JPH04128221A - 鎮痛剤組成物およびその組成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 １、発明の分野 本発明は鎮痛剤組成物、より詳細に組成物の少なくとも
約７０乾重量％のアセトアミノフェンおよび結合剤とし
ても崩壊剤としても機能するに十分な量の金属カルボキ
シメチルスターチより成る直接に乾式圧縮し得る組成物
に関する。

２、従来技術の記載 活性成分アスピリンより成る鎮痛剤組成物は乾式直接圧
縮法を用いて容易に錠剤化される。

このことは高濃度のアセトアミノフェン、例えば７０重
量％を超えるアセトアミノフェンを有する組成物にはあ
てはまらない。結晶性アスピリンが容易に錠剤化される
のはその結晶が軟質であり錠剤に圧縮される際に良好な
可塑性／弾性を示すからである。更に、アスピリン錠剤
内の凝集的／接着的結合は強力であり、またアスピリン
自体が組成物Ｉこ対し良好な潤滑性を付与する。従って
アスピリン錠剤化に用いられる組成物に潤滑剤は不要で
ある。これに対し、アセトアミノフェン結晶は硬質であ
り、脆くそして極めて簡単に破砕する。それら結晶は本
質的に可塑性／弾性を持たず、また比較的高レベルの、
典型的には３０重量％を超える賦形剤を用いずに通常の
アスピリン錠剤化方法により錠剤化することができる。

更に、許容し得る錠剤形成を得るために大型結晶グレー
ドのアセトアミノフェンが用いられるが、これら大型結
晶には体内での溶解が遅くまた溶解速度を高めるには更
なる錠剤化助剤が必要となる欠点がある。

この技術分野においては高い硬度、短い崩壊時間および
短い溶解時間を有する錠剤に直接乾式圧縮され得る、直
接錠剤化し、自由流動性がある微粒状アセトアミノフェ
ン組成物が大イニ必要とされている。

〔詳細な説明〕

本発明によれば、組成物の少なくとも７０乾重量％のア
セトアミノフェンおよび少なくとも、組成物を形成する
組成段階においておよび得られた組成物を乾式圧縮錠剤
化する際に結合剤として働くと共に得られた錠剤におけ
る崩壊剤としても働き錠剤に所望の特性を与えるのに十
分す量の金属カルボキシメチルスターチより成る本発明
の鎮痛剤組成物が硬さ、砕けやすさ（ｆｒｉａｂｉｌｉ
ｔｙ）、溶解および崩壊について優れた品質をもつ錠剤
を与えることを見出した。

本組成物の更なる成分には、その他の多機能材料、すな
わち、各々が組成物の組成段階において（例えば結合剤
として）、および／または錠剤を形成する直接乾式圧縮
段階において（ｎえは潤滑剤として）および／または得
られる錠剤に所望の特性を与えるために（例えは崩壊剤
として）複数機能を果たすのに十分な量で存在する成分
が包含される。これらの多機能成分はプレゲル化（ｐｒ
ｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）スターチおよび未ゲル化（
ｉｉＢｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）スターチである。更に、
適切な付加的または補助的結合剤、例えば酢酸ビニル、
ビニルピロリドンおよびセルロースアセテートのホモポ
リマーおよびコポリマーから選択されるポリで−および
適切な補助的潤滑剤が組成物中に存在する。

適切なアセトアミノフェンが鎮痛剤組成物の活性成分と
して選択される。好ましくは、アセトアミノフェンは微
細側された形態で、すなわち小粒度で提供される。典型
的には、アセトアミノフェンはその粒子の少なくとも７
５％が１００メ／シユ・スクリーンを通過する。アセト
アミノフェン濃度は組成物の約７０〜約９４乾重量％の
範囲であってよい。アセトアミノフェン錠剤の許容し得
る硬度は６〜２Ｑｋｐ、好ましくは７〜１２ｋｐｓの範
囲であり、またアセトアミノ７エンが得られた組成物の
約９４乾重量％より多量に存在すると、それから得られ
る錠剤の硬度は許容し得る硬度範囲よりも低くなる。

アセトアミノ７エンと組み合わせられるのは、該アセト
アミノフェンと組み合わせた場合に驚くべきことに結合
剤としても崩壊剤としても働く金属カルボキシメチルス
ターチ、および組成物に含まれる他の成分である。金属
カルボキシメチルスターチはカルボキシメチルスターチ
のアルカリ金属塩である。好ましくは、低度置換ナトリ
ウムカルボキシメチルスターチ、すなわち、スターチの
水酸基がナトリウムカルボキシメチル基でエーテル化さ
れている度合の低いスターチが選択される。本発明に対
し特に適しているナトリウムカルボキシメチルスターチ
は置換度が約０．２０〜０．３５のものである。

適切な商業的に入手し得るナトリウムカルホキ／メチル
スターチは、商標８　ＰＲＩＭＯＧＥＬで上市されてい
る。そのほかＪ、：ＰＲＩＭＯＪＥＬ　Ｌ、Ｖ、、　Ｎ
ａｔｉ−ｏｎａｌ　５ｔａｒｃｈ　Ｃｏｍｐａｎｙ社の
ナトリウムカルボキシメチルスターチＮｏ、７８−１７
０２、ＥＸＰＬＯＴＡＢ■、約２５％のグルコース単位
がカルボキシメチル化されているナトリウム塩の形のジ
ャガイモスターチの処理により得られるポリ−アルファ
ーグルコビラノースの低度置換カルボキシメチルエーテ
ルなどが包含される。

金属カルボキシメチルスターチ、例えばナトリウムスタ
ーチグリコレートは組成物中に、（ｌ：組成物を組成す
る際に、すなわち組成物を形成する際に組成物の全成分
の結合剤としておよび（２）得られた組成物を錠剤に圧
縮後、結合剤および崩壊剤の両方として働くのに十分な
量で存在する。圧縮とは組成物を錠剤に緻密化すること
を意味する。金属カルボキシメチルスターチ、例えばナ
トリウムスターチグリコレートの濃度は、得られる組成
物の約１．７〜約１．９、好ましくは約２．５〜約４．
０、より好ましくは約３．０〜約３．４乾重量％の範囲
である。このスターチを組成すべき組成物の他の成分と
三段階で混ぜ合わせる（　Ｃｏｍｂｉｎｅｄ）、すなわ
ち、まず約１７３を乾燥状態で添加しまたは混ぜ会わせ
、次いで約１／３をペースト状態で添加しまたは混ぜ合
わせ、そして残りの１７３を乾燥状態で添加しまたは混
ぜ合わせる。前記ペーストは典型的にはスターチ、例え
ばナトリウムスターチグリコレートを極性溶媒、例えば
Ｈ２Ｏ、エタノール、イソプロピルアルコールなどに分
散した形で得られるペーストの約２〜約１５重量％の範
囲の濃度で含む。

プレゲル化スターチおよび未ゲル化スターチの多機能成
分は、該プレゲル化スターチおよび未ゲル化スターチが
（ａ）結合剤かつ崩壊剤としておよび（ｂ）結合剤、潤
滑剤および崩壊剤としてそれぞれ働くのに十分な量で金
属カルボキシメチルスターチと混ぜ合わせる。プレゲル
化スターチはスターチ（コーンまたは小麦の成熟穀粒ま
たはジャガイモの塊茎から分離された顆粒）を化学的に
または機械的に処理して該顆粒の全部または一部を水の
存在下に破砕し次いで乾燥したものである。それらブレ
ゲル化スターチ成分は任意の周知のスターチ製造業者、
例えばＮａｔｉｏｎａｌ　５ｔａｒｃｈ　Ｃｏｒｐｏｒ
ａｔｉｏｎ社などから入手することができる。本発明に
おいて有用なプレゲル化スターチはかかるスターチに対
するＮＦ。

ｘＶ要件をすべて満たす必要がある。適切なスターチの
一例はＮａｔｉｏｎａｌ　５ｔａｒｃｈ　Ｃｏｒｐｏｒ
ａｔｉｏｎ社のＮａｔｉｏｎａｌ　１５５１である。他
にＣｏ１ｏｒｃｏｎの５ｔａｒ−ｃｈ　１５００が挙げ
られる。

プレゲル化スターチは（ｉ）組成物の組成の際および組
成物の直接乾式圧縮錠剤化の後のいずれかにおいても組
成物成分の結合としておよび（２）得られる組成物が錠
剤に直接乾式圧縮された後に崩壊剤として働くのに十分
な量で組成物中に存在する。プレゲル化スターチの濃度
は得られる組成物の約３．０〜約６．０、好ましくは約
３．５〜約４．８、より好ましくは約４．０〜約４．３
乾重量％の範囲である。

プレゲル化スターチと対比される未ゲル化スターチは、
コーン、ジャガイモ、タピオカ、サゴ、米などに由来す
る複雑な構造を有し、熱的にまたは化学的に（例えばア
ルカリで）処理されていない離散した（ディスクリート
な）顆粒の形で存在する未処理スターチである。適切な
未ゲル化スターチには天然の未処理コーンスターチ、ジ
ャガイモスターチなとである。低率ゲル化すなわち未ゲ
ル化スターチ、例えば０％ゲル化コーンスターチは、得
られる組成物中に、得られる組成物を直接乾燥圧縮錠剤
化する際に潤滑剤として、錠剤が形成されＩ；ら崩壊剤
として働くのに十分な量で、また組成物を組成する際、
初期的に組成物成分の精舎剤として働く量で存在する。

未ゲル化スターチ、例えばコーンスターチの濃度は組成
物の約１．０〜約１０，０、より好ましくは１．５〜３
．０、より好ましくは２．０〜２．５乾重量％の範囲で
ある。

好ましくは組成物中に、適当な補助的結合剤および適当
な補助的潤滑剤を存在させる。適切な補助的結合剤には
ヒドロキシグロピルメチルセルロース、コーンスターチ
、ヒドロキンプロピルセルロース、ゼラチン、天然ゴム
（例えはアラビアゴム、トラガカントゴムなと）、スク
ロース、マンニトール、エチルセルロースが包含される
。好ましい結合剤の一例は、酢酸ビニルおよびヒニルビ
ロリドンのホモポリマーおよびコポリマーより選択され
るポリマー、例えはポリヒニルピロリトン（ＰＶＰ）　
、例工はＰＶＰ■Ｅ２９−３２．０、ＰＶＰ■に−２６
−２８、Ｐ　Ｖ　Ｐ　ＦＪ’　Ｋ　−１５−］　７　ナ
トである。適当な補助的潤滑剤にはステアリン酸、ステ
アリン酸金属塩（例えはステアリン酸ナトリウム、カル
ンウム、マグ不ノウム、および亜鉛など）、ラウリル硫
酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、水素添加植物
油、タルクが包含される。好ましい潤滑剤の一例はステ
アリン酸である。

補助的結合剤は組成物中に、得られる組成物の乾重量に
基づき約２．５％以下、好ましくは約０、Ｏ１％〜約２
．５％、より好ましくは約０．０１％〜約１．５％の範
囲の量で存在する。補助的潤滑剤ま組成物中に、該組成
物の約２．５乾重量％以下、好ましくは約０．２５〜約
２．５、より好ましくは約０．２５〜約０．７５乾重量
％の量で存在する。

周知の充填剤、例えはラクトース、微結晶性セルロース
なとを共存させて組成物を完成させてもよい。

直接乾式圧縮により錠剤化する前記組成物は、典型的に
は、ます、アセトアミノフェンを全量の約１７３の金属
カルボキンメチルスターチ、例えばナトリウムスターチ
グリコレート、および好ましくはプレゲル化スターチお
よび補助的結合剤、例えばポビドンを高剪断製薬型ミキ
サー例えばＺａｎｃｈｅｔｔａ　Ｒｏｔｏ−Ｇ、　Ｉｊ
ｔｔｌｅｆｏｒｄ　ＭＧＴ。

Ｂａｋｅｒ−Ｐｅｒｋｉｎｓ　Ｈｉｇｈ　５ｈｅａｒ、
　ＬｉｔＬＩｅｆｏｒｄ　ＦＫＭ混合装置などで乾式混
合することにより調製される。かかる高剪断ミキサー（
すなわち、すき刃（ｐｌｏｗ　ｂｌａｃｌｅ）およびチ
ａ　’ｙパ刃（ｃｈｏｐｐｅｒ　ｂｌａｄｅ）を有する
ミキサー）例えば前記例示に係るものを用いるのが好ま
しい。乾式ブレンディングは典型的には１５〜４０°Ｃ
の温度で２〜ｌＯ分間行って第一乾式ブレンド混合物を
形成する。

第二の部分として全金属カルボキンメチルスターチ、例
えばナトリウムスターチグリコレートの約１７３を適当
な溶媒、例えばＨ２Ｏと混ぜ合わせ、そして７０°Ｃ〜
９５°Ｃの温度に２〜１５分間−加熱し、それによって
ゲル化が生して全スターチ濃度が約２〜約１５重量％の
濃度のペーストが形成される。そのペーストを典型的に
は約１５°Ｃ〜３０°Ｃに冷却し次いで前記第一乾式ブ
レンド混合物と混ぜ合わせそして再び高剪断混合する。

添加成分が添加金属カルボキシメチルスターチペースト
により離散した素材顆粒に結合されている第二混合物を
得るにもやはりこの高剪断混合が好ましい。所望により
、この高剪断顆粒の際に付加的な水を添加してその顆粒
を完成させてもよい。全部で４帽１％以下の極性溶媒（
例えば付加的な水）が許容し得る顆粒の生産のために添
加使用される。

得られた顆粒化混合物を慣用の流動床乾燥機または慣用
の乾燥釜で、典型的には流動床乾燥機の場合は４５°Ｃ
〜７５℃の温度で２０〜４０分間、あるいは慣用の乾燥
釜の場合には４０°Ｃ〜５０°Ｃの温度で約１２時間乾
燥して、典型的には全水分レベルを０９〜２．３重量％
とする。全水分レベルが０．８重量％より低いと得られ
る錠剤がキャソプ（。ａｐ）　Ｌやすくなる傾向があり
、また全水分レベルが２．３重量よりも高いと得られる
錠剤の硬度が低くなり圧縮可能範囲が狭くなることを見
出した。得られた乾燥材料を、典型的には慣用のミルを
用いて第１４．１６まＩ；は１８番メ・ンシュ・スクリ
ーンを通して摩砕し、得られる混合物中の１４０メツシ
ユ・スクリーンを通る微粉（ｆｉｎｅｓ）が２０％を超
えないようにする。微粉が２０％を超えて増加すると得
られる組成物の全体としての圧縮可能範囲が低下するが
、このことは錠剤硬度が低下しまたは錠剤か積層（ｌａ
ｍｉｎａｔｅ）　Ｌやすくなるので受は入れ難い。

得られた摩砕された混合物を乾燥状態で残りの量の乾燥
金属カルボキシメチルスターチ（全量の約１／３）、例
えばナトリウムスターチグリコレート、未ゲル化スター
チ、例えはコーンスターチ、および好ましくは補助的潤
滑剤、例えはステアリン酸と混ぜ合わせそして慣用のブ
レンダーで典型的には１５°Ｃ〜３０℃の温度で２〜３
０分間乾分間台またはブレンドして目的とする直接乾式
圧縮可能な錠剤化用組成物を形成する。

直接乾式圧縮可能な錠剤化用組成物を、典型的には慣用
の錠剤化装置、例えばＭａｎｅｓｔｙＲｏｔａｒｙ　Ｐ
ｒｅｓｓ、　５ｔｏｋｅｓ　Ｒｏｔａｒｙ　Ｐｒｅｓｓ
なとを用いて１５°〜３０℃の温度および０．４〜１．
２トンの圧力で直接錠剤化する。得られるアセトアミノ
フェンの鎮痛剤錠剤は結合した顆粒より成る。各顆粒は
（ｉ）アセトアミノフェン、少なくとモ崩壊剤として働
く一部の金属カルボキシメチルスターチ、例えはナトリ
ウムスターチグリコレート、プレゲル化スターチおよび
補助的結合剤、例えばポビドン、より成る内部または中
心コア、および（２）少なくとも一部の金属カルボキシ
メチルスターチおよび未ゲル化スターチより成る外部崩
壊剤の、少なくとも前記内部コアを被覆する連続または
不連続の外部の層またはコート（これによって最終製品
としての錠剤の溶解および崩壊が優れたものとなる）を
有する。この組成物の構造によれば、許容し得る６ｋｐ
〜２０ｋｐの範囲にある得られる錠剤硬度は溶解、崩壊
、砕けやすさまたは外観にほとんど影響しないことを見
出した。

以下実施例および表を用いて本発明を例説する。ここで
用いられる次の用語は示された意味を有する： （ａ）　　”崩壊時間′″は、米国薬局法（Ｌ１．Ｓ、
Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｅｐｉａ、以下”　Ｕ　Ｓ　Ｐ　”
と記す）ＸＸＩに非被覆錠剤について記載されている崩
壊時間試験法を用いて（ただしディスクは用いない）測
定された時間を意味し； （ｂ）　　“溶解時間″はＵＳＰＸｎにアセトアミノ７
工ン錠剤について記載された溶解時間試験を用いて測定
された時間を意味し： Ｃｃ）　”硬度″はＳｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ　Ｈａｒｄ
ｎｅｓｓ　Ｔｅ５ｔｅｒで測定された硬度を意味し； （ｄ）　　“砕けやすさ”はＥｒｗｅｋａ＠　ＴＡ３　
Ｆｒ１ａｂｉｌｉｔｙＴｅｓＬｅｒで２０個の錠剤につ
いて】３０回転後に測定された砕けやすさを意味する。

特に断らない限り、すべての錠剤硬度値は錠剤１０個の
平均値であり、またすべての錠剤重量は錠剤ｌＯ個全体
を秤量し、１０で割ることによって得られる平均値であ
る。更に特に断らなければ錠剤崩壊時間は約７ｋｐの硬
度を有する錠剤について測定した。

実施例　１ 直接乾式錠剤化し得る顆粒組成物を次のようにして調製
した。１８００ｇのアセトアミノフェン（Ｕ、Ｓ、Ｐ、
）、８３ｇのプレゲル化スタヘチ、２１．４９のナトリ
ウムスターチグリコレート、および０．２９のＰｏｖｉ
ｄｏｎｅ　Ｋ２６−２８を５　Ｑ　Ｂａｋｅｒ−Ｐｅｒ
ｋｉｎ高剪断混合装置で７５０ｒｐｍの速度で５分間ブ
レンドした。

２１．４ｇのナトリウムスターチグリコレートを３６０
、の精製水（Ｕ、Ｓ、Ｐ、）に分散し、９０℃に加熱し
、２５°Ｃに冷却後前記Ｂａｋｅｒ−Ｐｅｒｋｉｎ混合
装置内に得られているアセトアミノフェン含有混合物に
添加した。得られた混合物を、混合装置のチヨ・ンパお
よびすき部により７５０ｒｐｍの速度で４．５分間顆粒
化した。得られる湯境を空気式（ａｅｒｍａｔ　ｉｃ）
流動床乾燥機型式５ＴＲＥＡ−１で全水分レベル（乾燥
時損失）が１．３重量％となるまで乾燥した。得られる
乾燥顆粒を＃１８スクリーンを備えたＦｒｅｗｉｔＬ　
０ｓｃｉｌｌａｔｏｒ型式ＧＬＡ−０１１２２を通して
すりつぶした。そのすりつぶした顆粒をＰａｔｅｒｓｏ
ｎＫｅｌｌｙ　Ｂｌｅｎｃｌｅｒに入れそして４４．３
ｇのコーンスターチ（Ｎ、Ｆ、）、２１．４ｇのナトリ
ウムスターチグリコレートおよび８，３ｇのステアリン
酸を添加した。得られたブレンドを２．５分間混合し次
いで取り出した。得られた顆粒または組成された（ｆｏ
ｒｍｕｌａｔｅｄ）組成物を慣用の錠剤化装置を用し１
て直接錠剤に成形した。得られた錠剤は下記第１表に示
される特性を有した。

第１表 ＣＦ、Ｆ、Ｂ、Ｅ、、ｌ　＞ 総重量Ｃｒｎｇ）　　　　　　　　　　　３６２アセト
アミノフエン量（ｍ９）３２５ 崩壊時間（秒）３５ 錠剤の砕けやすさ　　　　　　　　０．２５％（Ｒｏｃ
ｈｅ　Ｆｒ１ａｂｕｌａｔｏｒ）Ｃｕ２　　　　　０．
４８％ ６０．６ ９１．４ ９５．５ ９５．３ ９５．４ 実施例 実施例１の手順を繰り返した。

得られた錠剤 は下記第２表に示される性質を有した。

第２表 錠剤サイズ（インチ） 総重量Ｃｒｎｇ） アセトアミノフェンの量（ｍ９） 崩壊時間（秒） 錠剤の砕けやすさ （Ｒｏｃｈｅ　Ｆｒ１ａｂｕｌａｔｏｒ）（％〕１３／
３２　ＦＪ、Ｂ、Ｅ。

０．３０％ ０．９ ％ ８７．４ ９４．３ ９４．６ ９４．６ ９４．８ ９４．７ 実施例　３ 実施例１の手順を次の点を除いて繰り返した。

２７０．０＃ｇのアセトアミノフェン（Ｕ、Ｓ、Ｐ、）
、１２．４５ｈｇのプレゲル化スターチ、３．２１Ｊ１
９のナトリウムスターチグリコレート（ＮＪ、）および
０．０３ｋｇのポビドンをＬｉｔｔｌｅｆｏｒｄ　ＬＯ
Ｄ　１０５混合装置（チョッパおよびすき部は高速に設
定した）で５分間ブレンドした。３．２１ｋｇのナトリ
ウムスターチグリコレート（Ｎ、Ｆ、）をＧｒｏｅｎ　
Ｋｅｔｔｌｅ内で５４．０ｂｙの精製水（Ｕ、Ｓ、Ｐ、
）に分散し、次いで混合し、９０°Ｃに加熱し、２０°
Ｃに冷却し、次いで前記Ｌｉｔｔ　Ｉｅｆｏｒｄ混合装
置内で得られたアセトアミノフェン含有混合物に添加し
た。得られた混合物をチヨ・ンパおよびすき部を用いて
高速で５１八分間顆粒化した。得られた湯境を空気式流
動床乾燥機で全水分レベル（乾燥時損失）が１．７重量
％に到るまで乾燥した。得られた乾燥顆粒をオシレータ
ー＃１８スクリーンを通して摩砕した。得られる摩砕さ
れた顆粒をＰａｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ　Ｂｌｅｎｄ
ｅｒに入れそして６Ｊ４５ｂｇのコーンスターチ（Ｎ、
Ｆ、）、３．２１ｋｇのナトリウムスターチグリコレー
トおよび１．２４５ｋｇのステアリン酸を添加した。そ
のブレノドを５分混合し取り出した。その顆粒組成物を
３２５および５００１１１９のアセトアミノフェンを含
む錠剤に直接成形した。得やれた錠剤の特性を下記！３
表に示す。

第 ３表 の重量（ｍｇ） 錠剤の総重量（Ｔｎｇ） 崩壊時間（秒） 錠剤の砕けやすさ（％） ０．６　０．５　０．５　０．５　０．３　０．３パー
セント（％） ７９．１　６９．１　　５１，９ ９７．０　９６．４　　９２，５ ９８．２　９８．３　　９９，４ ９８．４　９８．４　　９９，９ ９８．６　９８−６　１．００．０ ９８．６　９８．６　　９９．９ パーセント（％） ４８．４　５１．０　１０．４ ９２．８　８３，２　６６．２ ９７．２　９５．７　８２．３ ９７．８　９８，０　９１．５ ９７．６　９８．２　９５，２ ９７．８　９８．０　９６．４ 寅施例　４ 前記実施例３の錠剤を再粉砕しそして３２５１１９のア
セトアミノフェンを有する錠剤に再度錠剤化した。これ
ら再加工された錠剤の特性を下記第４表に示す。

第４表 錠剤サイズ（インチ） アセトアミノ７エンの量（ｉ１９） 錠剤の総重量（ｉｇ） 崩壊時間（秒） 錠剤の砕けやすさ（％） ％ ３８．７ ８８．７ ９８．５ ９９．１ ９９．３ ９９．２ 実施例　５ ２７．０９のアセトアミノフェン（Ｕ、Ｓ、Ｐ、）、１
．２４５に９のプレゲル化スターチ、０．３２１ｋｇの
ナトリウムスターチグリコレ−）　（Ｎ、Ｆ、）および
０．００３＆ｇのポビドンをＬｉｔＬｌｅｆｏｒｄ　Ｍ
ＧＴ混合装置（チロ７パおよびすき部は高速度に設定し
た）で５分間ブレンドした。０−３２１に９のナトリウ
ムスターチグリコレート（Ｎ、Ｆ、）および０．３４３
ｈｇのコーンスターチをＧｒｏｅｎ　Ｋｅｔｔｌｅ内で
５．４００に９の精製水（Ｕ、Ｓ、Ｐ、）に分散し、次
いで混合し９０℃に加熱し、２０℃に冷却しそして前記
Ｌｉｔｔｌｅｆｏｒｄ混合装置内で得られた混合物に添
加した。その混合物をチョッパおよびすき部を用いて高
速で５′八分間顆粒化した。得られた湯境を空気式流動
床乾燥機で乾燥して全水分レベル（乾燥時損失）を１．
９重量％とした。得られた乾燥顆粒をオシレーター＃１
８スクリーンを通して摩砕しＩ；。摩砕された顆粒をＰ
ａｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ　Ｂｌｅｎｄｅｒに入れ、
そして０．３２１Ｊｉ’９のコーンスターチ（Ｎ−Ｆ、
）、０．３２１ｋｇのナトリウムスターチグリコレート
および０．１２５に９のステアリン酸を添加しｔ；。そ
のブレンドを３分間混合しそして取り出した。顆粒組成
物を５００ｍ＃のアセトアミノフェンを含有する錠剤に
直接成形した。得られた錠剤の特性を下記第５表に示す
。

第５表 錠剤サイズ（インチ） 錠剤重量（＋１１９） 崩壊時間（秒） 錠剤の砕けやすさ（％） ７／１６標準凹面 ０．４５％ ％ ５３．２ ８５．８ ９４．６ ９７．７ ９９．１ ９９．５ １２（２６，８） 前記具体例は単に本発明の原理の例示にすぎないことを
理解すべきである。当業者であれば本発明の原理を具体
化しそしてその精神および範囲に包含される様々な他の
改変および変更を加えることができる。

特許比Ｍ人　　へキストールセル・ファーマンユウテイ
カルズ・インコーホレイテッド 代 理 人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）組成物の少なくとも約７０乾重量％のアセトアミノ
   フェン；並びに 結合剤としておよび崩壊剤としての両方に 働くのに十分な量で存在する金属カルボキシメチルスタ
   ーチ より成る鎮痛剤組成物。 ２）前記アセトアミノフェンが組成物の約７０〜約９４
   乾重量％の範囲の量で存在し；そして前記金属カルボキ
   シメチルスターチが組成 物の約１．７〜約９．０乾重量％の範囲の量で存在する 請求項１記載の組成物。 ３）更に、結合剤としておよび崩壊剤としての両方に働
   くのに十分な量のプレゲル化スターチ；および 結合剤、潤滑剤および崩壊剤として働くの に十分な量の未ゲル化スターチ を含む請求項１記載の組成物。 ４）前記プレゲル化スターチが組成物の約３．０〜約６
   ．０乾重量％の範囲の量で存在し； 前記未ゲル化スターチが組成物の約１．０〜約１０．０
   乾重量％の量で存在する 請求項３記載の組成物。 ５）更に補助的結合剤を含む請求項３記載の組成物。 ６）前記補助的結合剤が酢酸ビニル、ビニルピロリドン
   およびセルロースアセテートのホモポリマーおよびコポ
   リマーおよびそれらの任意の混合物より選択されるポリ
   マーである請求項５記載の組成物。 ７）更に補助的潤滑剤を含む請求項５記載の組成物。 ８）（ａ）組成物の少なくとも７０乾重量％の量で存在
   するアセトアミノフェン； （ｂ）（ｉ）組成物の組成段階および組成物の直接乾式
   圧縮段階の際には結合剤として、か つ（ｉｉ）得られる直接乾式圧縮された錠剤の崩壊剤と
   して働くのに十分な量で存在する 金属カルボキシメチルスターチ； （ｃ）（ｉ）組成物の組成段階および組成物の直接乾式
   圧縮段階の際には結合剤として、か つ（ｉｉ）得られる直接乾式圧縮された錠剤の崩壊剤と
   して働くのに十分な量で存在する プレゲル化スターチ； （ｄ）少なくとも（ｉ）組成物の直接乾式圧縮段階の際
   には潤滑剤として、かつ（ｉｉ）得られる直接乾式圧縮
   された錠剤の崩壊剤として 働くのに十分な量で存在する未ゲル化スタ ーチ； （ｅ）補助的結合剤、および （ｆ）補助的潤滑剤 より成る錠剤に直接乾式圧縮され得る鎮痛剤組成物。 ９）（ａ）が組成物の約７０〜約９４乾重量％の範囲の
   量で存在し； （ｂ）が組成物の約１．７〜約９．０乾重量％の範囲の
   量で存在し； （ｃ）が組成物の約３．０〜約６．０乾重量％の範囲の
   量で存在し； （ｄ）が組成物の約１．０〜約１０．０乾重量％の範囲
   の量で存在し； （ｅ）が組成物の約２．５乾重量％以下の範囲の量で存
   在し； （ｆ）が組成物の約２．５乾重量％以下の範囲の量で存
   在する 請求項８記載の組成物。 １０）（ｂ）がナトリウムスターチグリコレートであり
   ； （ｄ）がコーンスターチであり； （ｅ）がコーンスターチであるかまたは酢酸ビニル、ビ
   ニルピロリドン、セルロースアセテートのホモポリマー
   およびコポリマーおよびそれらの混合物より選択される
   ポリマーであり；そして （ｆ）がステアリン酸である 請求項９記載の組成物。 １１）（ｅ）がポリビニルピロリドンである請求項１０
   記載の組成物。 １２）（ａ）が組成物の約９０乾重量％の量で存在し；
   （ｂ）が組成物の約３．２１乾重量％の量で存在し、 （ｃ）が組成物の約４．１５乾重量％の量で存在し、 （ｄ）が組成物の約２．２１５乾重量％の量で存在し、 （ｅ）が組成物の約０．０１乾重量％の量で存在し；そ
   して （ｆ）が組成物の約０．４１５乾重量％の量で存在する
   請求項１１記載の組成物。 １３）（ａ）錠剤の約７０〜約９４乾重量％のアセトア
   ミノフェン； （ｂ）錠剤の約１．７〜約９．０乾重量％の金属カルボ
   キシメチルスターチ； （ｃ）錠剤の約３．０〜約６．０乾重量％のプレゲル化
   スターチ； （ｄ）錠剤の約１．０〜約１０．０乾重量％の未ゲル化
   スターチ； （ｅ）錠剤の約２．５乾重量％以下の補助的結合剤； （ｆ）錠剤の約２．５乾重量％以下の補助的潤滑剤 より成り、かつ （ｉ）（ａ）、少なくとも崩壊剤として働く（ｂ）の一
   部、（ｃ）および（ｅ）より成る中心コア；および （ｉｉ）各々少なくとも崩壊剤として働く（ｂ）の一部
   および（ｄ）より成り前記中心コア の少なくとも一部を被覆する外層 を有する 個別的に結合した（ｄｉｓｃｒｅｔｅｌｙｂｏｕｎｄ）
   顆粒より成る鎮痛剤錠剤。 １４）（ｂ）がナトリウムスターチグリコレートであり
   ； （ｄ）がコーンスターチであり； （ｆ）がステアリン酸である 請求項１３記載の錠剤。 １５）（ａ）が錠剤の約９０乾重量％の量で存在し；（
   ｂ）が錠剤の約３．２１乾重量％の量で存在し；（ｃ）
   が錠剤の約４．１５乾重量％の量で存在し；（ｄ）が錠
   剤の約２．２１５乾重量％の量で存在し； （ｅ）が錠剤の約０．０１乾重量％の量で存在し；（ｆ
   ）が錠剤の約０．４１５乾重量％の量で存在する請求項
   １４記載の錠剤。 １６）（ａ）組成物の約７０〜約９４乾重量％のアセト
   アミノフェンを（ａ′）第一の量の金属カルボキシメチ
   ルスターチ、（ｂ′）プレゲル化スターチおよび（ｃ′
   ）酢酸ビニル、ビニルピロリドンおよび酢酸エチルのホ
   モポリマーおよび コポリマーおよびそれらの混合物より選択 されるポリマーより成る第一混合物と高剪 断力下に乾式混合し、その際（ａ′）、（ｂ′）の量は
   各々が少なくとも組成物を組成する際 に結合剤としてまた次にその組成物を錠剤 化した際に崩壊剤として働くのに十分なも のとし、そして（ｃ′）は少なくとも組成物を組成する
   際に結合剤として働くのに十分な 量で存在させ、その結果乾燥ブレンドを形 成し； （ｂ）適当な溶媒中に分散された第二の量の前記金属カ
   ルボキシメチルスターチより成る 結合剤ペーストと前記乾燥ブレンドを高剪 断力下に混合し、その際該スターチは結合 剤として働くのに十分な量で存在させ、そ うすることによって相互に結合した離散顆 粒の混合物を形成し； （ｃ）前記顆粒混合物を乾燥しそして得られた乾燥混合
   物を摩砕して摩砕混合物を形成 し； （ｄ）前記摩砕混合物を（ｉ）第三の量の前記金属カル
   ボキシメチルスターチおよび未ゲル 化スターチより成り、その際少なくとも一 部の前記未ゲル化スターチが潤滑剤として 働く崩壊剤混合物と乾式ブレンドして組成 物を形成する ことより成る直接圧縮錠剤化し、自由流動性のある微粒
   状アセトアミノフェン組成物の組成方法。