CN108309980B - 一种抗结核的吡嗪酰胺药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种抗结核的吡嗪酰胺药物组合物，其特征在于，所述药物组合物，由下列重量百分配比的成分组成：吡嗪酰胺1～95％；填充剂/粘合剂0～95％，崩解剂0～20％，润滑剂0.1～5％。本发明的吡嗪酰胺药物组合物是质量稳定的产品，舍弃常规冲浆或煮浆的方法将玉米淀粉糊化，制备粘合剂，消除导致质量不稳定的因素，并且直接加水制粒，调整玉米淀粉与预胶化淀粉的比例，达到较佳的粘合效果。本发明提供了制备方法，本发明方法简单易行，操作简化，产品质量可控，批间差异小，适合于工业化生产，有较大的应用价值。

Description

一种抗结核的吡嗪酰胺药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂，具体涉及一种抗结核药物组合物，尤其涉及一种抗结核的吡嗪酰胺药物组合物及其制备方法。
背景技术
结核病(TB)是主要由结核分枝杆菌(Mtb)引起的严重危害人类健康的呼吸道传染病，以前民间称之为“痨病”，且有“十痨九死”之说，被列为重大传染病之一，每年全球有几百万的新发结核病例。据世界卫生组织评估，目前我国结核病年发病人数约为130万，占全球发病人数的14％，位居全球第二位，仅次于印度。中国在结核病的防控上投入了大量人力物力，特别从2001年开始，10年间，共发现并治疗肺结核患者829万例，其中涂阳肺结核患者450万例，避免了4000多万健康人感染结核菌。
当前治疗结核病最常用或最有效的药物有：异烟肼(INH)，链霉素(SM)，利福平(RFP)，乙胺丁醇(EMB)，吡嗪酰胺(PZA)等,医生根据病人的病情变化及用药情况组成合理的化疗方案进行治疗。
吡嗪酰胺(PZA)在1936年首次被合成，1952年作为抗结核药应用于临床，是一种重要的一线抗结核药物。对于细胞内或静止状态下的结核杆菌具有特殊的杀灭作用，与其它抗结核药无交叉耐药性。其抗菌作用的强弱与环境的酸碱度密切相关，pH≥7时几乎无作用，pH在5.0～5.5之间时作用最强。作用机制可能为PZA渗入含结核杆菌的巨噬细胞内，菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基，转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用。另因吡嗪酰胺为烟酰胺的衍生物，通过取代烟酰胺而干扰脱氢酶，阻止脱氢作用，妨碍结核杆菌对氧的利用，从而影响细菌的正常代谢，造成死亡。在吞噬细胞内的结核杆菌由于缺氧和pH值低而代谢缓慢，多数杀菌药物难以起到作用，但吡嗪酰胺对此类顽固菌最为有效。吡嗪酰胺的这一特点对缩短疗程和减少远期复发起着至关重要的作用。但吡嗪酰胺使用剂量较大，为成人每日服用1050mg～2100mg，以常规500mg规格计需要每次服用2～4片或粒，因片型较大，难以吞咽，患者顺应性差；或者质量不稳定，溶出行为批间差异大，对临床疗效影响较大；或者使用的辅料品种多，工序繁琐，成本高昂。因此，有必要改进制剂及其制备方法，既能获得稳定质量的产品，又有利于工业化大生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计提高患者顺应性，质量稳定，利于工业化生产的吡嗪酰胺药物组合物。
本发明提供了一种抗结核的吡嗪酰胺药物组合物，由吡嗪酰胺作为活性成分与药用辅料组成。
本发明所述药用辅料包括填充剂/粘合剂、崩解剂和润滑剂。
具体的，本发明提供的一种抗结核的吡嗪酰胺所述药物组合物由下列重量百分配比的成分组成：
吡嗪酰胺1～95％；填充剂/粘合剂0～95％，崩解剂0～20％，润滑剂0.1～5％。
优选的，本发明一种抗结核的吡嗪酰胺药物组合物，由下列重量百分配比的成分组成：
吡嗪酰胺15％～85％，填充剂/粘合剂10％～75％，崩解剂0.25％～10％，润滑剂0.2％～2％。
本发明所述填充剂/粘合剂选自微晶纤维素、木纤维素、乳糖、蔗糖、果糖、淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、改性玉米淀粉、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、无机盐(如碳酸钙、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙)、糊精、麦芽糖糊精、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素或乙基纤维素中的一种或多种的混合物。优选填充剂/粘合剂为玉米淀粉和/或预胶化淀粉。
本发明所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素或低取代羟丙基纤维素，优选的崩解剂为羧甲基淀粉钠。
本发明所述润滑剂选自硬脂酸镁，滑石粉，巴西棕榈蜡、棕榈蜡、棕榈酸、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠、十二烷基苯磺酸钠或氢化植物油，优选的润滑剂是硬脂酸镁。
本发明一种抗结核的吡嗪酰胺药物组合物为片剂或胶囊。
本发明的另一目的是提供了所述一种抗结核的吡嗪酰胺药物组合物的制备方法，该方法包括下列步骤：
(1)预先将吡嗪酰胺过80目筛，润滑剂过40目筛备用；
(2)将过筛后的吡嗪酰胺与填充剂/粘合剂、崩解剂混合3min后，直接加水湿法制粒；所述加水重量为混合物重量的20～40倍量；
(3)流化床干燥，使颗粒含水量2～4％；所述流化床干燥时的风量为40～120m3/h，进风温度50～80℃；
(4)使用20目筛对颗粒进行干整粒；
(5)整粒后的颗粒加润滑剂，混合2min后压片制成片剂或灌装胶囊。
本发明所述片剂可选择性地进行薄膜包衣,包衣膜通常增重为2％～5％。
包衣液名称：薄膜包衣预混剂(胃溶型)-欧巴代；配制方法为配制包衣液水溶液，使固含量为12～15％；包衣条件为雾化压力1Bar，雾形压力0.8Bar，使包衣增重2～5％。
本发明的吡嗪酰胺药物组合物配方与现有技术相比较有突出的实质性特点和显著的进步：
现有技术制备吡嗪酰胺药物组合物使用冲浆或煮浆的方法，先用90°以上的水将玉米淀粉糊化，作为粘合剂使用，糊化所需要的温度较高，且大生产时操作困难，容易分散不均匀，部分玉米淀粉糊化而部分未糊化。糊化后的玉米淀粉需待温度降至65～70℃时使用，适宜的使用温度范围窄，大生产时使用不方便。同时粘合剂的浓度需要达到20％以上才能达到较佳的粘合效果，但20％浓度的玉米淀粉糊已成团块状，极易发生分散混合不均匀的状况，导致产品溶出结果不稳定，产品质量不可控，批间差异大。
本发明与现有技术吡嗪酰胺片溶出度和稳定性比较试验证实了本发明的吡嗪酰胺药物组合物能够获得质量稳定的产品，舍弃常规冲浆或煮浆的方法将玉米淀粉糊化，制备粘合剂，消除导致质量不稳定的因素，并且直接加水制粒，调整玉米淀粉与预胶化淀粉的比例，样品分散均匀，且达到较佳的粘合效果，获得与参比制剂具有等效的体外溶出行为的产品，制备方法简单易行，极大简化操作，适合工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。这些实施例阐明了用于实施本发明的目前所认为的最佳方式，意在举例说明而非限制本发明。其中“％”是指“重量％”。
本发明实施例对制备的吡嗪酰胺片或胶囊检测的体外溶出曲线参照中国药典2015年版。
以下实施例原料和药用辅料均市售得到。
按照下表的配方制备成片剂(胶囊)1000片(粒)。
制备方法(1000片/粒)：取吡嗪酰胺(过80目筛)及其他辅料(除硬脂酸镁)，混合5～10min,后加水湿法制粒(湿法制粒机型号：Mini-CGH/10创志)，烘箱(60℃)或流化床(风量40～120m3/h，进风温度50～80℃)干燥后，外加硬脂酸镁(过40目筛)，混合2～5min,压片，调节片重及硬度，控制硬度为30～80N。压片机型号：102i菲特压片机，片重700mg。
胶囊制备：同上述直接加水湿法制粒，烘箱或流化床干燥后，外加硬脂酸镁灌装胶囊。胶囊机型号：Automated capsule filling machine(IN-Cap)。
本发明所述片剂可选择性地进行薄膜包衣。包衣膜通常增重为2％～5％。
包衣液名称：薄膜包衣预混剂(胃溶型)-欧巴代；配制方法为配制包衣液水溶液，使固含量为12～15％；包衣条件为雾化压力1Bar，雾形压力0.8Bar，使包衣增重2～5％。
实施例1制备吡嗪酰胺片
制备方法按照以下步骤进行：将吡嗪酰胺过80目筛后与玉米淀粉，预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠混合均匀，加水湿法制粒，流化床干燥(风量60m3/h，进风温度50℃)，整粒，加入硬脂酸镁(过40目筛)，混合均匀，压片(1000片，片重700mg)，即得。
所获片剂进行薄膜包衣。包衣粉使用薄膜包衣预混剂(胃溶型)-欧巴代。配制包衣液水溶液，使固含量为12～15％。包衣条件为雾化压力1Bar，雾形压力0.8Bar，包衣增重2～5％。
实施例2：制备吡嗪酰胺胶囊
制备方法按照以下步骤进行：将吡嗪酰胺过80目筛后与玉米淀粉，预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠混合均匀，加水湿法制粒，流化床干燥(风量60m3/h，进风温度50℃)，整粒，加入硬脂酸镁(过40目筛)，混合均匀，填充胶囊1000粒，内容物重700mg即得。
实施例3：制备吡嗪酰胺片
制备方法按照以下步骤进行：将吡嗪酰胺过80目筛后与玉米淀粉，预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠混合均匀，加水湿法制粒，流化床干燥(风量60m3/h，进风温度50℃)，整粒，加入硬脂酸镁(过40目筛)，混合均匀，压片(1000片，片重700mg)，即得。
实施例4：制备吡嗪酰胺胶囊
制备方法按照以下步骤进行：将吡嗪酰胺过80目筛后与玉米淀粉，预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠混合均匀，加水湿法制粒，流化床干燥(风量60m3/h，进风温度50℃)，整粒，加入硬脂酸镁(过40目筛)，混合均匀，填充胶囊1000粒，内容物重700mg即得。
实施例5：制备吡嗪酰胺片
制备方法按照以下步骤进行：将吡嗪酰胺过80目筛后与玉米淀粉，预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠混合均匀，加水湿法制粒，流化床干燥(风量60m3/h，进风温度50℃)，整粒，加入硬脂酸镁(过40目筛)，混合均匀，压片(1000片，片重700mg)，即得。
实施例6：制备吡嗪酰胺胶囊
制备方法按照以下步骤进行：将吡嗪酰胺过80目筛后与玉米淀粉，预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠混合均匀，加水湿法制粒，流化床干燥(风量60m3/h，进风温度50℃)，整粒，加入硬脂酸镁(过40目筛)，混合均匀填充胶囊，1000粒，内容物重700mg即得。
实施例7制备吡嗪酰胺片与实施例5配方及制备方法相同。
实施例8制备吡嗪酰胺片与实施例5配方及制备方法相同。
对比例1
本对比例的吡嗪酰胺片的制备方法按照现有技术制备(参见《0.25g吡嗪酰胺片工艺改进》医学信息2014年3月第27卷第3期)取玉米淀粉，加入40℃的纯化水80g，搅拌均匀，向其中加入90℃以上的纯化水至总重为395g，边加边搅拌。玉米淀粉糊在65～70℃时使用。将吡嗪酰胺(过80目筛)与预胶化淀粉投入湿法制粒机中(湿法制粒机型号：Mini-CGH/10创志)，边搅拌边加入玉米淀粉糊湿法制粒，流化床干燥(风量60m3/h，进风温度50℃)，整粒，加入硬脂酸镁(过40目筛)，混合均匀，压片(压片机型号：102i菲特压片机)1000片，片重700mg。
对比例2配方与制备与对比例1相同
对比例3配方与制备与对比例1相同
实施例9本发明与现有技术吡嗪酰胺片溶出度和稳定性比较试验
一、按照实施例1,3，5制备的吡嗪酰胺片进行体外溶出度的考察，同时进行高温高湿光照条件下的稳定性实验。
溶出方法为：取上述实施例1,3，5吡嗪酰胺片，各6片，采用《中国药典》(2015年版二部)附录XC溶出度测定法依法测定：溶出装置，浆法；转速，50rpm；温度：37±0.5℃；溶出介质：0.1N HCl缓冲液(pH1.2)；介质体积：900ml；分析方法：紫外-可见分光光度法(UV)；检测波长：268nm。市售抗结核药物(制造商)(美国DAVA Pharmaceutical,Inc.)为参比制剂，溶出结果见表1。
表1.吡嗪酰胺片溶出结果％
结果表明：实施例1,3，5配方中羧甲基淀粉钠加入量逐渐增加，吡嗪酰胺片累积溶出增加，当羧甲基淀粉钠含量超过4％后，片剂的溶出速率基本不变。实施例1,3，5体外溶出行为与参比制剂类似。
表2实施例1,3，5吡嗪酰胺片稳定性研究结果
结果表明：实施例1,3，5吡嗪酰胺片性质稳定，在高温高湿光照条件下含量、有关物质无明显变化。
综上，实施例1,3，5，吡嗪酰胺片配方中羧甲基淀粉钠加入量逐渐增大，吡嗪酰胺片溶出速率加快，当羧甲基淀粉钠含量超过4％之后，片剂溶出速率基本不变。实施例1,3，5溶出行为与参比制剂一致。本发明的吡嗪酰胺片质量稳定，在高温高湿光照条件下含量、有关物质无明显变化。
二、实施例7,8与实施例5配方及制备方法相同，重复实验,验证批间差异，进行体外溶出度的考察，溶出结果见表3.
表3.吡嗪酰胺片溶出结果％
结果表明：按照本发明方法制备的吡嗪酰胺片批间重复性较好，质量稳定，可控。
对比例1-3配方与制备相同，重复实验,验证批间差异，进行体外溶出度的考察，溶出结果见表4.
表4.吡嗪酰胺片溶出结果％
结果表明：按照现有技术制备的产品，同样的配方与制备，重复实验，验证三批，体外溶出度差异较大，重复性差，质量不稳定。

Claims (4)

1.一种抗结核的吡嗪酰胺药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由下列重量百分配比的成分组成：
吡嗪酰胺15％～85％，填充剂/粘合剂10％～75％，崩解剂0.25％～10％，润滑剂0.2％～2％；所述填充剂/粘合剂为玉米淀粉和预胶化淀粉；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠；所述润滑剂为硬脂酸镁；通过下列方法制得：该方法包括下列步骤：
(1)预先将吡嗪酰胺过80目筛，润滑剂过40目筛备用；
(2)将过筛后的吡嗪酰胺与填充剂/粘合剂、崩解剂混合3min得到混合物，直接加水湿法制粒；
(3)流化床干燥，使颗粒含水量2～4％；所述流化床干燥时的风量为40～120m3/h，进风温度50～80℃；
(4)使用20目筛对颗粒进行干整粒；
(5)整粒后的颗粒加润滑剂，混合2min后压片制成片剂或灌装胶囊；所述片剂进行或不进行薄膜包衣。
2.如权利要求1所述一种抗结核的吡嗪酰胺药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
(1)预先将吡嗪酰胺过80目筛，润滑剂过40目筛备用；
(2)将过筛后的吡嗪酰胺与填充剂/粘合剂、崩解剂混合3min得到混合物，直接加水湿法制粒；
(3)流化床干燥，使颗粒含水量2～4％；所述流化床干燥时的风量为40～120m3/h，进风温度50～80℃；
(4)使用20目筛对颗粒进行干整粒；
(5)整粒后的颗粒加润滑剂，混合2min后压片制成片剂或灌装胶囊；所述片剂进行或不进行薄膜包衣。
3.根据权利要求2所述一种抗结核的吡嗪酰胺药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤(5)整粒后的颗粒加润滑剂，混合2min后压片制成片剂进行薄膜包衣。
4.根据权利要求2所述的一种抗结核的吡嗪酰胺药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述加水重量为混合物重量的20～40倍量；步骤(3)所述流化床干燥时的风量为40～120m3/h，进风温度50～80℃；所述片剂进行薄膜包衣的薄膜包衣预混剂为胃溶型-欧巴代；配制方法为配制包衣液水溶液，使固含量为12～15％；包衣条件为雾化压力1Bar，雾形压力0.8Bar，使包衣增重2～5％。
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