CN111870585A - 一种盐酸二甲双胍控释片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种盐酸二甲双胍控释片及其制备方法，所述盐酸二甲双胍控释片含有主药盐酸二甲双胍、辅料填充剂、辅料缓释材料、辅料粘合剂以及缓释衣膜，其特征在于：盐酸二甲双胍与填充剂、缓释材料压制成片芯后，再将片芯包裹缓释衣膜，片芯中的缓释材料和片芯外的缓释衣膜形成控释药物的双重控释系统，所述缓释材料为十八醇与聚氧化乙烯的混合物，其配比以重量份计为：十八醇：聚氧化乙烯=3:1，所述聚氧化乙烯分子量为40万~90万。本发明盐酸二甲双胍控释片的释放速率每小时为7%~10%，恒速释放近10小时，临床验证患者服用后不良反应率低，明显改善患者耐受性。

Description

一种盐酸二甲双胍控释片及其制备方法
技术领域
本发明涉及药品技术领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍控释片及其制备方法。
背景技术
盐酸二甲双胍用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，也可以用于磺酰脲类药物未能产生理想降糖作用时作为辅助用药，亦可用于胰岛素治疗的患者，用于减少胰岛素用量。
目前市场上已经上市的盐酸二甲双胍单方药品有普通片剂、肠溶片、胶囊、缓释片及控释片，就已经公开的盐酸二甲双胍缓控释片技术而言，存在两个方面的缺点：一是药品总重量大，药片体积过大，口服不便；二是多存在突释或释药不均现象，导致患者体内血药浓度波动大，不良反应率高，进而导致患者耐受性差，不能足量服药，达不到良好的降糖效果。
专利号CN101579325B的中国专利公开了一种完全依靠膜包衣技术控制缓释效果的盐酸二甲双胍缓释片，其片芯无缓释作用，因此易突释。Fortamet是美国的参比制剂，其对应的中国专利号为CN1158999C，该药物只依靠片芯中的盐酸二甲双胍的溶解性以及包裹所述片芯的半透膜涂覆物控制药物释放，但是在释放中后期因片芯坍塌，极易出现突释现象。
公布号为CN107049980A的中国专利申请公开了依靠片芯中添加缓释剂和片芯外设置包衣膜达到缓释效果的盐酸二甲双胍缓释片，所述缓释剂采用羧甲纤维素钠和预胶化淀粉的组合，但是其片芯的缓释效果较差，导致包衣膜在释药过程中存在释药不均的现象。
发明内容
针对以上现有技术中存在技术问题，本发明提供了一种盐酸二甲双胍控释片及其制备方法。
本发明的第一方面提供一种盐酸二甲双胍控释片的制备方法，包括步骤：
(1)将主药盐酸二甲双胍与辅料填充剂、辅料缓释材料粉碎过筛，添加粘合剂制成软材；
(2)软材制粒、干燥、整粒、压片制成片芯；
(3)片芯包衣液喷浆包液，在片芯外形成缓释衣膜；
优选的是，步骤(1)中，所述缓释材料为十八醇与聚氧化乙烯的混合物，其配比以重量份计为：十八醇：聚氧化乙烯＝3:1，所述聚氧化乙烯分子量为40万～90万。
在上述任一方案中优选的是，步骤(1)中，所述主药盐酸二甲双胍与所述辅料缓释材料的配比以重量份计为：盐酸二甲双胍：缓释材料＝100:10～14。
在上述任一方案中优选的是，步骤(1)中，所述主药盐酸二甲双胍与所述辅料填充剂的配比以重量份计为：盐酸二甲双胍：填充剂＝100:2～4。
在上述任一方案中优选的是，所述填充剂采用淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉中的至少一种。
在上述任一方案中优选的是，步骤(1)中，所述主药盐酸二甲双胍与所述粘合剂的配比以重量份计为：盐酸二甲双胍：粘合剂＝100:0.2～1.2。
在上述任一方案中优选的是，所述粘合剂采用羟丙甲基纤维素、聚维酮K30或羟丙纤维素中的至少一种，配制成3％～5％的水溶液。
在上述任一方案中优选的是，步骤(1)中，所述盐酸二甲双胍与所述填充剂、所述缓释材料粉碎后过80～100目筛，将粉筛物加入湿法制粒机内，低速搅拌均匀，添加粘合剂，制成软材。
在上述任一方案中优选的是，步骤(2)中，采用摇摆式颗粒机12目进行制粒，制粒频率控制为40～50Hz；制备好的湿颗粒在60℃下干燥，控制水分为2.5％～3.5％时取出；采用摇摆式颗粒机16目进行整粒，整粒频率控制为30～40Hz。
在上述任一方案中优选的是，步骤(2)中，对经过整粒的材料，混合均匀压片，制成片芯，压片时控制压片压力为10～20KN，压片速度为5～10万片/h，片重范围为(±5％)，脆碎度为(≤1％)。
在上述任一方案中优选的是，步骤(3)中，所述包衣液为固含量为7％～10％的包衣液，向95％乙醇中加入乙基纤维素、十六醇和聚乙二醇6000搅拌溶清制成，所述乙基纤维素、所述十六醇和所述聚乙二醇6000的配比以重量份计为：乙基纤维素：十六醇：聚乙二醇6000＝4:1.2～1.6:1.2～1.6。
在上述任一方案中优选的是，步骤(3)中，对片芯预热3-5分钟开始包衣液喷浆包液，喷浆包液过程中，设置喷枪距离为10～15cm，供液泵转速为20～40rpm、锅体转速为3～10rpm、进风温度为30℃～50℃、控制片温为30℃～40℃、雾化压力为0.25Mpa。
在上述任一方案中优选的是，步骤(3)中，控制包衣液喷浆包液至片芯增重2％～4％，喷浆包液结束，包衣液在片芯外形成缓释衣膜。
本发明的另一方面提供一种盐酸二甲双胍控释片，其采用上述任一方案所述的制备方法制备而成，含有主药盐酸二甲双胍、辅料填充剂、辅料缓释材料、辅料粘合剂以及缓释衣膜，盐酸二甲双胍与填充剂、缓释材料压制成片芯后，再将片芯包裹缓释衣膜，片芯中的缓释材料和片芯外的缓释衣膜形成控释药物的双重控释系统，所述缓释材料为十八醇与聚氧化乙烯的混合物，其配比以重量份计为：十八醇：聚氧化乙烯＝3:1，所述聚氧化乙烯分子量为40万～90万。
优选的是，所述主药盐酸二甲双胍与所述辅料缓释材料的配比以重量份计为：盐酸二甲双胍：缓释材料＝100:10～14；所述主药盐酸二甲双胍与所述辅料填充剂的配比以重量份计为：盐酸二甲双胍：填充剂＝100:2～4；所述主药盐酸二甲双胍与所述粘合剂的配比以重量份计为：盐酸二甲双胍：粘合剂＝100:0.2～1.2。
在上述任一方案中优选的是，所述填充剂采用淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉中的至少一种。
在上述任一方案中优选的是，所述粘合剂采用羟丙甲基纤维素、聚维酮K30或羟丙纤维素中的至少一种，配制成3％～5％的水溶液。
在上述任一方案中优选的是，所述缓释衣膜通过对片芯包衣液喷浆包液的方式形成，所述包衣液为固含量为7％～10％的包衣液，向95％乙醇中加入乙基纤维素、十六醇和聚乙二醇6000搅拌溶清制成，所述乙基纤维素、所述十六醇和所述聚乙二醇6000的配比以重量份计为：乙基纤维素：十六醇：聚乙二醇6000＝4:1.2～1.6:1.2～1.6。
本发明的盐酸二甲双胍控释片及其制备方法具有以下有益效果：
通过片芯缓释与缓释衣膜相结合组成双重控释系统，从而达到双重控释的效果，其释放速率每小时为7％～10％，恒速释放近10小时；
本技术方案的控释片其体外释放度试验中第2小时时释放度为10％～35％，第6小时时释放度为40％～70％，第12小时时释放度为80％以上；
本技术方案的控释片通过临床实验证实其在保证临床有效的同时进一步降低了不良反应率；
本技术方案的控释片在体内血药浓度波动小，不良反应率低，可以明显改善患者耐受性；
本技术方案的控释片片重小，片重为580mg～590mg，易吞服，可以明显改善患者顺应性。
附图说明
图1为按照本发明的盐酸二甲双胍控释片的制备方法的一优选实施例的流程示意图。
图2为对比例的释放曲线图。
图3为按照本发明的盐酸二甲双胍控释片的实例1的释放曲线图。
图4为按照本发明的盐酸二甲双胍控释片的实例2的释放曲线图。
图5为按照本发明的盐酸二甲双胍控释片的实例3的释放曲线图。
图6为Fortamet的释放曲线图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合具体实施例对本发明作详细说明。
实施例
一种盐酸二甲双胍控释片的制备方法，如图1所示，包括步骤：
(1)将主药盐酸二甲双胍与辅料填充剂、辅料缓释材料粉碎过筛，添加粘合剂制成软材；
(2)软材制粒、干燥、整粒、压片制成片芯；
(3)片芯包衣液喷浆包液，在片芯外形成缓释衣膜；
步骤(1)中，所述缓释材料为十八醇与聚氧化乙烯的混合物，其配比以重量份计为：十八醇：聚氧化乙烯＝3:1，所述聚氧化乙烯分子量为40万～90万；所述主药盐酸二甲双胍与所述辅料缓释材料的配比以重量份计为：盐酸二甲双胍：缓释材料＝100:10～14；所述主药盐酸二甲双胍与所述辅料填充剂的配比以重量份计为：盐酸二甲双胍：填充剂＝100:2～4，所述填充剂采用淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉中的至少一种；所述主药盐酸二甲双胍与所述粘合剂的配比以重量份计为：盐酸二甲双胍：粘合剂＝100:0.2～1.2，所述粘合剂采用羟丙甲基纤维素、聚维酮K30或羟丙纤维素中的至少一种，配制成3％～5％的水溶液。所述盐酸二甲双胍与所述填充剂、所述缓释材料粉碎后过80～100目筛，将粉筛物加入湿法制粒机内，低速搅拌均匀，添加粘合剂，制成软材。
步骤(2)中，采用摇摆式颗粒机12目进行制粒，制粒频率控制为40～50Hz；制备好的湿颗粒在60℃下干燥，控制水分为2.5％～3.5％时取出；采用摇摆式颗粒机16目进行整粒，整粒频率控制为30～40Hz；对经过整粒的材料，混合均匀压片，制成片芯，压片时控制压片压力为10～20KN，压片速度为5～10万片/h，片重范围为(±5％)，脆碎度为(≤1％)。
步骤(3)中，所述包衣液为固含量为7％～10％的包衣液，向95％乙醇中加入乙基纤维素、十六醇和聚乙二醇6000搅拌溶清制成，所述乙基纤维素、所述十六醇和所述聚乙二醇6000的配比以重量份计为：乙基纤维素：十六醇：聚乙二醇6000＝4:1.2～1.6:1.2～1.6。将片芯倒入包衣锅中，预热3-5分钟开始包衣液喷浆包液，喷浆包液过程中，设置喷枪距离为10～15cm，供液泵转速为20～40rpm、锅体转速为3～10rpm、进风温度为30℃～50℃、控制片温为30℃～40℃、雾化压力为0.25Mpa。控制包衣液喷浆包液至片芯增重2％～4％，喷浆包液结束，包衣液在片芯外形成缓释衣膜。
一种盐酸二甲双胍控释片，其上述的制备方法制备而成，含有主药盐酸二甲双胍、辅料填充剂、辅料缓释材料、辅料粘合剂以及缓释衣膜，盐酸二甲双胍与填充剂、缓释材料压制成片芯后，再将片芯包裹缓释衣膜，片芯中的缓释材料和片芯外的缓释衣膜形成控释药物的双重控释系统，所述缓释材料为十八醇与聚氧化乙烯的混合物，其配比以重量份计为：十八醇：聚氧化乙烯＝3:1，所述聚氧化乙烯分子量为40万～90万。
所述主药盐酸二甲双胍与所述辅料缓释材料的配比以重量份计为：盐酸二甲双胍：缓释材料＝100:10～14；所述主药盐酸二甲双胍与所述辅料填充剂的配比以重量份计为：盐酸二甲双胍：填充剂＝100:2～4；所述主药盐酸二甲双胍与所述粘合剂的配比以重量份计为：盐酸二甲双胍：粘合剂＝100:0.2～1.2，所述填充剂采用淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉中的至少一种，所述粘合剂采用羟丙甲基纤维素、聚维酮K30或羟丙纤维素中的至少一种，配制成3％～5％的水溶液。
所述缓释衣膜通过对片芯包衣液喷浆包液的方式形成，所述包衣液为固含量为7％～10％的包衣液，向95％乙醇中加入乙基纤维素、十六醇和聚乙二醇6000搅拌溶清制成，所述乙基纤维素、所述十六醇和所述聚乙二醇6000的配比以重量份计为：乙基纤维素：十六醇：聚乙二醇6000＝4:1.2～1.6:1.2～1.6。
实例1
按照表1中各组分的重量份配比制备盐酸二甲双胍控释片。
表1
Figure BDA0002623673170000071
该实例的盐酸二甲双胍控释片的制备方法包括步骤：
(1)将主药盐酸二甲双胍与辅料填充剂、辅料缓释材料粉碎过筛，添加粘合剂制成软材。
在本实例中，所述辅料填充剂采用乳糖；所述辅料缓释材料采用十八醇与聚氧化乙烯的混合物，其配比以重量份计为：十八醇：聚氧化乙烯＝3:1，所述聚氧化乙烯分子量为90万；所述粘合剂采用聚维酮K30，将所述聚维酮K30配置为5％的水溶液。将盐酸二甲双胍、乳糖、十八醇、聚氧化乙烯按照表1所述的重量份配比取出，粉碎、过100目筛，然后将粉筛物加入湿法制粒机内、低速搅拌均匀后，添加5％的聚维酮K30水溶液，制成软材。
(2)软材制粒、干燥、整粒、压片制成片芯。
将步骤(1)中制备好的软材，首先采用摇摆式颗粒机12目制粒，制粒频率控制为40～50Hz；然后将制备出的湿颗粒进行干燥，干燥温度设置为60℃，干燥至水分为2.5％～3.5％取出；然后采用摇摆式颗粒机16目进行整粒，整粒频率控制为30～40Hz；最后对经过整粒的材料，混合均匀压片，制成片芯，压片时控制压片压力为10～20KN，压片速度为5～10万片/h，片重范围为(±5％)，脆碎度为(≤1％)。
(3)片芯包衣液喷浆包液，在片芯外形成缓释衣膜。
配置固含量为7％的包衣液，向95％乙醇中加入乙基纤维素、十六醇和聚乙二醇6000搅拌溶清，所述乙基纤维素、所述十六醇和所述聚乙二醇6000的配比以重量份计为：乙基纤维素：十六醇：聚乙二醇6000＝4:1.5:1.4。
将步骤(2)中制备好的片芯倒入包衣锅，对片芯预热3-5分钟开始包衣液喷浆包液，喷浆包液过程中，设置喷枪距离为10～15cm，供液泵转速为20～40rpm、锅体转速为3～10rpm、进风温度为30℃～50℃、控制片温为30℃～40℃、雾化压力为0.25Mpa；控制包衣液喷浆包液至片芯增重2％～4％，喷浆包液结束，包衣液在片芯外形成缓释衣膜。片芯增重2％～4％喷浆包液结束，是在片芯不粘接的情况下。
实例2
按照表2中各组分的重量份配比制备盐酸二甲双胍控释片。
表2
Figure BDA0002623673170000081
Figure BDA0002623673170000091
该实例的盐酸二甲双胍控释片的制备方法包括步骤：
(1)将主药盐酸二甲双胍与辅料填充剂、辅料缓释材料粉碎过筛，添加粘合剂制成软材。
在本实例中，所述辅料填充剂采用预胶化淀粉；所述辅料缓释材料采用十八醇与聚氧化乙烯的混合物，其配比以重量份计为：十八醇：聚氧化乙烯＝3:1，所述聚氧化乙烯分子量为90万；所述粘合剂采用羟丙甲纤维素(SH-E5)，将所述羟丙甲纤维素(SH-E5)配置为3％的水溶液。将盐酸二甲双胍、预胶化淀粉、十八醇、聚氧化乙烯按照表2所述的重量份配比取出，粉碎、过80目筛，然后将粉筛物加入湿法制粒机内、低速搅拌均匀后，添加3％的羟丙甲纤维素(SH-E5)水溶液，制成软材。
(2)软材制粒、干燥、整粒、压片制成片芯。
将步骤(1)中制备好的软材，首先采用摇摆式颗粒机12目制粒，制粒频率控制为40～50Hz；然后将制备出的湿颗粒进行干燥，干燥温度设置为60℃，干燥至水分为2.5％～3.5％取出；然后采用摇摆式颗粒机16目进行整粒，整粒频率控制为30～40Hz；最后对经过整粒的材料，混合均匀压片，制成片芯，压片时控制压片压力为10～20KN，压片速度为5～10万片/h，片重范围为(±5％)，脆碎度为(≤1％)。
(3)片芯包衣液喷浆包液，在片芯外形成缓释衣膜。
配置固含量为8％的包衣液，向95％乙醇中加入乙基纤维素、十六醇和聚乙二醇6000搅拌溶清，所述乙基纤维素、所述十六醇和所述聚乙二醇6000的配比以重量份计为：乙基纤维素：十六醇：聚乙二醇6000＝4:1.5:1.5。
将步骤(2)中制备好的片芯倒入包衣锅，对片芯预热3-5分钟开始包衣液喷浆包液，喷浆包液过程中，设置喷枪距离为10～15cm，供液泵转速为20～40rpm、锅体转速为3～10rpm、进风温度为30℃～50℃、控制片温为30℃～40℃、雾化压力为0.25Mpa；控制包衣液喷浆包液至片芯增重2％～4％，喷浆包液结束，包衣液在片芯外形成缓释衣膜。片芯增重2％～4％喷浆包液结束，是在片芯不粘接的情况下。
实例3
按照表3中各组分的重量份配比制备盐酸二甲双胍控释片。
表3
Figure BDA0002623673170000101
Figure BDA0002623673170000111
该实例的盐酸二甲双胍控释片的制备方法包括步骤：
(1)将主药盐酸二甲双胍与辅料填充剂、辅料缓释材料粉碎过筛，添加粘合剂制成软材。
在本实例中，所述辅料填充剂采用淀粉；所述辅料缓释材料采用十八醇与聚氧化乙烯的混合物，其配比以重量份计为：十八醇：聚氧化乙烯＝3:1，所述聚氧化乙烯分子量为90万；所述粘合剂采用羟丙甲纤维素(SH-E5)，将所述羟丙甲纤维素(SH-E5)配置为5％的水溶液。将盐酸二甲双胍、淀粉、十八醇、聚氧化乙烯按照表3所述的重量份配比取出，粉碎、过100目筛，然后将粉筛物加入湿法制粒机内、低速搅拌均匀后，添加5％的羟丙甲纤维素(SH-E5)水溶液，制成软材。
(2)软材制粒、干燥、整粒、压片制成片芯。
将步骤(1)中制备好的软材，首先采用摇摆式颗粒机12目制粒，制粒频率控制为50Hz；然后将制备出的湿颗粒进行干燥，干燥温度设置为60℃，干燥至水分为1.5％～4.0％取出；然后采用摇摆式颗粒机16目进行整粒，整粒频率控制为35Hz；最后对经过整粒的材料，混合均匀压片，制成片芯，压片时控制压片压力为10～20KN，压片速度为5～10万片/h，片重范围为(±5％)，脆碎度为(≤1％)。
(3)片芯包衣液喷浆包液，在片芯外形成缓释衣膜。
配置固含量为10％的包衣液，向95％乙醇中加入乙基纤维素、十六醇和聚乙二醇6000搅拌溶清，所述乙基纤维素、所述十六醇和所述聚乙二醇6000的配比以重量份计为：乙基纤维素：十六醇：聚乙二醇6000＝4:1.6:1.5。
将步骤(2)中制备好的片芯倒入包衣锅，对片芯预热3-5分钟开始包衣液喷浆包液，喷浆包液过程中，设置喷枪距离为10～15cm，供液泵转速为20～40rpm、锅体转速为3～10rpm、进风温度为30℃～50℃、控制片温为30℃～40℃、雾化压力为0.25Mpa；控制包衣液喷浆包液至片芯增重2％～4％，喷浆包液结束，包衣液在片芯外形成缓释衣膜。片芯增重2％～4％喷浆包液结束，是在片芯不粘接的情况下。
对比例
按照专利申请CN107049980A中的配方及制备方法制备盐酸二甲双胍控释片，其组分及各组份重量份配比如表4所示。
表4
Figure BDA0002623673170000121
该对比例的盐酸二甲双胍控释片的制备方法包括步骤：
(1)将主药盐酸二甲双胍与辅料粉碎过筛，添加粘合剂制成软材。
在本对比例中，所述辅料采用羧甲基纤维素钠和预胶化淀粉作为缓释材料，所述粘合剂采用羟丙甲纤维素，将所述羟丙甲纤维素配置为浓度5％的水溶液。将盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉按照表4所述的重量份配比取出，粉碎、过85目筛，然后将粉筛物混合均匀后加入添加5％的羟丙甲纤维素水溶液，制成软材。
(2)软材制粒、干燥、整粒、压片制成片芯。
将步骤(1)中制备好的软材，首先过14目制粒；然后将制备出的湿颗粒进行干燥，干燥温度设置为55～65℃，干燥至水分为2.8％～3.0％取出；然后采用整粒机16目进行整粒，整粒频率控制为15Hz；最后对经过整粒的材料，混合均匀压片，制成片芯，压片时控制片重范围为(±5％)，脆碎度为(≤1％)。
(3)片芯包衣液喷浆包液，在片芯外形成缓释衣膜。
配置浓度为10％的包衣液，向95％乙醇中加入乙基纤维素、十六醇和聚乙二醇6000搅拌溶清，所述乙基纤维素、所述十六醇和所述聚乙二醇6000的配比以重量份计为：乙基纤维素：十六醇：聚乙二醇6000＝3:1.5:1.5。
将步骤(2)制得的片芯检查合格后，倒入包衣锅，预热3-5分钟开始包衣液喷浆包液，喷浆包液过程中，设置喷枪高度为17cm，调节流量为200～250ml/分、转速为4～6转/分、热风温度为30℃～40℃，在素片不粘接的情况下，连续喷雾，包衣结束后出料即可。
释放数据测定
针对上述实例1、实例2、实例3、对比例的盐酸二甲双胍控释片以及美国Fortamet进行释放度测定。
实例1、实例2、实例3、对比例的盐酸二甲双胍控释片以及美国Fortamet的释放度如表5所示，根据表5绘制的释放曲线如图2-图6所示。
释放度测定，按照释放度检查法标准操作程序第一法，以pH6.8磷酸盐缓冲液1000ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时与20小时，分别取溶液5ml，滤过，并即时在溶出杯中补充相同温度的pH6.8磷酸盐缓冲液5ml；分别精密量取续滤液各1ml，置100ml量瓶中，用pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，即得。
表5
Figure BDA0002623673170000141
通过表5可以发现，实例1、实例2和实例3的盐酸二甲双胍控释片第2小时释放度为10％～35％，第6小时时释放度为40％～70％和第12小时释放度为80％以上；且实例1、实例2和实例3的盐酸二甲双胍控释片的缓释时间更长，可达16h以上，而fortamet只能缓释12h。
实例1、实例2、实例3、对比例的盐酸二甲双胍控释片以及美国Fortamet的8h内释放速率(每小时)如表6所示。
表6
Figure BDA0002623673170000151
通过表6可以看出，8h内释放速率对比例、Fortamet与实例1-3有明显差异，对比例释放速率在5.6％～11.9％之间，Fortamet释放速率在5.7％～11.6％之间，而实例1-3的释放速率均在7～10％之间，由此说明实例1-3的释放更平稳。
同时结合表6和图2-图6可以发现，对比例存在释药不均匀现象，Fortamet在8～10h有突释现象，而实例1-3在10h内近恒速释放，同时无突释现象。
临床试验
对采用本申请技术方案的盐酸二甲双胍控释片治疗II型糖尿病患者的有效性和安全性进行临床试验。
试验方法：经饮食和运动调节血糖控制不好的II型糖尿病患者随机分为治疗组和对照组，每组120例，治疗组患者服用采用本申请技术方案的盐酸二甲双胍控释片500mg，每患者每日二次，饭后服用；对照组患者服用某进口盐酸二甲双胍缓释片500mg，该进口盐酸二甲双胍缓释片是目前市售的被认为控糖效果好且不良反应率低的缓释片之一，每患者每日二次，饭后服用。治疗1周后，若空腹血糖超过7.0mmol/L且药物可耐受，剂量增加到2000mg/日；治疗4周后，若空腹血糖超过7.0mmol/L、药物剂量仅为1000mg/日且可耐受者，剂量增加到2000mg/日；然后连续治疗12周。
试验统计结果见表7。
表7
240例，T＝16周 治疗组 对照组
HbA1c治疗前(％) 8.50±1.15 8.54±1.08
HbA1c治疗后(％) 6.88±0.95 6.77±0.77
HbA1c变化值(％) -1.62±1.27 -1.77±0.96
HbA1c＜6.5％达标率 38.4％ 41.6％
HbA1c＜7.0％达标率 71.3％ 72.7％
FPG(mmol/L)基线 9.04±1.99 9.13±1.87
FPG(mmol/L)12周 7.07±1.28 7.09±1.88
总不良反应(％) 38.26 41.38
腹痛比例(％) 1.6％ 12.1％
头晕比例(％) 3.3％ 12.2％
便秘比例(％) 1.6％ 4.5％
通过表7可以说明，本申请技术方案的盐酸二甲双胍控释片和进口缓释片在为期16周的治疗中有相同的降糖作用，但不良反应率更低。
需要说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的技术人员应该理解：其可以对前述实施例记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换，而这些替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种盐酸二甲双胍控释片的制备方法，包括步骤：
（1）将主药盐酸二甲双胍与辅料填充剂、辅料缓释材料粉碎过筛，添加粘合剂制成软材；
（2）软材制粒、干燥、整粒、压片制成片芯；
（3）片芯包衣液喷浆包液，在片芯外形成缓释衣膜；
其特征在于，所述步骤（1）中，所述缓释材料为十八醇与聚氧化乙烯的混合物，其配比以重量份计为：十八醇：聚氧化乙烯=3:1，所述聚氧化乙烯分子量为40万~90万。
2.如权利要求1所述的盐酸二甲双胍控释片的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述主药盐酸二甲双胍与所述辅料缓释材料的配比以重量份计为：盐酸二甲双胍：缓释材料=100:10~14。
3.如权利要求2所述的盐酸二甲双胍控释片的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述主药盐酸二甲双胍与所述辅料填充剂的配比以重量份计为：盐酸二甲双胍：填充剂=100:2~4，所述填充剂采用淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉中的至少一种。
4.如权利要求3所述的盐酸二甲双胍控释片的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述主药盐酸二甲双胍与所述粘合剂的配比以重量份计为：盐酸二甲双胍：粘合剂=100:0.2~1.2，所述粘合剂采用羟丙甲基纤维素、聚维酮K30或羟丙纤维素中的至少一种，配制成3%~5%的水溶液。
5.如权利要求4所述的盐酸二甲双胍控释片的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述盐酸二甲双胍与所述填充剂、所述缓释材料粉碎后过80~100目筛，将粉筛物加入湿法制粒机内，低速搅拌均匀，添加粘合剂，制成软材。
6.如权利要求1所述的盐酸二甲双胍控释片的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，采用摇摆式颗粒机12目进行制粒，制粒频率控制为40~50Hz；制备好的湿颗粒在60℃下干燥，控制水分为2.5%~3.5%时取出；采用摇摆式颗粒机16目进行整粒，整粒频率控制为30~40Hz。
7.如权利要求1所述的盐酸二甲双胍控释片的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述包衣液为固含量为7%~10%的包衣液，向95%乙醇中加入乙基纤维素、十六醇和聚乙二醇6000搅拌溶清制成，所述乙基纤维素、所述十六醇和所述聚乙二醇6000的配比以重量份计为：乙基纤维素：十六醇：聚乙二醇6000=4:1.2~1.6:1.2~1.6。
8.根据如权利要求1-7任一项所述制备方法制得的盐酸二甲双胍控释片，含有主药盐酸二甲双胍、辅料填充剂、辅料缓释材料、辅料粘合剂以及缓释衣膜，其特征在于：盐酸二甲双胍与填充剂、缓释材料压制成片芯后，再将片芯包裹缓释衣膜，片芯中的缓释材料和片芯外的缓释衣膜形成控释药物的双重控释系统，所述缓释材料为十八醇与聚氧化乙烯的混合物，其配比以重量份计为：十八醇：聚氧化乙烯=3:1，所述聚氧化乙烯分子量为40万~90万。
9.如权利要求8所述的盐酸二甲双胍控释片，其特征在于：所述主药盐酸二甲双胍与所述辅料缓释材料的配比以重量份计为：盐酸二甲双胍：缓释材料=100:10~14；所述主药盐酸二甲双胍与所述辅料填充剂的配比以重量份计为：盐酸二甲双胍：填充剂=100:2~4；所述主药盐酸二甲双胍与所述粘合剂的配比以重量份计为：盐酸二甲双胍：粘合剂=100:0.2~1.2。
10.如权利要求8所述的盐酸二甲双胍控释片，其特征在于：所述缓释衣膜通过包衣液喷浆包液的方式形成，所述包衣液为固含量为7%~10%的包衣液，向95%乙醇中加入乙基纤维素、十六醇和聚乙二醇6000搅拌溶清制成，所述乙基纤维素、所述十六醇和所述聚乙二醇6000的配比以重量份计为：乙基纤维素：十六醇：聚乙二醇6000=4:1.2~1.6:1.2~1.6。
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