PT624374E - Utilizacao de sulodexida e de medicamentos que contem tal composto para o tratamento de nefropatia diabetica - Google Patents
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DESCRIÇÃO “UTILIZAÇÃO DE SULODEXIDA E DE MEDICAMENTOS QUE CONTÊM TAL COMPOSTO PARA O TRATAMENTO DE NEFROPATIA DIABÉTICA” A utilização de glicosaminoglicanos, e em particular de heparinas, em terapias anticoagulantes e antitrombóticas é bem conhecida. 0 composto sulodexida é um glicosaminoglicano de origem natural, extraído da mucosa intestinal dos mamíferos, que possui um grau de sulfatização e uma actividade anticoagulante inferiores aos da heparina, conforme descrito por Radhakrishnamurthy B. et al., Atherosclerosis, 31, 217-229, (1978). Este composto é comercializado sob a designação comercial de “VESSEL DUE E** para o tratamento de patologias vasculares com risco trombótico, tais como as arterio-patias periféricas, conforme descrito por Crepaldi G. et al., Atherosclerosis, 81_, 233, (1990), de cardiovasculopatias, conforme descrito por Tramarin R. et al., Medicai Praxis, 8, 1, (1987), de cerebrovasculopatias, conforme descrito por Sozzi C., Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sei., 6, 295, (1984), e de patologias venosas dos membros inferiores, conforme descrito por Cospite M. et al., Acta Therapeutica, 18, 149, (1992) .
Recentemente Kanwar Y.S. et al., na obra Sem. Nephrol., 5, 307, (1985) , e Groggel G.C. et al., na obra Kidney Int., 33, 517, (1988), comprovaram a função provável desempenhada pelos glicosaminoglicanos como auxiliares da integridade e do funcionamento das células renais.
Além disso, Canfield J.P. et al., na obra Lab. Invest., 39, 505, (1978), já tinham demonstrado antes que há uma; redução de glicosaminoglicanos da membrana em muitos estados patológicos de nefro-patia, ao passo que Baggio B. et al., na obra Nephron., 43, 18 7, (1986) , demonstraram esta redução através de uma elevada eliminação urinária de glicosaminoglicanos em pacientes diabéticos não albumi-núricos. Esta elevada excreção de glicosaminoglicanos em nefropatias 1 diabéticas, que também foi descrita por Partasarathy N. et al., em Diabetes, 31_, 738, [1982), sugeriu recentemente a Gambaro G. et al., Metabolism, 38, 419, (1989), a possibilidade de recorrer à determinação da quantidade de glicosaminoglicanos excretados pelas vias urinárias como um método analítico mais fiável do que o da micro-albuminúria para a identificação de netropatia de origem diabética.
Finalmente, Diamond J.R. et al., em Renal Physiol., 9, 366, (1986), e Parkerson M.B. et al., em J. Clin. Invest., 81, 69, (1988), demonstraram em animais o potencial efeito protector da heparina e dos seus derivados em modelos experimentais ' de nefropatia não associada à nefropatia diabética, tal como a nefrose crónica, a partir de aminoglicósidos, e de patologias renais resultantes da ablação renal subtotal no rato.
Por fim, a possibilidade de se utilizar heparina, fracções heparínicas de baixo peso molecular, heparinas modificadas quimicamente ou sulfato de dermatano de baixo peso molecular para o tratamento das nefropatias e das neuropatias diabéticas está descrita na publicação da patente de invenção europeia EP 0513513. Esta possibilidade de utilização terapêutica foi demonstrada através de testes farmacológicos em animais: provocou-se a diabetes utilizando estreptozotocina em ratos (machos) albinos da estirpe Sprague-Dawley que foram depois tratados com os glicosaminoglicanos supramencionados cuja eficácia foi determinada com base em determinados parâmetros, tais como a diminuição da albuminúria, a espessura da membrana glomerular basal e o aumento das cargas aniónicas glomerulares.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Constitui o objecto da presente invenção proporcionar a utilização terapêutica de sulodexida, que é um glicosaminoglicano de origem natural extraído da mucosa intestinal dos mamíferos e que possui um grau de sulfatização e uma actividade anticoagulante inferiores aos da heparina, e de medicamentos que contenham tal composto para o tratamento de pacientes que sofram de micro-albuminúria ou macroalbuminúria, isto é, para o tratamento de 2 pacientes que revelem um aumento mais ou menos substancial de albumina na sua urina, com valores até 200 μg/minuto para os pacientes que sofram de microalbuminúria e superiores a 200 pg/minuto para os pacientes que sofram de macroalbuminúria. A presente invenção é um aperfeiçoamento dos preceitos da técnica anterior, devido ao facto de se ter demonstrado clinicamente num ser humano uma verdadeira eficácia terapêutica de um fármaco bastante utilizado durante um longo período em patologias completamente diferentes da nefropatia de origem diabética.
Esta patologia afecta entre 30% a 40% dos pacientes que sofrem de diabetes de tipo I dependentes da insulina e ao longo do tempo provoca uma insuficiência renal crónica que muitas vezes obriga o paciente a submter-se ao tratamento de diálise. A nefropatia diabética é uma doença clinicamente bem definida, caracterizada por proteinúria, hipertensão, edema e insuficiência renal, e ocorre geralmente em pacientes que sofrem de diabetes há mais de 10 anos. A nefropatia diabética diferencia-se em três tipos, com base nas características histopatológicas que a distinguem: 1) glcmerulos-clerose, 2) modificação da estrutura vascular, principalmente nas arteriolas pequenas e 3) doença tubulointersticial. 0 aspecto mais característico da nefropatia diabética é a lesão glomerular, detectável pelo alargamento do mesângio e pelo espessamento da membrana basal, que muitas vezes se parece com uma cicatrização difusa do glomérulo intacto. A primeira prova clínica da nefropatia diabética é dada pela presença de albumina na urina, albuminúria esta que recebe a designação de microalbuminúria quando a quantidade de albumina na urina está compreendida entre 20 pg/minuto e' 200 μg/minuto e que recebe a designação de macroalbuminúria quando èsta quantidade excede 200 μg/minuto.
As protecções terapêuticas presentemente utilizadas para o tratamento de pacientes diabéticos com problçmas de albuminúria e nefropatia são as seguintes: 1) utilização de fármacos anti-hipertensivos inibidores da ECA,- 3 2) controlo dos valores de glicémia; 3) dieta lipqproteica.
Até ao momento presente não houve nenhum fármaco com capacidade para reduzir significativamente os níveis de albuminúria em pacientes diabéticos e apenas foram obtidos resultados encorajadores com os fármacos inibidores da ECA.
Descobriu-se agora que a administração de composições farmacêuticas que contenham quantidades terapeuticamente eficazes de sulodexida, a pacientes diabéticos que sofram de microalbuminúria ou macroalbuminúria, provoca uma redução notável e significativa da excreção urinária de albumina.
Além disso, comprovou-se ainda que o tratamento com sulodexida permitiu manter praticamente inalterado o funcionamento renal, até quatro meses depois de terminado o tratamento, tendo também o filtrado glomerular, medido antes do início do tratamento com sulodexida e quatro meses após o fim do tratamento, permanecido praticamente inalterado.
Para a execução da presente invenção é possível utilizar vantajosamente todos os tipos de composições farmacêuticas administráveis pelas vias oral, subcutânea, intramuscular ou intravenosa. Como composições farmacêuticas administráveis por via oral, preferíveis para a realização da presente invenção, refere-se os comprimidos, os comprimidos de libertação controlada, os comprimidos gas-trorresistentes, as cápsulas, as cápsulas grastrorresistentes, os granulados ou os xaropes. A dosagem, enquanto função da massa corporal e da gravidade da patologia, está compreendida entre 500 U.L.L. (unidades libertadoras de lipases lipoproteicas, o mesmo que L.R.U.) e 1500 U.L.L. por dia. A eficácia terapêutica da sulodexida foi avaliada em dois testes clínicos. 0 primeiro teste foi realizado com 10 pacientes diabéticos de ambos os sexos, metade dos quais eram microalbumi-núricos e a outra metade macroalbuminúricos, aos quais foram administradas 1000 U.L.L. de sulodexida por dia durante 60 dias consecutivos, sob a forma de duas cápsulas de ‘VESSEL DUE F®’, de 250 U.L.L. cada uma, administradas duas vezes por dia.
Os pacientes diabéticos continuaram a terapia anti-hipertensiva pré-existente, à base de fármacos antagonistas do cálcio e/ou fármacos inibidores da ECA, ao longo do período de tratamento com sulodexida.
Os resultados terapêuticos do tratamento com sulodexida, indicados no exemplo 1, revelaram que 8 de 10 pacientes diabéticos, 4 deles microalbuminúricos e os outros 4 macroalbuminúricos, conseguiram uma redução significativa da excreção de albumina, com uma diminuição média respectivamente da ordem de 44% e 35%, e que apenas dois pacientes microalbuminúricos não conseguiram nenhuma melhoria.
Além disso, não se verificou praticamente nenhuma alteração do filtrado renal glomerular até 4 meses após o fim do tratamento com sulodexida. Este facto demonstra como o tratamento com sulodexida fez com que fosse possível manter praticamente inalterada a funcionalidade renal durante um período médio após o fim do tratamento. 0 segundo teste clínico foi realizado com 5 pacientes diabéticos de ambos os sexos, três deles microalbuminúricos e os outros dois macroalbuminúricos, aos quais foram administradas 600 U.L.L de sulodexida por dia por via intramuscular durante 21 dias consecutivos, sob a forma de um frasco de ‘VESSEL DUE F®” de 600 U.L.L.. Os pacientes diabéticos continuaram a terapia anti--hipertensiva pré-existente, à base de fármacos antagonistas do cálcio e/ou fármacos inibidores da ECA, ao longo do período de tratamento com sulodexida. Os resultados terapêuticos do tratamento com sulodexida, indicados no exemplo 2, revelaram uma diminuição significativa da excreção de albumina em todos os 5 pacientes.
Seguidamente descrever-se-á os exemplos de testes clínicos por forma a ilustrar melhor a presente invenção. EXEMPLO 1
Tratamento de pacientes diabéticos nefropáticos com cápsulas que contêm sulodexida
Efectuou~se o tratamento de 10 pacientes anuentes adultos de ambos os sexos, 6 deles sofrendo de microalbuminúria e 4 de 5 macroalbuminúria, com sulodexida no Instituto de Medicina Interna da Universidade de Pádua. Avaliou-se a albuminúria dos 10 pacientes todos os dias durante três dias antes do inicio do tratamento com sulodexida e calculou-se o seu valor médio; determinou-se também o valor do filtrado glomerular. Depois administraram-se duas cápsulas dc 250 U.L.L. de “VESSEL DUE E®’ aos pacientes, duas ve7.es por dia durante 60 dias consecutivos, mantendo a terapia anti-hipertensiva pré-existente, à base de fármacos antagonistas do cálcio e/ou fármacos inibidores da ECA, durante todo o período do tratamento.
No final do tratamento terapêutico avaliou-se novamente a albuminúria, tendo o valor do filtrado glomerular sido determinado novamente 4 meses após o fim do tratamento, com o intuito de se verificar a funcionalidade renal.
Os resultados clínicos que demonstram a eficácia do tratamento com sulodexida estão agrupados nos três quadros seguintes. O quadro 1 diz respeito a todos os pacientes microalbuminúricos, o quadro 2 corresponde aos pacientes que responderam favoravelmente ao tratamento com sulodexida e o quadro 3 refere-se aos pacientes macro-albuminúricos. 6 QUADRO 1
Paciente Sexo Idade (anos) Peso (kg) Terapia anti--hipertensiva Albumina antes do tratamento {μς/minuto) Albumina após 60 dias de tratamento Ipç/minuto ) Filtração glcmerular antes do tratamento [mL/minuto) Filtração glcmerular 4 meses após o fim do tratamento ImL/rránutó) 1 M 54 66 Fármacos antagonistas do cálcio 59,17 86,00 106,34 106,00 2 M 50 104 Fármacos antagonistas do cálcio mais inibidores da EGA 199,82 81,77 121,00 125,80 3 M 60 95 Fármacos inibidores da EGA 98,86 86,12 98,57 102,30 4 F 40 76 Fármacos antagonistas do cálcio mais inibidores da ECA 65,55 114,98 86,00 90,60 5 M 48 76 Fármacos antagonistas do cálcio 47,82 33,10 86,56 85,54 6 F 49 78 Fármacos antagonistas do cálcio mais inibidores da ECA 44,60 20,40 121,70 119,6 Média X ± d.p. 50,1± 2,6 82,5± 5,6 85,9 ± 23,6 70,3 ± 14,4 103,3 ±6,3 104,9 ± 6,2 QUADRO 2
Paciente Sexo Idade (anos) Peso (kg) Terapia anti--hipertensiva Albumina antes do tratamento (μσ/mínuto) Albumina após 60 dias de tratamento (pg/minuto) 2 M 50 104 Fármacos antagonistas do cálcio mais inibidores da ECR 199,82 81,77 3 M 60 95 Fármacos inibidores da ECR 98,86 86,12 5 M 48 76 Fármacos antagonistas do cálcio 47,82 33,10 6 F 49 78 Fármacos antagonistas do cálcio mais inibidores da ECA 44,60 20,40 Média X ± d.p. 51,7± 2,7 88,2t 6/7 97,7 ± 18.1 55,3 ± 16,7 7 QUADRO 3
Paciente Sexo Idade (anos) Peso ífcgí Terapia anti--hipertensiva Albumina antes do tratamento (jjg/minuto) Albumina após 60 dias de tratamento {/jg/imnuto) tUtraçao glccnerular antes do tratamento (mí/minuto) FiltíreiçQO glcrrerular 4 meses após o fim do tratamento (mVminuto) 7 F 63 83 Fármacos antagonistas do cálcio 307,63 205,97 72,28 71,24 8 M 39 63 Fármacos antagonistas do cálcio 2402,78 1215,28 94,42 70,80 9 F 69 35 Fárrracos antagonistas do cálcio mais inibidores da ECA 416,67 135,85 72,58 68,31 10 F 44 81 Fármacos antagonistas do cálcio irais inibidores da ECA 1564,01 1493,06 52,48 55,32 Média X ± d.p. 53,7± 7,2 77,5± 4,9 1172,76 ± 249,4 762,5 ± 346,5 72,9 ±8,5 66,4 ± 3,75 EXEMPLO 2
Tratamento de pacientes diabéticos nefropáticos por via intramuscular com frascos que contêm sulodexida
Efectuou-se o tratamento de 5 pacientes anuentes adultos de ambos os sexos, 3 deles sofrendo de mícroalbuminúria e 2 de macro-albuminúria, com sulodexida no Instituto de Medicina Interna da Universidade de Pádua.
Avaliou-se a albuminúria dos 5 pacientes todos os dias durante três dias antes do início do tratamento com sulodexida e calculou-se o seu valor médio
Administrou-se aos pacientes um frasco de ‘VESSEL DUE R*”, contendo 600 U.L.L de soludexida em 2 mL de solução, por via intramuscular, durante 21 dias consecutivos, mantendo a terapia anti--hipertensiva pré-existente, à base de fármacos antagonistas do cálcio e/ou fármacos inibidores da ECA, durante todo o período do tratamento.
No final do tratamento terapêutico avaliou-se novamente a albuminúria, estando os resultados clínicos, que demonstram uma diminuição significativa da albuminúria entre 42,86% e 94,72%, agrupados no quadro 4 seguinte. QUADRO 4
Paciente Sexo Idade (anos) Peso (kg) Terapia anti--hipertensiva Albumina antes ao tratamento (fig/minuto) Albumina αρόβ 60 dias de tratamento {μ^/minuto) 1 F 65 63 Fármacos antagonistas do cálcio 30,90 15,28 2 F 23 71 Sem terapia anti-hipertensiva 31,60 1,67 3 F 40 76 Fármacos antagonistas do cálcio mais inibidores da ECÃ 99,40 56,80 4 M 53 100 Fármacos antagonistas do cálcio 639,93 324,38 5 F U 81 Fármacos antagonistas do cálcio mais inibidores da EC& 2222,20 3*36,25 Média X ± d.p. 45±7 78,2± 6,2 604,81 ± 420,15 148,88 ± 76,73
Lisboa, 19 de Janeiro de 2001
9
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de sulodexida para a preparação de um medicamento administrável por via oral, intramuscular ou intravenosa para o tratamento de nefropatia diabética.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a dosagem estar compreendida entre 500 U.L.L. e 1500 U.L.L. por dia. Lisboa, 19 de Janeiro de 2001
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