后加入聚合物，4℃下磁力搅拌12h，配成聚合物浓度为40wt％(wt％)的聚合物乙醇溶液。
将该可注射水凝胶注射入水中，可迅速发生溶剂交换形成凝胶，结果如图1。
实施例2
基于溶剂交换的可注射水凝胶P1，于ICR小鼠体内皮下注射0.2mL。24h后处死小鼠，切开皮肤观察凝胶形态，结果如图2，注入体内后形成了凝胶，说明该凝胶溶液注射入体内发生溶剂交换后可以原位形成凝胶。
实施例3
基于溶剂交换的可注射水凝胶P2，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为两种PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，分子量为1500-1000-1500的聚合物0.5g，分子量为1250-1500-1250的聚合物0.5g，丙交酯LA/乙交酯GA＝8，乙醇质量为1g，水质量为2g。
步骤：将以上比例的乙醇和水混合后加入聚合物，4℃下磁力搅拌12h，配成聚合物浓度为25wt％的聚合物乙醇溶液。
该基于溶剂交换的可注射水凝胶特性：注射前保持溶液状态，注射后原位形成凝胶，可以应用于药物缓释载体、医美产品、化妆品、组织防粘连和内镜下黏膜剥离术流体垫。
实施例4
基于溶剂交换的可注射水凝胶P2，加入截留分子量为3500的透析袋中，在水中透析2h，测试透析前后的流变学行为。透析可以模拟注射体内后发生的溶剂交换，溶剂交换前后的模量变化如图3、4所示，透析前随温度上升，弹性模量和粘性模量不随温度改变，不具有热致凝胶化性能；透析后随温度上升弹性模量逐渐超越粘性模量，说明乙醇发生溶剂交换后体系恢复热致凝胶化性能，成胶温度为32℃。
实施例5
基于溶剂交换的可注射水凝胶P2，用不同浓度乙醇溶液(0、5、10、20、40wt％)稀释至1wt％，利用动态光散射测量胶束粒径，如图5，随着乙醇浓度的升高，聚合物胶束粒径有所增加，但体系中仍然存在大量胶束。
实施例6
基于溶剂交换的可注射水凝胶P3，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为两种PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，分子量为1950-1000-1950的聚合物1g，丙交酯LA/乙交酯GA＝8，乙醇质量为1g，水质量为2g。
步骤：将以上比例的乙醇和水混合后加入聚合物，4℃下磁力搅拌12h，配成聚合物浓度为25wt％的聚合物乙醇溶液。
该基于溶剂交换的可注射水凝胶特性：注射前保持溶液状态，注射后原位形成凝胶，可以应用于药物缓释载体、化妆品、组织防粘连和内镜下黏膜剥离术流体垫、药物辅料。
实施例7
基于溶剂交换的可注射水凝胶P4，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为两种PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，分子量为1500-1000-1500的聚合物0.5g，分子量为1250-1500-1250的聚合物0.5g，丙交酯LA/乙交酯GA＝8，二甲基亚砜质量为1g，水质量为2g。
步骤：将以上比例的二甲基亚砜和水混合后加入聚合物，4℃下磁力搅拌12h，配成聚合物浓度为25wt％的聚合物二甲基亚砜—水溶液。
该基于溶剂交换的可注射水凝胶特性：注射前保持溶液状态，注射后原位形成凝胶，可以应用于药物缓释载体、化妆品、组织防粘连和内镜下黏膜剥离术流体垫。
实施例8
基于溶剂交换的可注射水凝胶P5，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为两种PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，分子量为1500-1000-1500的聚合物0.5g，分子量为1250-1500-1250的聚合物0.5g，丙交酯LA/乙交酯GA＝8，正十二烷基甲基亚砜质量为1g，水质量为2g。
步骤：将以上比例的正十二烷基甲基亚砜和水混合后加入聚合物，4℃下磁力搅拌12h，配成聚合物浓度为25wt％的聚合物正十二烷基甲基亚砜—水溶液。
该基于溶剂交换的可注射水凝胶特性：注射前保持溶液状态，注射后原位形成凝胶，可以应用于药物缓释载体、化妆品、组织防粘连和内镜下黏膜剥离术流体垫。
实施例9
基于溶剂交换的可注射水凝胶P6，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为两种PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，分子量为1500-1000-1500的聚合物0.5g，分子量为1250-1500-1250的聚合物0.5g，丙交酯LA/乙交酯GA＝8，丙二醇质量为1g，水质量为2g。
步骤：将以上比例的丙二醇和水混合后加入聚合物，4℃下磁力搅拌12h，配成聚合物浓度为25wt％的聚合物丙二醇—水溶液。
该基于溶剂交换的可注射水凝胶特性：注射前保持溶液状态，注射后原位形成凝胶，可以应用于药物缓释载体、化妆品、组织防粘连和内镜下黏膜剥离术流体垫。
实施例10
基于溶剂交换的可注射水凝胶P7，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为两种PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，分子量为1500-1000-1500的聚合物0.5g，分子量为1250-1500-1250的聚合物0.5g，丙交酯LA/乙交酯GA＝8，丙三醇质量为1g，水质量为2g。
步骤：将以上比例的丙三醇和水混合后加入聚合物，4℃下磁力搅拌12h，配成聚合物浓度为25wt％的聚合物丙三醇—水溶液。
该基于溶剂交换的可注射水凝胶特性：注射前保持溶液状态，注射后原位形成凝胶，可以应用于药物缓释载体、化妆品、组织防粘连和内镜下黏膜剥离术流体垫。
实施例11
基于溶剂交换的可注射水凝胶P8，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为两种PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，分子量为1500-1000-1500的聚合物0.5g，分子量为1250-1500-1250的聚合物0.5g，丙交酯LA/乙交酯GA＝8，2-吡咯烷质量为0.2g，水质量为2.8g。
步骤：将以上比例的2-吡咯烷和水混合后加入聚合物，4℃下磁力搅拌12h，配成聚合物浓度为25wt％的聚合物2-吡咯烷—水溶液。
该基于溶剂交换的可注射水凝胶特性：注射前保持溶液状态，注射后原位形成凝胶，可以应用于药物缓释载体、化妆品。
实施例12
基于溶剂交换的可注射水凝胶P9，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为两种PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，分子量为1500-1000-1500的聚合物0.5g，分子量为1250-1500-1250的聚合物0.5g，丙交酯LA/乙交酯GA＝8，N-甲基吡咯烷酮质量为0.2g，水质量为2.8g。
步骤：将以上比例的N-甲基吡咯烷酮和水混合后加入聚合物，4℃下磁力搅拌12h，配成聚合物浓度为25wt％的聚合物N-甲基吡咯烷酮—水溶液。
该基于溶剂交换的可注射水凝胶特性：注射前保持溶液状态，注射后原位形成凝胶，可以应用于药物缓释载体、化妆品。
实施例13
基于溶剂交换的可注射水凝胶P10，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为两种PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，分子量为1500-1000-1500的聚合物0.5g，分子量为1250-1500-1250的聚合物0.5g，丙交酯LA/乙交酯GA＝8，月桂氮酮质量为0.2g，水质量为2.8g。
步骤：将以上比例的月桂氮酮和水混合后加入聚合物，4℃下磁力搅拌12h，配成聚合物浓度为25wt％的聚合物月桂氮酮—水溶液。
该基于溶剂交换的可注射水凝胶特性：注射前保持溶液状态，注射后原位形成凝胶，可以应用于药物缓释载体、化妆品。
实施例14
基于溶剂交换的可注射水凝胶P11，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为两种PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，分子量为1500-1000-1500的聚合物0.5g，分子量为1250-1500-1250的聚合物0.5g，丙交酯LA/乙交酯GA＝8，丁二醇质量为1g，水质量为2g。
步骤：将以上比例的月桂氮酮和水混合后加入聚合物，4℃下磁力搅拌12h，配成聚合物浓度为25wt％的聚合物月桂氮酮—水溶液。
该基于溶剂交换的可注射水凝胶特性：注射前保持溶液状态，注射后原位形成凝胶，可以应用于药物缓释载体、化妆品
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种基于溶剂交换的可注射水凝胶，其特征在于，该可注射水凝胶在注射前为含水的溶液或混悬液，其中还包含聚酯-聚醚嵌段共聚物以及合适的用于溶解聚合物的有机溶剂，该可注射水凝胶在注射入体内后有机溶剂与体液发生溶剂交换，原位形成凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种基于溶剂交换的可注射水凝胶，其特征在于，所述有机溶剂溶液为乙醇溶液、二甲基亚砜溶液、正十二烷基甲基亚砜溶液、月桂氮酮溶液、2-吡咯酮溶液、N-甲基吡咯烷酮溶液、丙二醇溶液、丙三醇溶液、丁二醇溶液或其混合液。
3.根据权利要求2所述的一种基于溶剂交换的可注射水凝胶，其特征在于，所述乙醇溶液为乙醇—水溶液、乙醇—生理盐水溶液、乙醇—缓冲盐溶液或乙醇—组织培养液。
4.根据权利要求1所述的一种基于溶剂交换的可注射水凝胶，其特征在于，所述聚酯-聚醚嵌段共聚物中亲水嵌段聚醚段为聚乙二醇，其平均分子量为400～10000，疏水嵌段为脂肪族聚酯，其平均分子量为400～10000。
5.根据权利要求1所述的一种基于溶剂交换的可注射水凝胶，其特征在于，注射前所述聚酯-聚醚嵌段共聚物在有机溶剂溶液中的浓度为25～40wt％。
6.根据权利要求1所述的一种基于溶剂交换的可注射水凝胶，其特征在于，注射后所形成的物理水凝胶具有逾渗胶束网络结构。
7.根据权利要求1所述的一种基于溶剂交换的可注射水凝胶，其特征在于，所述可注射水凝胶还包含生物活性成分。
8.如权利要求1所述的一种基于溶剂交换的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，将聚酯-聚醚嵌段共聚物、有机溶剂溶液以及生物活性成分与水性溶剂复配，获得可注射性液体，注射后经体内溶剂交换形成物理水凝胶。
9.根据权利要求8所述的一种基于溶剂交换的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，所述复配方式可以是搅拌、超声、震荡、静置中的一种或几种的组合，复配温度为-10～50℃，复配时间为0～48h。
10.如权利要求1所述的一种基于溶剂交换的可注射水凝胶的应用，其特征在于，所述的可注射水凝胶用于药物缓释载体、医美产品、化妆品、术后防粘连和内镜下黏膜剥离术流体垫、药物辅料。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110229301.1A CN113143851A (zh) | 2021-03-02 | 2021-03-02 | 一种基于溶剂交换的可注射水凝胶及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110229301.1A CN113143851A (zh) | 2021-03-02 | 2021-03-02 | 一种基于溶剂交换的可注射水凝胶及其制备方法和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113143851A true CN113143851A (zh) | 2021-07-23 |
Family
ID=76883805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110229301.1A Pending CN113143851A (zh) | 2021-03-02 | 2021-03-02 | 一种基于溶剂交换的可注射水凝胶及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113143851A (zh) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000064977A1 (en) * | 1999-04-26 | 2000-11-02 | California Institute Of Technology | In situ forming hydrogels |
| WO2001068768A1 (en) * | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Cheng Yu Ling | Environment responsive gelling copolymer |
| CN102731981A (zh) * | 2012-06-01 | 2012-10-17 | 华中科技大学 | 一种温度敏感性可注射混合水凝胶 |
| CN104151584A (zh) * | 2014-07-23 | 2014-11-19 | 浙江大学 | 一种超薄高强度水凝胶薄膜的制备方法及其产品 |
| CN104689381A (zh) * | 2013-12-10 | 2015-06-10 | 复旦大学 | 一种消化道黏膜下注射的水凝胶组合物及其应用 |
| CN107236146A (zh) * | 2017-07-10 | 2017-10-10 | 河南工业大学 | 利用定点浓度溶剂交换法制备淀粉基多孔水凝胶的方法 |
| CN111286204A (zh) * | 2020-03-12 | 2020-06-16 | 复旦大学 | 一种遇含水溶剂快速溶解或分散的高分子复合物及其制备方法和应用 |
| CN111346047A (zh) * | 2020-03-12 | 2020-06-30 | 复旦大学 | 一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂及其制备方法和应用 |
-
2021
- 2021-03-02 CN CN202110229301.1A patent/CN113143851A/zh active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000064977A1 (en) * | 1999-04-26 | 2000-11-02 | California Institute Of Technology | In situ forming hydrogels |
| WO2001068768A1 (en) * | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Cheng Yu Ling | Environment responsive gelling copolymer |
| CN102731981A (zh) * | 2012-06-01 | 2012-10-17 | 华中科技大学 | 一种温度敏感性可注射混合水凝胶 |
| CN104689381A (zh) * | 2013-12-10 | 2015-06-10 | 复旦大学 | 一种消化道黏膜下注射的水凝胶组合物及其应用 |
| CN104151584A (zh) * | 2014-07-23 | 2014-11-19 | 浙江大学 | 一种超薄高强度水凝胶薄膜的制备方法及其产品 |
| CN107236146A (zh) * | 2017-07-10 | 2017-10-10 | 河南工业大学 | 利用定点浓度溶剂交换法制备淀粉基多孔水凝胶的方法 |
| CN111286204A (zh) * | 2020-03-12 | 2020-06-16 | 复旦大学 | 一种遇含水溶剂快速溶解或分散的高分子复合物及其制备方法和应用 |
| CN111346047A (zh) * | 2020-03-12 | 2020-06-30 | 复旦大学 | 一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 江明: "可注射热致物理水凝胶的的结构研究：半秃胶束及含疏水通道的逾渗胶束网络", 《功能高分子学报》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69636626T2 (de) | Biologische abbaubare multiblokhydrogene und ihre verwendung wie trägerstoffe fur kontrollierte freisetzung pharmakologisch activen werstoffe und gewebekontaktmaterialen | |
| KR100933580B1 (ko) | 약물 전달을 위한 생분해가능 블록 공중합성 조성물 | |
| JP4903256B2 (ja) | 逆熱的ゲル化特性を有する生分解性低分子量トリブロックポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）−ポリエチレングリコールコポリマー | |
| DK1778191T3 (en) | Biodegradable DIBLOKCOPLYMERE having reverse thermal gelling properties, and methods of use thereof | |
| CN101862454B (zh) | 一种物理交联的水凝胶组合物及其制备方法和应用 | |
| JPH11513985A (ja) | ポリ（エーテル−エステル）ブロックコポリマーを基剤とする感熱生分解性ポリマー | |
| EP2204397B1 (en) | Biodegradable copolymer hydrogels | |
| CN102068719A (zh) | 由物理交联水凝胶组合物构成的防粘连材料及其制备方法与应用 | |
| ZA200102453B (en) | Biodegradable low molecular weight triblock polyester polythylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties. | |
| JP5171146B2 (ja) | 温度応答性を有する生分解性ポリマー及びその製造方法 | |
| KR20060120217A (ko) | 약물 가용화제로서 생물분해성 삼중블록 공중합체 및 이의용도 | |
| US20150099808A1 (en) | Amphiphilic copolymers and compositions containing such polymers | |
| JP5653441B2 (ja) | 再構成可能な逆熱ゲル化性ポリマー | |
| JP6176998B2 (ja) | 温度応答性生分解性高分子組成物及びその製造方法 | |
| CN113143851A (zh) | 一种基于溶剂交换的可注射水凝胶及其制备方法和应用 | |
| JP6222984B2 (ja) | 温度応答性生分解性高分子組成物及びその製造方法 | |
| CN102453244A (zh) | 温敏性可生物降解聚(聚醚酯二酸)酐多嵌段共聚物及其水凝胶体系和应用 | |
| CA2719855A1 (en) | Temperature sensitive hydrogel and block copolymers | |
| Huynh et al. | Injectable temperature-and pH/temperature-sensitive block copolymer hydrogels | |
| Dave et al. | Amphiphilic Gelator-Based Shear-Thinning Hydrogel for Minimally Invasive Delivery Via Endoscopy Catheter to Remove Gastrointestinal Polyps |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210723 |