CN111110648A - 一种盐酸二甲双胍控释片 - Google Patents

Abstract

一种盐酸二甲双胍控释片，包括空白丸心、载药层、控释膜层组成，其特征在于：其空白丸心由微晶纤维素、乳糖和蔗糖丸心的一种或多种组成，载药层包括盐酸二甲双胍、填充剂、粘合剂和润滑剂，控释膜层包括控释材料和致孔剂；本发明的优点是降低2型糖尿病患者每天服药次数，由每天服用2次或3次，改为1天1次，既能提高其生物利用度，又增加患者顺从性。并且降低盐酸二甲双胍控释片生产成本，降低患者治疗费用，减少国家医保支持和财政负担，由每片10元降低至0.3元。

Description

一种盐酸二甲双胍控释片

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及到盐酸二甲双胍控释片及其制备方法。

背景技术

二甲双胍化学名为（1,1-二甲基双胍）作为药品常用其盐酸盐，为白色结晶或结晶性粉末；无臭。在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在氯仿，乙腈或乙醚中不溶。原研二甲双胍药品商品名为“格华止”，由百时美施贵宝公司研制和生产。盐酸二甲双胍是一种双胍类降糖药物，用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降 血糖作用，还可能有減轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者，以减少胰岛素用量。结构式如下：

。

作为一个较老的2型糖尿病临床用药品种，自1957年上市以来，经过几十年临床验证和数已万计的患者反馈，得到临床医生和患者高度认可。从近几年的销售形势来看，自2009年原料药消耗1.9万吨到2018年的7.3万吨，9年时间增长了3倍多，未来还有不断增长趋势。与此同时，全球对二甲双胍新的作用机制也进行多方面研究，如线粒体低毒兴奋效应，一氧化氮信号转导，DNA损伤与修复，端粒与长寿、营养与抗炎等；最新研究显示多数观察性研究支持二甲双胍可以降低糖尿病患者的癌症风险并改善癌症预后，这已得到美国糖尿病协会和美国化学学会的初步认可。也有研究显示二甲双胍可以减少51%的认知功能缺陷，尤其在使用6年以上二甲双胍的人群中更明显。不仅仅作用机制方面研究逐渐增多，其对于的新适应症的研究及与其他药物复方制剂也不断增多，在美国已有批准二甲双胍作为糖尿病的预防用药，作为抗癌辅助用药也进行多方面的临床前研究。目前，全球二甲双胍复方制剂上市产品有40多种，与其他降血糖，心血管类药品组成复方或者联合用药趋势也在逐渐增多。同时，也有部分专家对二甲双胍的衍生物开展研究，例如二甲双胍衍生物伊格列明（Imeglimin ），该药正在开展三期临床研究，或许该产品是2型糖尿病领域的重磅炸弹。二甲双胍被很多人接受和认可，有“神药”的称号。

控释药物制剂同普通药物制剂相比有很多优越性，例如，缓控释制剂能较长时间维持治疗所需的血药浓度，同时降低血药浓度的峰谷变化，降低毒副作用的发生率和严重程度。缓控释制剂还可以通过减少服用次数，提高病人的依从性。二甲双胍由于半衰期较短，普通制剂需要每天服用2次或3次。因此1天1次的二甲双胍缓控释制剂对糖尿病病人的临床治疗具有重要意义，临床需求明显优于普通片剂和缓释片剂。

发明内容

本发明的目的在于避免现有技术不足而提供一种盐酸二甲双胍控释片。本发明提供了一种盐酸二甲双胍控释片的制备方法：

一种盐酸二甲双胍控释片，包括空白丸心、载药层、控释膜层组成，其空白丸心由微晶纤维素、乳糖和蔗糖丸心的一种或多种组成，载药层包括盐酸二甲双胍、填充剂、粘合剂和润滑剂，控释膜层包括控释材料和致孔剂。

所述空白丸心质量为述盐酸二甲双胍控释片的0.5～1.5%，所述控释膜层质量为所述盐酸二甲双胍控释片的4.5～6.5％，所述载药层质量为所述盐酸二甲双胍控释片的92～96％，干燥至颗粒含水量为1～2％。

所述填充剂的质量为所述盐酸二甲双胍控释片的15.5～29.5％，所述粘合剂的质量为所述盐酸二甲双胍控释片的1～9％，所述润滑剂的质量为所述盐酸二甲双胍控释片的0.5～1％。

所述的控释膜层是一种多孔渗透膜。

所述控释膜层的控释材料选自乙基纤维素、树脂、醋酸纤维素、羟丙甲纤维素和丙烯酸树酯中的至少一种。

所述载药层中的填充剂选自微晶纤维素、羟丙甲纤维素、玉米淀粉和预胶化淀粉中的至少一种，以羟丙甲纤维素采用羟丙甲取代度22%、甲氧基取代度8%和不同粘度的一种或者多种为好，占片剂重量的15%-20%。

所述载药层中的粘合剂为预胶化淀粉、玉米淀粉、聚维酮K30、羟丙甲纤维素和共聚维酮中的至少一种，以聚维酮选自分子量30000-40000中的一种或多种为好，优选分子量36700-40533中的一种或多种，最终选分子量为38000的一种聚维酮，优选占片剂重量的4.5%-8.3%。

所述载药层中的润滑剂为为山嵛酸甘油酯、蜂蜡、硬脂酸镁、硬脂酸钙和巴西棕榈蜡中的至少一种。

所述空白丸心优选微晶纤维素丸心。

盐酸二甲双胍控释片的制备方法：

（1）取盐酸二甲双胍过80目筛，将过筛后的盐酸二甲双胍加入到湿法制粒机中；

（2）将所述的填充剂、粘合剂加入到湿法制粒机中，湿法制粒机转速20-40rpm，喷入固体投料量10-20%的纯化水制粒8-15min；

（3）将制备好的颗粒置于30-40℃的烘箱中干燥15-30min，颗粒水分控制在3%以内；

（4）将烘干后的颗粒加入到混合机中，设置转速40-60rpm，混合5-10min；

（5）将所述润滑剂加入到混合机中，继续混合2-5min，混合完毕后的物料取出备用；

（6）将所述的空白丸心材料与纯化水制备成混悬液，所述空白丸心材料占比25-35%；

（7）将制备好的混悬液喷入离心造粒机中，转速设置为150-200rpm，喷雾速度设定为20-30g/min，干燥温度45-60℃；

（8）将制备好的空白丸心取出，加入到旋转压片机中固定投料漏斗中；将（5）制备好的颗粒也加入到旋转压片机加料斗中，设置压片机相关参数，开始压片，通过控制填料过程，将空白丸心控制在片剂中间位置；

（9）称取一定量所选的乙基纤维素和羟丙基纤维素，加入乙醇溶解，加入到包衣机中，将压好的片剂加入包衣机中进行包衣，片剂增重5-6%。

与现有技术相比，本发明的优点是降低2型糖尿病患者每天服药次数，由每天服用2次或3次，改为1天1次，既能提高其生物利用度，又增加患者顺从性。并且降低盐酸二甲双胍控释片生产成本，降低患者治疗费用，减少国家医保支持和财政负担，由每片10元降低至0.3元。

附图说明

图1为实施例一中盐酸二甲双胍释放曲线图。

图2为实施例二中盐酸二甲双胍释放曲线图。

图3为实施例三中盐酸二甲双胍释放曲线图。

图4为对比例一、对比例二中盐酸二甲双胍释放曲线图。

具体实施方式

（一）实施例一：

（1）取盐酸二甲双胍过80目筛，将过筛后的盐酸二甲双胍加入到湿法制粒机中；

（2）将所述的填充剂、粘合剂加入到湿法制粒机中，湿法制粒机转速20rpm，喷入固体投料量20%的纯化水制粒15min；

（3）将制备好的颗粒置于40℃的烘箱中干燥20min，颗粒水分控制在3%；

（4）将烘干后的颗粒加入到混合机中，设置转速60rpm，混合10min；

（5）将所述润滑剂加入到混合机中，继续混合2-5min，混合完毕后的物料取出备用；

（6）将所述的空白丸心材料与纯化水制备成混悬液，所述空白丸心材料占比25%；

（7）将制备好的混悬液喷入离心造粒机中，转速设置为200rpm，喷雾速度设定为30g/min，干燥温度60℃；

（8）将制备好的空白丸心取出，加入到旋转压片机中固定投料漏斗中；将（5）制备好的颗粒也加入到旋转压片机加料斗中，设置压片机相关参数，开始压片，通过控制填料过程，将空白丸心控制在片剂中间位置；

（9）称取处方中的物料，加乙醇溶解后，加入到包衣机中开始包衣，片剂增重6%。将片剂取出进行检测。

取样品，照溶出度与释放度测定法（中国药典2015年版四部0391第一法），以PH7.4的磷酸盐缓冲溶液900ml为溶剂。转速为每分钟100转，依法操作，在第2h、4h、6h、8h、10h、12h、 14h、16h分别取溶液10ml，滤过，并即时补充PH7.4的磷酸盐缓冲溶液10ml，取续滤液作为供试液。另精密称定盐酸二甲双胍对照品适量，加PH7.4的磷酸盐缓冲溶液配置成30μg/ml溶液，作为对照品溶液。取供试品与对照品溶液，采用高效液相方法检测，按照外标法计算每片不同时间的释放量：

释放度测定结果

（二）实施例二：

（1）取盐酸二甲双胍过80目筛，将过筛后的盐酸二甲双胍加入到湿法制粒机中；

（2）将所述的填充剂、粘合剂加入到湿法制粒机中，湿法制粒机转速20rpm，喷入固体投料量20%的纯化水制粒15min；

（3）将制备好的颗粒置于40℃的烘箱中干燥20min，颗粒水分控制在2%；

（4）将烘干后的颗粒加入到混合机中，设置转速60rpm，混合10min；

（5）将所述润滑剂加入到混合机中，继续混合2-5min，混合完毕后的物料取出备用；

（6）将所述的空白丸心材料与纯化水制备成混悬液，所述空白丸心材料占比35%；

（7）将制备好的混悬液喷入离心造粒机中，转速设置为200rpm，喷雾速度设定为30g/min，干燥温度60℃；

（8）将制备好的空白丸心取出，加入到旋转压片机中固定投料漏斗中；将（5）制备好的颗粒也加入到旋转压片机加料斗中，设置压片机相关参数，开始压片，通过控制填料过程，将空白丸心控制在片剂中间位置；

（9）称取处方中的物料，加乙醇溶解后，加入到包衣机中开始包衣，片剂增重6%。将片剂取出进行检测。

取样品，照溶出度与释放度测定法（中国药典2015年版四部0391第一法），以PH7.4的磷酸盐缓冲溶液900ml为溶剂。转速为每分钟100转，依法操作，在第2h、4h、6h、8h、10h、12h、 14h、16h分别取溶液10ml，滤过，并即时补充PH7.4的磷酸盐缓冲溶液10ml，取续滤液作为供试液。另精密称定盐酸二甲双胍对照品适量，加PH7.4的磷酸盐缓冲溶液配置成30μg/ml溶液，作为对照品溶液。取供试品与对照品溶液，采用高效液相方法检测，按照外标法计算每片不同时间的释放量：

释放度测定结果

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（三）实施例三：

（1）取盐酸二甲双胍过80目筛，将过筛后的盐酸二甲双胍加入到湿法制粒机中；

（2）将所述的填充剂、粘合剂加入到湿法制粒机中，湿法制粒机转速40pm，喷入固体投料量20%的纯化水制粒15min；

（3）将制备好的颗粒置于40℃的烘箱中干燥20min，颗粒水分控制在1%；

（4）将烘干后的颗粒加入到混合机中，设置转速60rpm，混合10min；

（5）将所述润滑剂加入到混合机中，继续混合2-5min，混合完毕后的物料取出备用；

（6）将所述的空白丸心材料与纯化水制备成混悬液，所述空白丸心材料占比25-35%；

（7）将制备好的混悬液喷入离心造粒机中，转速设置为200rpm，喷雾速度设定为30g/min，干燥温度60℃；

（8）将制备好的空白丸心取出，加入到旋转压片机中固定投料漏斗中；将（5）制备好的颗粒也加入到旋转压片机加料斗中，设置压片机相关参数，开始压片，通过控制填料过程，将空白丸心控制在片剂中间位置；

（9）称取处方中的物料，加乙醇溶解后，加入到包衣机中开始包衣，片剂增重5%。将片剂取出进行检测。

取样品，照溶出度与释放度测定法（中国药典2015年版四部0391第一法），以PH7.4的磷酸盐缓冲溶液900ml为溶剂。转速为每分钟100转，依法操作，在第2h、4h、6h、8h、10h、12h、 14h、16h分别取溶液10ml，滤过，并即时补充PH7.4的磷酸盐缓冲溶液10ml，取续滤液作为供试液。另精密称定盐酸二甲双胍对照品适量，加PH7.4的磷酸盐缓冲溶液配置成30μg/ml溶液，作为对照品溶液。取供试品与对照品溶液，采用高效液相方法检测，按照外标法计算每片不同时间的释放量：

释放度测定结果

时间	5%
		2h	16.32
4h	31.26
		6h	37.12
8h	45.33
		10h	51.93
12h	62.71
		14h	70.26
16h	79.85
		18h	86.47
20h	90.11

（四）对比例一：

（1）取盐酸二甲双胍过80目筛，将过筛后的盐酸二甲双胍加入到湿法制粒机中；

（2）将所述的填充剂、粘合剂加入到湿法制粒机中，湿法制粒机转速30pm，喷入固体投料量20%的纯化水制粒20min；

（3）将制备好的颗粒置于40℃的烘箱中干燥15min，颗粒水分控制在1%；

（4）将烘干后的颗粒加入到混合机中，设置转速60rpm，混合8min；

（5）将所述润滑剂加入到混合机中，继续混合5min，混合完毕后的物料取出备用；

（6）将所述的空白丸心材料与纯化水制备成混悬液，所述空白丸心材料占比30%；

（7）将制备好的混悬液喷入离心造粒机中，转速设置为200rpm，喷雾速度设定为30g/min，干燥温度55℃；

（8）将制备好的空白丸心取出，加入到旋转压片机中固定投料漏斗中；将（5）制备好的颗粒也加入到旋转压片机加料斗中，设置压片机相关参数，开始压片，通过控制填料过程，将空白丸心控制在片剂中间位置；

（9）称取处方中的物料，加乙醇溶解后，加入到包衣机中开始包衣，片剂增重5%。将片剂取出进行检测。

（五）对比例二：

（1）取盐酸二甲双胍过80目筛，将过筛后的盐酸二甲双胍加入到湿法制粒机中；

（2）将所述的填充剂、粘合剂加入到湿法制粒机中，湿法制粒机转速30pm，喷入固体投料量20%的纯化水制粒20min；

（3）将制备好的颗粒置于40℃的烘箱中干燥15min，颗粒水分控制在1%；

（4）将烘干后的颗粒加入到混合机中，设置转速60rpm，混合8min；

（5）将所述润滑剂加入到混合机中，继续混合5min，混合完毕后的物料取出备用；

（6）将所述的空白丸心材料与纯化水制备成混悬液，所述空白丸心材料占比30%；

（7）将制备好的混悬液喷入离心造粒机中，转速设置为200rpm，喷雾速度设定为30g/min，干燥温度55℃；

（8）将制备好的空白丸心取出，加入到旋转压片机中固定投料漏斗中；将（5）制备好的颗粒也加入到旋转压片机加料斗中，设置压片机相关参数，开始压片，通过控制填料过程，将空白丸心控制在片剂中间位置；

（9）称取处方中的物料，加乙醇溶解后，加入到包衣机中开始包衣，片剂增重5%。将片剂取出进行检测。

对比例一、对比例二结果如下：

取样品，照溶出度与释放度测定法（中国药典2015年版四部0391第一法），以PH7.4的磷酸盐缓冲溶液900ml为溶剂。转速为每分钟100转，依法操作，在第2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h分别取溶液10ml，滤过，并即时补充PH7.4的磷酸盐缓冲溶液10ml，取续滤液作为供试液。另精密称定盐酸二甲双胍对照品适量，加PH7.4的磷酸盐缓冲溶液配置成30μg/ml溶液，作为对照品溶液。取供试品与对照品溶液，采用高效液相方法检测，按照外标法计算每片不同时间的释放量：

释放度测定结果

Claims (10)

1.一种盐酸二甲双胍控释片，包括空白丸心、载药层、控释膜层组成，其特征在于：其空白丸心由微晶纤维素、乳糖和蔗糖丸心的一种或多种组成，载药层包括盐酸二甲双胍、填充剂、粘合剂和润滑剂，控释膜层包括控释材料和致孔剂。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍控释片，其特征在于所述空白丸心质量为述盐酸二甲双胍控释片的0.5～1.5%，所述控释膜层质量为所述盐酸二甲双胍控释片的4.5～6.5％，所述载药层质量为所述盐酸二甲双胍控释片的92～96％，干燥至颗粒含水量为1～2％。

3.根据权利要求1和2所述的一种盐酸二甲双胍控释片，其特征在于所述填充剂的质量为所述盐酸二甲双胍控释片的15.5～29.5％，所述粘合剂的质量为所述盐酸二甲双胍控释片的1～9％，所述润滑剂的质量为所述盐酸二甲双胍控释片的0.5～1％。

4.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍控释片，其特征在于所述的控释膜层是一种多孔渗透膜。

5.根据权利要求1和2所述的一种盐酸二甲双胍控释片，其特征在于所述控释膜层的控释材料选自乙基纤维素、树脂、醋酸纤维素、羟丙甲纤维素和丙烯酸树酯中的至少一种。

6.根据权利要求1、2和3所述的一种盐酸二甲双胍控释片，其特征在于所述载药层中的填充剂选自微晶纤维素、羟丙甲纤维素、玉米淀粉和预胶化淀粉中的至少一种，以羟丙甲纤维素采用羟丙甲取代度22%、甲氧基取代度8%和不同粘度的一种或者多种为好，占片剂重量的15%-20%。

7.根据权利要求1、2和3所述的一种盐酸二甲双胍控释片，其特征在于，所述载药层中的粘合剂为预胶化淀粉、玉米淀粉、聚维酮K30、羟丙甲纤维素和共聚维酮中的至少一种，以聚维酮选自分子量30000-40000中的一种或多种为好，优选分子量36700-40533中的一种或多种，最终选分子量为38000的一种聚维酮，优选占片剂重量的4.5%-8.3%。

8.根据权利要求1、2和3所述的一种盐酸二甲双胍控释片，其特征在于所述载药层中的润滑剂为为山嵛酸甘油酯、蜂蜡、硬脂酸镁、硬脂酸钙和巴西棕榈蜡中的至少一种。

9.根据权利要求1和2所述的一种盐酸二甲双胍控释片的制备方法，其特征在于所述空白丸心优选微晶纤维素丸心。

10.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍控释片的制备方法，其特征在于所述盐酸二甲双胍控释片的制备方法：

（1）取盐酸二甲双胍过80目筛，将过筛后的盐酸二甲双胍加入到湿法制粒机中；

（2）将所述的填充剂、粘合剂加入到湿法制粒机中，湿法制粒机转速20-40rpm，喷入固体投料量10-20%的纯化水制粒8-15min；

（3）将制备好的颗粒置于30-40℃的烘箱中干燥15-30min，颗粒水分控制在3%以内；

（4）将烘干后的颗粒加入到混合机中，设置转速40-60rpm，混合5-10min；

（5）将所述润滑剂加入到混合机中，继续混合2-5min，混合完毕后的物料取出备用；

（6）将所述的空白丸心材料与纯化水制备成混悬液，所述空白丸心材料占比25-35%；

（7）将制备好的混悬液喷入离心造粒机中，转速设置为150-200rpm，喷雾速度设定为20-30g/min，干燥温度45-60℃；

（8）将制备好的空白丸心取出，加入到旋转压片机中固定投料漏斗中；将（5）制备好的颗粒也加入到旋转压片机加料斗中，设置压片机相关参数，开始压片，通过控制填料过程，将空白丸心控制在片剂中间位置；

（9）称取一定量所选的乙基纤维素和羟丙基纤维素，加入乙醇溶解，加入到包衣机中，将压好的片剂加入包衣机中进行包衣，片剂增重5-6%。

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