KR101488688B1

KR101488688B1 - 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 추출물을 포함하는 관절염의 치료 또는 개선용 약학 조성물

Info

Publication number: KR101488688B1
Application number: KR20140045320A
Authority: KR
Inventors: 김관영; 이해인; 류근호; 신호철; 김용혁; 손현주; 황상욱; 김훈택
Original assignee: 에스케이케미칼주식회사
Priority date: 2013-04-17
Filing date: 2014-04-16
Publication date: 2015-02-04
Also published as: KR20140124729A; WO2014171740A1

Abstract

본 발명은 관절염 치료 또는 개선용, 또는 관절 보호용 약학 조성물에 관한 것으로서, 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물의 두 가지 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 두 가지 유효성분을 동시에 투여함으로써 관절염 치료 및 개선 효과를 획기적으로 높일 수 있으며, 특히 두 가지 유효성분은 낮은 용량에서도 우수한 효과를 달성할 수 있으므로, 각각의 유효성분을 단독으로 다량 투여하였을 때 생길 수 있는 부작용을 줄일 수 있다는 큰 장점이 있다.

Description

아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 추출물을 포함하는 관절염의 치료 또는 개선용 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING OR IMPROVING ARTHRITIS COMPRISING ACECLOFENAC OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, AND EXTRACT OF CLEMATIS MANDSHURICA, TRICHOSANTHES KIRILOWII AND PRUNELLA VULGARIS}

본 발명은 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 관절염 치료 또는 개선용, 및 관절 보호용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 단일 성분 조성물에 비하여 관절염 치료 효과가 극대화되고 염증 조절에 매우 효과적인 복합 약학 조성물에 관한 것이다.

관절이란 뼈와 뼈가 만나는 부위이다. 관절은 뼈와 뼈 사이가 부드럽게 운동할 수 있도록 연골, 관절낭, 활막, 인대, 힘줄, 및 근육 등으로 구성되어 있으며, 움직임에 따라 발생하는 충격을 흡수하는 역할을 한다. 관절염은 여러 가지 원인에 의해 관절에 염증이 생긴 것으로, 퇴행성관절염, 류마티스 관절염 등으로 대표되며, 주요 증상으로는 관절 통증이 있으며, 붓거나 열감이 동반되어 나타난다.

퇴행성관절염 자체를 예방하거나 치료할 수 있는 확실한 약물은 개발되어 있지 않다. 그러나, 주요 증상의 완화를 위한 진통 및 항염 작용을 가진 많은 약물들이 개발되어 현재 사용되고 있다. 이와 관련하여 비스테로이드성 소염진통제(Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)가 대표적인 약제로 가장 많이 사용되고 있지만, 소화기계 및 혈액응고기전에 대한 부작용이 야기될 수 있어 전문의의 처방에 따른 신중한 투약이 필요하다. 최근에는 소화기계의 부작용을 경감시키는 새로운 기전의 NSAIDs가 개발되어 사용되고 있으나, 이 약제들 또한 심혈관계 부작용의 가능성이 거론되고 있어 사용에 주의가 요구된다. 그외에 합성 진통 마취제의 일종인 오피오이드 계열의 약물도 사용되고 있으나, 고연령층에서 변비 및 의식 혼동 등의 부작용을 일으킬 수 있으므로 신중히 사용하여야 한다. 따라서 부작용이 적고 항염 및 진통 작용이 우수한 새로운 약물의 개발이 절실하다.

특히 퇴행성관절염은 만성질환이므로 장기간 부작용없이 사용할 수 있는 약제가 필요한데, 가장 널리 사용되고 있는 비스테로이드성 소염진통제의 경우 용량상관적으로 소화기 및 심혈관계 부작용이 나타나므로 사용량과 기간이 제한되기도 한다. 따라서 최근에는 부작용을 최소화하기 위해, 저용량으로 장기간 사용할 수 있는 방법을 개발하고 있으나, 약리기전과 부작용 기전이 직접적으로 관련되어 있어 아직까지 확실한 소득은 없다고 알려져 있다.

따라서, NSAIDs와 복합시 부작용의 증가 없이 약효를 증가시키거나, 저용량 NSAIDs의 사용이 가능한 새로운 복합제 개발이 개발된다면 국민 의료 및 환자의 삶의 질 개선에 많은 도움이 될 것으로 판단된다. 치료 효과를 높이기 위해 여러 종류의 약물을 복합하여 투여할 수 있으나, 여러 약물을 투여한다고 하여 반드시 약효 증가와 부작용 개선이 동시에 이루어지지 않는다.

이와 관련하여, 2종 이상의 약물을 복합한 복합제의 유효성 판단에 있어 식품의약품안전처의 "순환계의약품 복합체 심사지침"(2006)에서는 서로 다른 기전의 단일제에 대한 신규 복합제 허가시 유효성에 관한 심사기준을 제시하면서, "복합제(또는 병용투여)에 대한 유효성 판단 기준으로서, 단일제 투여 대비 복합제 투여시 치료효과가 우위함이 입증되어야 한다"고 규정하고 있다. 다른 분야와는 달리 의약분야에서는 인체를 대상으로 하기 때문에 복합제의 유효성을 산술적으로 평가하기 어려운 바, 이러한 기준은 복합제의 유효성 평가에 있어 중요한 기준이 될 수 있다.

한편, 아세클로페낙은 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 (2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]phenylacetoxyacetic acid, 이하, 'ACF'로 지칭함)의 화학구조를 가진 NSAIDs로 류마티스성 관절염이나 골관절염에 우수한 효과를 나타내고 있다. 급성관절통증을 호소하는 환자들의 활액 내의 프로스타글란딘 E2를 감소시키는 역할을 하며, 심한 골관절염을 앓고 있는 환자들의 다형핵 백혈구나 단핵구 세포들에 의한 프로스타글란딘 E2의 생성을 억제하는 것으로 알려져 있다. 아세클로페낙은 기존의 NSAIDs 중에서 비교적 위장장애가 적은 약물이지만 골관절염 등과 같은 질환에 장기간 사용하거나 복용량을 높일 경우, 특히 고령환자에게 있어서 궤양 등의 위장관계 부작용이 나타나는 것으로 알려졌다.

위령선, 천화분 및 하고초의 복합 생약 추출물(이하, 'JIN'으로 지칭함)은 항염, 진통, 관절보호 및 면역억제 작용이 있는 것으로 알려져 있으며, 골관절염과 류마티스 관절염 치료제로 널리 사용되고 있다. 특히, 기존 NSAIDs가 작용 기전인 사이클로옥시게나제 1 및 2의 억제 효과에 의해 위장장애를 유발하기 때문에 임상용량이 제한되고 있다. 이에 NSAIDs를 처방하는 경우 위장장애를 예방하거나 치료하기 위해 위염/위궤양 치료제와 병용 처방이 필요한데 반해, 위령선, 천화분 및 하고초의 복합 생약 추출물인 조인스는 위장장애를 유발하지 않고, 오히려 NSAIDs에 의한 위장장애를 보호하는 작용을 갖는다. 따라서, 본 발명자들은 NSAIDs의 대표약물인 아세클로페낙과 조인스의 복합을 통해 항염 효과는 증가하면서 부작용이 개선된 새로운 항염복합제를 개발하고자 하였다.

대한민국 특허 제10-1026524호 대한민국 특허 제10-0483707호 대한민국 특허 제10-0180567호 대한민국 특허공개 제10-2012-0045125호 대한민국 특허 제10-0858733호

따라서, 본 발명의 목적은 관절염의 치료 또는 개선, 및 관절 보호에 우수한 효과를 나타내면서도 독성이 적고 위장장애와 같은 부작용이 감소된 약학 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는, 관절염의 치료 또는 개선용 약학 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는, 관절 보호용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명은 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 제제; 및 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물을 포함하는 약학 제제를 포함하는, 관절염의 치료 또는 개선용, 또는 관절 보호용 키트를 제공한다.

본 발명은 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물이라는 두 가지 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 관절염의 치료 및 개선용, 또는 관절 보호용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 두 가지 유효성분을 동시에 투여함으로써 진통 및 항염을 비롯한 관절염 치료 및 개선 효과를 획기적으로 높일 수 있으며, 특히 두 가지 유효성분을 낮은 용량으로 병용투여하여도 높은 효과를 달성할 수 있어 각 유효성분을 다량 투여하였을 때 생길 수 있는 다양한 부작용, 예를 들면 아세클로페낙에 의해 발생할 수 있는 위장장애 부작용 등을 줄일 수 있다는 큰 장점이 있다.

본 발명의 상기 및 다른 목적과 특징들은 첨부된 도면과 함께 하기 본 발명의 설명으로부터 명확해질 것이다:
도 1은 아세클로페낙(ACF) 단독, 위령선, 천화분 및 하고초의 복합 생약 추출물(JIN) 단독, 및 이들의 병용처리에 따른 TNF-α 저해 활성을 나타낸 그래프이다.
도 2는 ACF 단독, JIN 단독, 및 이들의 병용 처리에 따른 최대 염증 억제율을 비교한 그래프이다.
도 3은 크로톤 오일-유도된 급성 염증에 대한 음성대조군, ACF 단독, JIN 단독, 및 이들의 병용 처리에 따른 염증 억제 효과를 나타낸 것이다(음성대조군 대비, *: P < 0.05, **: P < 0.01, ***: P < 0.001 (t-test); ACF (0.4 mg/kg) 투여군 대비, #: P < 0.05, ##: P < 0.01, ###: P < 0.001 (t-test); JIN (20, 40 및 80 mg/kg) 투여군 대비, +: P < 0.05, ++: P < 0.01, +++: P < 0.001 (t-test)).
도 4는 JIN과 다양한 NSAIDs와의 병용 처리에 따른 염증 억제율을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 5는 ACF 단독, JIN 단독, 및 이들의 병용 처리에 따른 항염효과 지속 시간 테스트 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 ACF 단독 처리에 의해 사망한 개체의 부검 결과이다.
도 7은 음성대조군, ACF 단독 및 ACF와 JIN 병용 처리에 따라 유발되는 위궤양의 정도를 점수화한 것이다.
도 8은 음성대조군(A), ACF 단독(B) 및 ACF와 JIN 병용 처리(C)에 따라 유발되는 궤양화된 위장 조직의 H&E 염색 사진을 나타낸 것이다.

본 발명은 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는, 관절염의 치료 또는 개선용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명은 관절염의 치료 및 개선, 또는 관절 보호를 위해 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물을 함께 투여할 경우 진통 및 항염을 비롯한 관절염 치료 효과, 및 관절 보호 효과를 획기적으로 높일 수 있다는 놀라운 사실에 기초한다.

본 발명의 약학 조성물에 포함되는 두 가지 유효성분 중 하나는 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 독성이 없거나 적은 산 또는 염기로 제조된 염들을 말한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성일 경우 염기(base) 부가 염들은 충분한 양의 원하는 염기와 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘 또는 유기 아미노로 이루어진 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 아미노산염이 사용될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물에 일 유효성분으로서 포함되는 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 수화물, 에탄올화물 등의 형태를 포함하는 용매화된 형태뿐만 아니라 비-용매화된(unsolvated) 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명의 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 결정형 또는 무정형 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 물리적 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명의 약학 조성물에 또 다른 일 유효성분으로서 포함되는 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려진 추출방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 위령선, 천화분 또는 하고초의 생약 각각을, 또는 이들을 혼합하여 생약 중량의 5 내지 10배의 물 또는 물과 알콜의 혼합용액을 추출용매로 사용하여 4 내지 6시간 환류 추출하고 여과한 후에, 다시 각각의 잔사에 생약 중량의 5 내지 10배의 물 또는 물과 알콜의 혼합용액을 가하고 가온하여 1 내지 2회 재추출 후 여과한 다음 이전의 여액과 혼합하고 농축한다. 여액 중에 함유된 불필요한 단백질, 다당류 및 지방산 등의 불순물을 부틸알콜 또는 프로필알콜 등의 수포화 저급 알코올로 정제한 후 얻어진 알콜용매 분획을 60 내지 70℃로 감압 농축하여 시료 중에 잔존하는 저급 알콜 용매를 제거한다. 농축 후 얻어진 복합 생약 추출물은 추출물 총량의 25 내지 50 배의 물로 2 내지 3회 공비 농축하고 재차 동량의 물을 가하여 균질하게 현탁시킨 후 건조시킴으로써 분말상태의 엑기스를 얻는다.

다만, 복합 생약 추출물의 부작용을 최소화하기 위하여 대한민국 공개특허 제10-2011-0006642호로 개시된 추출물의 제조 방법에 따라 제조된 위령선, 천화분 및 하고초의 복합 생약 추출물을 이용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 약학 조성물에 포함되는 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물의 중량비는 1: 0.01 내지 1: 200, 바람직하게는 1: 0.01 내지 1: 100, 보다 바람직하게는 1: 0.1 내지 1: 10, 가장 바람직하게는 1: 1 내지 1: 5일 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 고형 제제 또는 액상 제제일 수 있다. 고형 제제로는 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 좌제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 정제, 과립제 또는 캅셀제의 단일투여 제제일 수 있다.

상기 고형 제제에는 부형제, 착향제, 결합제, 방부제, 붕해제, 유동화제, 활택제, 안정화제, 충진제 및 코팅제로 이루어진 약학적으로 허용가능한 첨가제가 포함될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

예를 들어, 산제는 본 발명의 유효성분들과 유당, 전분 및 미결정셀룰로오스 등 약제학적으로 허용되는 적당한 부형제를 단순 혼합함으로써 제조될 수 있다. 과립제는 본 발명의 유효성분들; 약제학적으로 허용되는 적당한 부형제; 전분 글리콜산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 특정 복합 실리케이트, 크로스포비돈 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 등의 약제학적으로 허용되는 적당한 붕해제; 및 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필셀룰로오스 등의 약제학적으로 허용되는 적당한 결합제를 혼합한 후, 물, 에탄올, 이소프로판올 등의 용매를 이용한 습식과립법 또는 압축력을 이용한 건식과립법을 이용하여 제조될 수 있다. 또한 정제는 상기 과립제를 스테아르산마그네슘 등의 약제학적으로 허용되는 적당한 활택제와 혼합한 후, 타정기를 이용하여 타정함으로써 제조될 수 있다.

상기 액상 제제로는 물, 프로필렌 글리콜 용액 같은 용액제, 현탁액제, 유제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 약학적으로 허용가능한 적당한 착색제, 착향제, 안정화제, 점성화제 등을 첨가하여 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 아세클로페낙, 및 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물로서 관절염 치료를 위한 약학 조성물의 일일 투여 용량은 환자의 연령, 증상, 투여 제형 또는 약물의 종류에 따라 다양하게 조절 가능하며, 바람직하게는 아세클로페낙으로서 1 내지 500 ㎎, 더욱 바람직하게는 20 내지 200 ㎎, 바람직하게는 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물로서 2 내지 2,000 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 내지 2,000 ㎎이다.

본 발명에서 "관절 보호"란, 관절의 연골 퇴화, 또는 연골 손상, 염증이나 통증이 있는 근육이나 관절 조직을 치료 또는 예방하거나, 연골 재생 또는 연골을 유지하거나, 관절 건강을 유지하는 것을 의미한다.

관절에 통증과 염증을 유발하여 이와 같은 관절 보호가 요구되는 질환으로는, 예를 들면, 류마티스 관절염, 척추관절증, 통풍 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 루프스, 소아 관절염, 급성 관절통증, 퇴행성 관절질환, 견관절주위염, 류마티스성 다발성 근육통, 반응성 관절염, 관절증, 외상성 관절성피진, 경피증, 다발성근염, 피부근염, 위축성 다관절염, 쇼그렌 증후군, 스틸 증후군, 펠티 증후군, 다발성 경화증, 급성 뇌척수염, 윤활낭염, 척주관협착증, 힘줄염, 섬유근육통, 만성 발 및 발목 통증, 발꿈치돌기 증후군, 신경통, 발허리통증, 발허리발가락 교합, 강직성 척추염 및 이의 조합 등을 예시할 수 있다. 바람직하게는 골관절염, 퇴행성 관절질환, 급성 관절통증, 류마티스 관절염 및 이의 조합에서 이루어진 군에서 선택되는 질환일 수 있다. 따라서, 본 발명에서 관절 보호용 약학 조성물은 상기 언급한 바와 같은 관절 보호가 요구되는 질환의 예방, 치료 또는 개선용 약학 조성물로서 인식될 수 있다.

본 발명은 또한 (i) 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 제제; 및 (ii) 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물을 포함하는 약학 제제의 두 가지 제제를 포함하는 관절염의 치료 또는 개선용 키트, 또는 관절 보호용 키트(kit) 형 제품을 제공하며, 바람직하게 이러한 키트 형 제품은 상기 (i) 제제와 (ii) 제제를 동시에 또는 다른 한 제제의 투여 후 일정 시간 내에 다른 제제를 복용하도록 설명한 설명서를 포함한다.

본 발명은 또한 관절염의 치료 또는 개선이 필요하거나, 또는 관절 보호 효과가 필요한 인간 환자 또는 인간을 제외한 동물에게 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물의 복합 약학제제를 치료학적으로 또는 예방학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 관절염 또는 관절 보호가 요구되는 질환의 치료 또는 개선 방법을 제공한다.

[실시예]

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

하기 실험예 및 실시예들에 있어 사용한 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물은 한국등록특허 제10-0483707호의 실시예에 기재된 복합 생약 추출물 제조 방법에 따라 제조하였다.

<실험예 1> 인간 말초혈액 단핵세포에서 면역 억제와 관련된 싸이토카인의 측정

TNF-α는 면역계에서 염증반응을 증가시키기 위해서 만들어내는 신호전달 물질로서 암세포의 사멸을 유도시키지만 과도한 염증을 유발시켜서 관절염, 건선 및 루프스 등과 같은 염증질환에는 부정적인 영향을 끼친다. 또한 골관절염환자의 연골 및 활액에서도 TNF-α 및 이의 수용체가 과형성되며, 연골손상(resorption)을 촉진하고 연골의 주요 성분이 프로테오글리칸 생성을 저해하는 것으로 알려져 있다. 또한 TNF-α의 항체를 골관절염환자에 투여시 통증억제 효과가 연장되는 것으로 알려져 있어, TNF-α는 골절염환자의 염증, 연골손상 및 통증에 관여하는 주요한 사이토카인이다. NSAIDs는 TNF-α 생성을 증가시키거나(Theresa H. Page et al., Journal of Immunology, 2010; 185:3694-3701), 또는 생성을 억제시켜(Syggelos et al ., Osteoarthritis and Cartilage. 2007; 15:531-542) 그 영향이 일관적이지 않으나, 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물은 250 μg/ml의 양으로 TNF-α의 생성을 유의적으로 억제시키는 것으로 알려져 있다 (A Hartog et al ., Phytomedicine , 2008; 15:313-320).

본 실험에서는, 아세클로페낙 단독, 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물 단독, 및 이들의 병용 처리시 주요한 관절염 유발물질인 TNF-α의 저해 활성을 다음과 같이 확인하였다.

건강한 사람의 혈액으로부터 인간 말초혈액단핵세포(human peripheral blood mononuclear cells, hPBMC)을 분리하여 48웰 플레이트에 25 × 10⁴ cells/웰로 분주한 후, 최종 농도 기준으로 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물 (이하, 'JIN') 3 ㎍/ml, 아세클로페낙 (이하, 'ACF') 1 ㎍/ml 또는 동일 농도의 ACF와 JIN을 병용 처리(이하 'ACF + JIN')하였다. 한 시간 뒤 리포폴리사카라이드 (LPS)를 최종 농도 기준으로 0.5 ㎍/ml 넣어주고, 24 시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이어, 원심분리하여 상층액을 회수하여 배지를 분리하였다. TNF-α ELISA 키트를 이용하여 TNF-α를 정량화하고, 대조군(미처리군)과 비교하여 ACF 단독, JIN 단독, 및 이들의 병용 처리시의 TNF-α 억제율(%)을 계산하여 그 결과를 도 1에 나타내었다.

도 1에서 보는 바와 같이, ACF + JIN 병용 처리군의 TNF-α 억제율은 각각의 단독 처리군 대비 통계학적으로 유의한 수준으로 3배 이상 증가하였다. 이러한 결과는 관절염 등의 염증 질환에서 아세클로페낙과 상기 복합 생약 추출물을 병용 투여하면, 이들을 각각 단독으로 투여하는 경우와 비교하여 TNF-α를 상승적으로 억제함을 나타낸다.

한편, 골관절염에서는 TNF-α가 과다 생성되어 연골 파괴를 촉진시키는 것으로 알려져 있는데(F. C. Breedvel, Rheumatology, 2004; 43 (Suppl. 1): i4-i8), NSAIDs의 경우 TNF-α를 억제하는 작용 기전보다는 체액 내의 프로스타글란딘 E2를 억제시키는 기전에 의해 항염 효과를 나타낸 것으로 알려져 있다. 본 실험에서는 ACF 단독, 및 JIN 단독 투여군에서는 TNF-α 억제 효과가 거의 없는 반면, 병용 투여군에는 통계적으로 유의하게 억제하는 효과가 나타났다. 이는 NSAIDs, 및 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물의 골관절염에 대한 기존의 효과가 PGE2의 억제 기전에 의해 나타나는 것이며, 이들은 병용 처리하면 TNF-α의 억제 효과가 동시에 나타날 수 있어 보다 우수한 약효를 나타낼 수 있음을 시사한다.

<실험예 2> 급성 염증에 대한 최대 억제 효과 측정

본 실험에서는 ACF와 JIN을 병용 투여할 경우의 단독 투여 대비한 항염 작용에 대한 최대 효과를 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.

ICR (Institute of Cancer Research)계 마우스에 ACF (0.2 내지 6.4 mg/kg) 단독, JIN (40 내지 1000 mg/kg) 단독, 또는 이 둘을 병용하여 경구 투여하고, 1시간 후 2.5% 크로톤 오일(croton oil) 0.025 ㎖를 우측 귀에 골고루 발라 염증을 유도하였다. 음성 대조군으로는 0.5% 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose, MC)를 사용하였다.

4시간 경과 후 좌측과 우측 귀 부종을 측정하여 발염율(%) 및 음성 대조군 대비 염증 억제율(%)을 계산하였다. 이때 ACF 단독 투여군 및 JIN 단독 투여군의 경우, 저용량에서부터 투여를 시작하여 독성을 나타내는 수준의 상당히 고용량까지 투여하여 염증 억제율을 평가하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.

도 2에 나타난 바와 같이 JIN을 40 내지 1000 mg/kg로, ACF을 0.2 내지 6.4 mg/kg의 독성이 나타나는 수준의 고용량까지 각각 단독 투여하였을 경우, 각 약물의 염증 억제율은 최대 40%를 넘지 못하는 한계가 있었다. 반면, 각 유효성분을 저용량으로 병용 투여한 경우 (ACF 0.4mg/kg + JIN 80 mg/kg), 이들을 단독 투여한 경우의 염증 억제율(40%)보다 상당히 높은 수준을 나타냈다.

이러한 결과는 각 약물을 단독 투여 시 최대 효과를 나타내기 위해서는 독성 수준의 초고용량의 약물을 투여해야 하는데 반해, 병용 투여 시에는 이보다 훨씬 저용량으로도 단독 약물에 의한 최대 효과 이상의 약효를 나타낼 수 있으며, 또한 각 약물의 용량이 줄어듦으로써 훨씬 적은 부작용을 나타낼 가능성이 큼을 시사한다.

<실험예 3> 급성 염증에 대한 억제 효과 측정

ACF와 JIN을 병용 투여할 경우가 이들을 단독으로 투여한 경우보다 우수한 항염 효과를 내는지 여부를 다음과 같이 평가하였다.

상기 실험예 2에 기재된 것과 동일한 방식으로 음성 대조군, ACF 단독, JIN 단독, 또는 이들을 병용투여한 후, 크로톤 오일을 이용하여 마우스에 급성 염증을 유발하였다. 크로톤 오일에 의해 유도되는 귀 부종의 억제 정도를 음성 대조군과 비교하였으며, 각각의 투여군의 발염율(%)을 도 3에 나타내었다.

도 3에서 보는 바와 같이, 음성 대조군의 경우 약 81.6%, ACF 단독 또는 JIN 단독 투여군의 경우 60 내지 75%, JIN 및 ACF의 병용 투여군의 경우 이보다 낮은 약 48 내지 66%의 발염율을 나타내어 상기 유효성분들을 병용 투여하는 것이 급성 염증의 억제에 유용함을 알 수 있었다.

<실험예 4> 급성 염증 모델에서 NSAIDs별 염증 억제 효과 측정

관절염에 치료제로서 많이 사용되는 NSAIDs의 대표적인 약제들을 대상으로 급성 염증 모델에서 항염 효과를 확인하고, JIN과의 복합 투여시 각 NSAIDs의 항염 작용 효과를 비교하였다.

대표적인 NSAIDs로는 시판중인 디클로페낙 (Diclofenac, DCF), 이부프로펜 (Ibuprofen, IBF) 및 나프록센 (Naproxen, NPX)을 선정하였고, COX-2 선택성 억제제로는 셀레콕시프 (Celecoxib, CCX)를 비교 대상 약물로 선정하였다.

상기 실험예 3에 기재된 것과 동일한 방식으로 마우스에 염증을 유발하였으며, 음성 대조군 대비 염증 억제율(%)을 평가하였다. 각 약물의 용량은 상기 실험예 2에서 수행한 용량 조합을 참고하여, NSAIDs 0.4 mg/kg과 JIN 80 mg/kg을 이용하여 각 NSAIDs와 JIN을 병용 투여할 경우의 항염 효과를 비교하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.

도 4에 나타낸 바와 같이, 아세클로페낙, 셀레콕시프 및 나프록센에서는 각각을 단독으로 투여한 경우 대비 병용 투여시에 높은 항염 효과를 나타내었다. 그러나 아세클로페낙을 제외한 다른 약물의 경우는 JIN과 병용 투여 시의 효과가 단독투여 시의 효과보다 유의적인 상승을 나타내지 않았다. 아세클로페낙의 경우에만 병용 투여시 통계적으로 유의하게 증가된 효과를 나타낸 것으로 보아, 다른 약물의 경우에는 상기 급성 염증 모델에서 최대 염증 억제율을 초과하는 추가적인 병용 투여 효과가 존재하지 않음을 알 수 있었다.

또한, 골관절염 적응증에서 아세클로페낙, 셀레콕시프 및 나프록센의 임상 투여 용량은 각각 100 내지 200 mg/일, 200 mg/일 및 250 내지 1000 mg/일로서, 위령선, 천화분 및 하고초의 복합 생약 추출물의 임상 투여 용량(200 내지 600 mg/일)을 감안할 때, 2가지 약물의 조합을 선택할 시에 보다 적은 투여 용량을 가지는 약물을 선택하는 것이 환자의 복용 편이성 측면에서 바람직하다. 따라서, 본 실험 결과를 바탕으로 ACF와 JIN의 조합은 우수한 염증 억제 효과를 나타냄은 물론 환자의 복용 편이성을 향상시킬 수 있음을 알 수 있다.

<실험예 5> 급성 염증 모델에서 항염효과 지속 시간 측정

본 실험에서는 급성 염증 모델에서 ACF와 JIN을 병용 투여할 경우의 항염 효과의 지속 시간 연장효과를 확인하였다.

ICR계 마우스에 ACF (0.2 mg/kg 또는 0.4 mg/kg) 단독, JIN (40 mg/kg 또는 80 mg/kg) 단독, 또는 이 둘 (ACF 0.4 mg/kg + JIN 80 mg/kg, 또는 ACF 0.2 mg/kg + JIN 40 mg/kg)을 한번에 경구 투여하고, 3시간 동안 시간별로 각각 2.5% 크로톤 오일 0.025 ㎖를 우측 귀에 골고루 발라 염증을 유도하였다. 4시간 경과 후 좌측과 우측 귀 부종을 측정하였다. 크로톤 오일에 의해 유도되는 염증 억제율(%)은 각각의 투여군을 음성 대조군(0.5% MC)과 비교한 백분율로 표시하여 도 5에 나타내었다.

도 5에서 보는 바와 같이, ACF와 JIN을 각각 단독 투여시 1시간 동안의 염증 억제율에 대비하여 병용 투여군에서는 3시간까지 동일하거나 그 이상의 염증 억제율을 유지하는 것으로 확인되었다.

<실험예 6> 아만성 독성시험

랫트 반복투여 독성시험 모델에서 ACF 단독 투여시와 JIN과의 병용 투여시 독성 및 부작용 발현의 차이를 확인하였다.

SD 계통의 6주령의 암수 랫트를 군당 10 마리(암수 각 5 마리)씩으로 나누어 ACF 단독 투여군과, ACF와 JIN의 병용 투여군 (ACF: JIN = 1: 3 (w/w))으로 분류하고, 각각의 약물을 0.5% MC 용액에 용해(용시 조제)한 후 매일 동일한 오전 시간대에 1회 경구 투여하는 것을 13주 동안 반복하였다. 이때 ACF 단독 투여군은 3.75 mg/kg 내지 5 mg/kg의 양으로 투여하였으며 ACF와 JIN의 병용 투여군은 15 mg/kg 내지 20 mg/kg의 양으로 투여하였다. 이후, 사망률, 일반증상, 체중변화, 사료 및 물 섭취량, 요검사, 혈액학 및 혈액생화학 검사, 부검소견, 장기중량 및 조직병리학적인 소견을 관찰하였다.

그 결과, ACF 단독 투여군 암컷 중 1마리가 시험기간 중 사망하였고, ACF와 JIN의 병용 투여군에서는 사망개체가 발생하지 않았다. 조직병리 결과, ACF 5 mg/kg 단독 투여군 암컷의 맹장에서 점막하 염증세포 군집 (submucosal inflammatory cell foci)이 관찰되었다. 또한, 사망 개체에 대한 부검을 하였을 때, 도 6에서 보는 바와 같이 복막염과 장기협착이 관찰되었으며 위 절제시 선위 부분에서 위궤양 병변을 확인할 수 있었다. 그 외 임상증상, 사료섭취량, 혈액학, 장기중량 등에서는 유의할만한 수준의 변화는 관찰되지 않았다.

상기 결과로부터 알 수 있는 중요한 사실은, ACF 동일 용량의 3배수의 JIN을 병용투여하였음에도 불구하고, ACF 단독 투여군 대비하여 독성 증상이 상대적으로 낮아지는 것을 확인하였다는 점이다.

<실험예 7> 위장장애 부작용 개선 정도 평가

일반적으로 ACF와 같은 NSAIDs는 작용 기전상으로 사이클로옥시게나제 1 및 2의 억제 효과에 의해 위장장애를 유발하는 것으로 알려져 있다. 반면 JIN은 위장관 손상에 대한 동물실험에서 고용량(2 g/kg)의 경구 투여에서도 위점막 손상을 유발하지 않은 것으로 나타났다.

상기 실험예 6에서 살펴본 바와 같이, ACF 투여에 의해 위장 관계 독성이 확인되었으나, ACF와 JIN을 병용 투여하였을 경우에는 위장 관계 독성이 낮아지는 것을 알 수 있었다. 이에 ACF에 의해 발현된 위장 장애 등의 부작용이 JIN 투여에 의해 개선되는지 여부를 확인하기 위하여 다음과 같이 동물실험을 수행하였다.

위궤양 유발시험에서 일반적으로 많이 사용되는 수컷 랫트(Sprague Dawley)를 이용하였으며, 단회 투여만으로 위궤양이 유발될 수 있도록 ACF의 용량을 40 mg/kg으로 설정하였다.

시험방법은 시험 전일 저녁부터 시험일 오전까지 야간 공복(Overnight fasting)을 실시하여 시험 동물의 위장을 포함한 소화기계 내의 음식물이 제거될 수 있도록 하였다. 시험 당일에, 랫트에 10% Labrasol 투여(음성대조군), ACF 단독 투여, 또는 ACF와 JIN의 병용 투여(ACF 40 mg/kg + JIN 300 mg/kg)하였다. 이때 병용투여군의 경우 ACF를 경구투여(po)한 후, JIN을 복강투여(ip)하는 방식으로 투여하였다. 투여 8시간 후, CO₂로 랫트를 안락사하고, 위장을 적출하여 육안 관찰하였다. 또한 참고문헌(L. Laine et al., Gastroenterology, 1988; 94: 1254-1262)을 참조하여 하기 표 1에 따라 위장 조직 병변을 점수화(Scoring)하였으며, 그 결과를 도 7에 나타내었다.

점수	상태
0	정상 점막
1	충혈된 점막 또는 3개까지의 작은 패치(patche)
2	4~10개의 작은 패치
3	10개 초과의 작은 패치 또는 3개까지의 중간-크기의 패치
4	4~10개의 중간-크기의 패치
5	6개 초과의 중간-크기의 패치 또는 3개까지의 큰 패치
6	4~6개의 큰 패치
7	7~10개의 큰 패치
8	10개 초과의 큰 패치 또는 광범위한 괴저성 구역 (necrotic zones)
"중간-크기"는 2-4mm의 across이고, "큰-"은 4mm 초과의 across임.

도 7에서 보는 바와 같이, 음성 대조군 투여시 위궤양이 거의 유발되지 않았으나, ACF 단독 투여시 약 3.9점으로 유의적인 위궤양이 유발되었다. 여기에 JIN을 투여하니 위궤양 유발 점수가 약 1.5점으로 낮아져 위궤양 유발 정도가 통계학적으로 유의적으로 감소됨을 알 수 있었다.

또한, 상기 과정을 통해 적출된 랫트의 위장을 중성 완충 포르말린(neutral buffered formalin)으로 고정하였고, 조직 검경을 위해 일정 크기로 잘라서 헤마톡실린 & 에오신 (hematoxylin & eosin, H&E) 염색하여 조직 슬라이드를 제조하였다. 조직 슬라이드 중 랫트의 전위 부분(forestomach)을 제외한 선위 부분 (glandular stomach)에 대해 코반스 용어사전 독성병리용어집 기준에 따라 판독하여 그 결과를 도 8에 나타내었다. 이때 판독 시 미란(erosion)/궤양(ulcer) 판독 과정에서 극미한 변화인 표면의 비연속성(focal, superficial discontinuity)은 본 판독 과정에서 역치(threshold)에서 제외하였다.

도 8에 나타낸 염색된 랫트 선위 부위의 조직 슬라이드에 대한 판독 결과, 음성 투여군(A)에서는 정상적인 랫트의 선위 구조가 관찰되고 특이적인 소견은 관찰되지 않았으나, ACF 40 mg/kg 투여군(B)에서는 선위의 궤양(ulceration), 괴사(necrosis) 및 염증세포 침윤(inflammatory cell foci)이 잘 관찰되었으며(도 8의 (B) 우측 도면 화살표 참고), 이 병변을 중심으로 주변부에는 점막상피세포(mucous epithelial cell)의 미란이 일어난 것으로 보아, ACF 40 mg/kg의 단회 투여만으로 위궤양 유발이 잘 일어남을 확인할 수 있었다.

한편, ACF 40 mg/kg을 단회 투여 후, JIN을 300 mg/kg 투여한 병용 투여군(C)에서는, ACF 단독 투여군 대비하여 궤양화된 지역의 정도가 감소함을 알 수 있었다(도 8의 (C) 좌측 점선의 원 참고).

실시예 1: 복합 고형제제 1의 제조

하기 표 2에 기재된 성분 및 함량을 이용하여 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물, 및 아세클로페낙을 포함하는 복합 고형제제를 제조하였다.

JIN 과립부	위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물	300 mg
	경질무수규산	15 mg
	미결정셀룰로오스	56 mg
	저치환도히드록시프로필셀룰로오스	40 mg
	전분글리콜산나트륨	25 mg
	스테아르산마그네슘	4 mg
ACF 과립부	아세클로페낙	100 mg
	유당수화물	15 mg
	미결정셀룰로오스	71.5 mg
	크로스카멜로오스나트륨	7 mg
	포비돈	3.5 mg
	스테아르산마그네슘	3 mg
코팅기제	오파드라이 옐로우	22 mg

먼저, 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물, 경질무수규산, 미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 전분글리콜산 나트륨을 30호 체에 통과시킨 후 고속 교반기 (YC-SEP-SMG-3J, Yenchen)에 넣고 3분간 혼합하였다. 이 후 적당량의 무수에탄올을 넣고, 3분간 연합하여 조립하였다. 고속 교반기를 열고 기벽을 긁어준 다음 추가로 2분간 더 연합하고, 55℃ 건조기에서 건조하고 18호 체로 정립하여 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물 정립물을 제조하였다. 상기 정립물을 혼합기에 넣고 10분간 혼합한 후 활택제로 스테아르산마그네슘을 넣고 5분간 혼합하여 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물 과립부 (이하, JIN 과립부)를 제조하였다.

이와는 별도로, 아세클로페낙 및 유당수화물을 30호 체에 통과시켜 고속 교반기에 넣고 3분간 혼합한 후, 무수에탄올에 포비돈을 녹인 결합액을 넣고, 3분간 연합하여 조립하였다. 고속교반기를 열고 기벽을 긁어준 다음 추가로 2분간 더 연합한 다음 55℃ 건조기에서 건조한 후 18호 체로 정립하여 아세클로페낙 정립물을 제조하였다. 상기 정립물을 혼합기에 넣고 미결정셀룰로오스 및 크로스카멜로오스나트륨과 10분간 혼합한 후, 활택제로 스테아르산마그네슘을 넣고 5분간 혼합하여 아세클로페낙 과립부 (이하, ACF 과립부)를 제조하였다.

상기에서 제조된 각각의 과립부를 로타리 타정기 (PR-3543, PTK Korea)를 사용하여 순차적으로 타정하여 이층정을 제조하였다. 이어, 코팅기제로 오파드라이 옐로우를 80% 에탄올액에 녹여 필름 코팅액을 제조한 후 코팅기 (SFC-30N, 세종기계)를 이용하여 상기 정제를 코팅하여 필름코팅정제를 얻었다.

실시예 2: 복합 고형제제 2의 제조

하기 표 3에 기재된 성분 및 함량을 이용하여 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물, 및 아세클로페낙을 포함하는 복합 고형제제를 제조하였다.

JIN 과립부	위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물	300 mg
	경질무수규산	15 mg
	미결정셀룰로오스	154.5 mg
	옥수수전분	75 mg
	포비돈	15 mg
	크로스카멜로오스나트륨	37.5 mg
	스테아르산마그네슘	3 mg
ACF 과립부	아세클로페낙	100 mg
	유당수화물	25 mg
	미결정셀룰로오스	51 mg
	크로스카멜로오스나트륨	21 mg
	스테아르산마그네슘	3 mg
코팅기제	오파드라이 옐로우	32 mg

위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물, 경질무수규산, 미결정셀룰로오스 및 옥수수 전분을 30호 체에 통과시킨 후, 고속 교반기 (YC-SEP-SMG-3J, Yenchen)에 넣고 3분간 혼합하였다. 이 후 적당량의 무수에탄올에 포비돈을 녹인 결합액을 넣고 3분간 연합하여 조립하였다. 고속 교반기를 열고 기벽을 긁어준 다음 추가로 2분간 더 연합하고, 55℃ 건조기에서 건조하고 18호 체로 정립하여 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물 정립물을 제조하였다. 상기 정립물과 크로스카멜로오스나트륨을 혼합기에 넣고 10분간 혼합한 후 활택제로 스테아르산마그네슘을 넣고 5분간 혼합하여 JIN 과립부를 제조하였다.

이와는 별도로, 아세클로페낙 및 유당수화물을 30호 체에 통과시켜 전혼합하였다. 상기에서 제조한 전혼합물, 미결정셀룰로오스 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합기에 넣고 10분간 혼합한 후, 활택제로 스테아르산마그네슘을 넣고 5분간 혼합하여 ACF 과립부를 제조하였다.

이어서, JIN 과립부가 담긴 혼합기에 ACF 과립부를 넣고 5분간 혼합하였다. 이 후 혼합물을 로타리타정기 (PR-3543, PTK Korea)를 사용하여 단일정의 형태로 제조하였다. 코팅기제로 오파드라이 옐로우를 80% 에탄올액에 녹여 필름코팅액을 제조한 후 코팅기 (SFC-30N, 세종기계)를 이용하여 상기 정제를 코팅하여 필름코팅정제를 얻었다.

본 발명을 상기의 구체적인 실시예와 관련하여 기술하였지만, 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에서 당 분야의 숙련자는 본 발명을 다양하게 변형 및 변화시킬 수 있다.

Claims

(a) 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
(b) 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는, 관절염의 치료 또는 개선용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 조성물이 정제, 과립제 또는 캅셀제의 단일투여 제제로 제형화되는 것을 특징으로 하는, 관절염의 치료 또는 개선용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 조성물이 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물을 1: 0.01 내지 1: 200의 중량비로 포함하는, 관절염의 치료 또는 개선용 약학 조성물.
(a) 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
(b) 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는, 관절 보호용 약학 조성물.
제 4 항에 있어서,
상기 조성물이 류마티스 관절염, 척추관절증, 통풍 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 루프스, 소아 관절염, 급성 관절통증, 퇴행성 관절질환, 견관절주위염, 류마티스성 다발성 근육통, 반응성 관절염, 관절증, 외상성 관절성피진, 경피증, 다발성근염, 피부근염, 위축성 다관절염, 쇼그렌 증후군, 스틸 증후군, 펠티 증후군, 다발성 경화증, 급성 뇌척수염, 윤활낭염, 척주관협착증, 힘줄염, 섬유근육통, 만성 발 및 발목 통증, 발꿈치돌기 증후군, 신경통, 발허리통증, 발허리발가락 교합, 강직성 척추염 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 관절 보호가 요구되는 질환을 예방, 치료 또는 개선하는, 관절 보호용 약학 조성물.
제 4 항에 있어서,
상기 조성물이 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물을 1: 0.01 내지 1: 200의 중량비로 포함하는, 관절 보호용 약학 조성물.
(i) 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 제제, 및 (ii) 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물을 포함하는 약학 제제를 포함하는, 관절염의 치료 또는 개선용 키트.
(i) 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 제제, 및 (ii) 위령선, 천화분 및 하고초를 포함하는 복합 생약 추출물을 포함하는 약학 제제를 포함하는, 관절 보호용 키트.