KR0165567B1 - 술로덱사이드를 함유하는 당뇨성 신장병증 치료약 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 목적은 활성제 성분으로서 술로덱사이드, 포유동물의 장점막으로부터 추출된 천연 글리코스아미노글리칸을 함유하는, 당뇨성 신장병을 앓고 있는 환자들을 치료하기 위한 약제이다.
술로덱사이드의 효과는 치료에 효과적인 량이 함유된 제약학적 조성물을 미소단백뇨성 및 다단백뇨성 당뇨병 환자들에게 경구투여 또는 근육내 주사함으로써 단백뇨가 상당히 감소하는 것을 보여주었다.
Description
항응혈 치료 및 항혈전 치료시 글리코스아미노글리칸의 사용, 특히 헤파린의 사용은 공지된바 있다.
술로덱사이드는 포유동물이 장점막에서 추출한 천연 글리코스아미노글리칸이며, Radhekrishnamurthy B. et al., Atherosclerosis, 31, 217 - 229, (1978) 문헌에 공지되어 있는 바와같이 헤파린보다 더 낮은 설페이션(sulfation)정도 및 항응혈성을 갖는다. 이러한 술로덱사이드는 크레팔디 G. 등이 Atherosclerosis, 81, 233, (1990) 문헌에서 보고한 바와같은 말초동맥 경화증, 트라마린 R. 등이 Medical Rraxis, 8, 1, (1987) 문헌에서 보고한 바와같은 심혈관증, 조찌 C.가 Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 6, 295, (1984) 문헌에서 보고한 바와같은 뇌혈관증, 및 코스피테 M등이 Acta Therapeutica, 18, 149. (1992) 문헌에서 보고한 바와같은 하지정맥성 질환류 등의 혈전 위험성을 수반하는 혈관질환의 치료를 위해 상표 VESSEL DUE FR로서 시중판매 되어오고 있다.
최근에는, 칸바르 Y,S 등의 Sem. Nephrol., 5, 307, (1985) 문헌 및 그로겔 G,C 등의 Kidney Int., 33, 517, (1988) 문헌에서 세포의 보전과 작용을 돕는 것이 글리코스아미노글리칸의 한 역활로 보여진다는 증거를 제시한바 있다.
또한, 칸필드 J.P. 등은 Lab. Invest., 39, 505, (1978) 문헌에서 여러 가지 상태의 신장병증에 있어서의 멤브레인에서 글리코스아미노글리칸의 감소가 나타난다고 제시한바 있으며, 한편 바지오 B. 등은 Nephron., 43, 187, (1986) 문헌에서 당뇨성 비-단백뇨증 환자에게 있어 증가된 뇨를 제거시키면 글리코스아미노글리칸이 감소된다고 보고한바 있다.
이와같이 당뇨성 신장병증에 있어 글리코스아미노글리칸의 배출량이 증가하는 것에 관해서는 파르타사씨 N. 등이 Diabetes, 31, 738, (1982) 문헌에서 제시한바 있으며, 최근들어서는 감바로 G. 등이 Metabolism, 38, 419, (1989) 문헌에서 미소단백뇨를 사용한 방법 보다 더 확실한 분석방법으로서 뇨로부터 배출된 글리코스아미노글리칸의 량을 측정하여 신장병증을 감지할 수 있는 가능성을 제시한바 있다.
마지막으로, 디아몬드 J.R 및 파커슨 M.B 등은 각각 Renal Physiol., 9, 366, (1986) 문헌 및 J. Clin. Invest., 81, 69, (1988) 문헌에서, 쥐에서 절단시킨 신장으로부터 얻어진 통계적 결과로서 아미노글리코시드로 인한 만성 신증 및 신장병과 같은 당뇨성 신장병증에 관련되지 않은 실험적 신장병증 모델에 대한 헤파린 및 그 유도체의 잠재적 보호효과를 보고한바 있다.
또한, 유럽 특허공보 EP 0513513에는 당뇨성 신장병증 및 신경병증의 치료에 헤파린, 저분자량 헤파린 프랙션(fraction), 화학저긍로 수정된 헤파린 또는 저분자량 데르마탄 설페이트를 사용하기 위한 가능성등이 기술되어 있다. 상술한 바와같이 치료에 사용될 수 있는 가능성은 동물에 대한 약리학적 실험으로 판명되어졌다. 즉, 당뇨병을 스프라그 다우리 알비노 새앙쥐 수컷에게 유발시키고, 이 당뇨병에 걸린 쥐를 상술된 글리코스아미노글리칸으로 처리시켰다. 이것에 대한 효과를 단백뇨의 감소량, 기저 사구체막의 두께의 감소, 및 사구체 음이온 전하의 증가와 같은 일부요인을 기초로하여 판단하였다.
본 발명의 목적은 포유동물의 장 점막에서 추출된 천연 글리코스아미노글리칸인 술로덱사이드를 활성제로서 함유하고 있는 약제이다. 이 약제는 미소 단백뇨성(microalbuminuria) 또는 다단백뇨성(macroalbuminuria)환자들, 즉 뇨에서 알부민이 실질적으로 다소 증가되는 증세를 보이고 있는 환자들을 치료하기 적합한 것으로, 헤파린보다 더 낮은 설페이션 정도 및 항응혈성을 갖고 있다. 본 발명의 약제는 미소 단백뇨성 환자에 대해서는 200mcg/min 까지, 다단백뇨성 환자에 대해서는 200mcg/min 이상 사용된다.
본 발명의 약제를 임상저긍로 증명된바 있는 당뇨성 신장병증과는 완전히 다른 병에 장기간 폭넓게 사용한 경우 이 약제가 갖는 사람에 대한 정확한 치료효과 때문에 본 발명은 종전 기술보다 진보된 발명이라 할 수 있다. 인슐린에 의존하는 타잎 I의 당뇨병 환자들 30% - 40%가 상기 질병에 걸려 있으며, 이 질병은 환자들이 종종 어쩔 수 없이 겪게되는 만성신장기능 부전증으로 투석치료를 받게 하는 원인이 된다.
당뇨성 신장병증은 임상적으로 단백뇨증, 고혈압증, 부종 및 신장기능부전증으로 특정되는 질병으로 알려져 있으며, 보통 10년이상 당뇨병으로 고통받고 있는 환자들에게서 발견되어진다.
당뇨성 신장병증을 병리조직한 특성을 기초로 하여 분류하면 다음의 3가지 형태로 나뉘어질 수 있다.
1) 사구체 경화증
2) 주로 소동맥내에서 혈관구조의 변형
3) 세뇨관 간질성 질환(tubulointerstitial disease)
이러한 당뇨성 신장병증의 가장 특징적인 점은 사구체간질의 확장 및 기저막의 후막화에 의해 탐지될 수 있는 사구체의 손상인데, 이는 종종 모든 사구체 염증에서 볼 수 있는 확산된 반흔의 형성과 그 모양이 비슷하다.
당뇨성 신장병증의 임상적 증세로서 첫번째 증세는 뇨에서 단백뇨가 섞여 나오는 것이다. 이러한 단백뇨증은 뇨에서의 알부민 량이 20 - 200mcg/min인 경우의 미소단백뇨증과 알부민량이 200mcg/min을 초과하는 경우의 다단백뇨증으로 명하여진다.
현재, 단백뇨증과 신장병증의 합병증을 앓고 있는 당뇨병 환자들을 치료하기 위해 사용되는 치료적 방어수단은 다음과 같다.
1) ACE - 억제 혈압강하제의 사용
2) 혈당치의 조절
3) 리포프로테익 다이어트(Lypoproteic diet)
지금까지는, 당뇨병 환자들의 단백뇨 수준을 실질적인 방법으로 저하시켜 줄 수 있는 약제는 없었으며, 오직 ACE - 억제제만이 고무적인 결과를 주었다.
본 발명자들은 술로덱사이드를 치료에 효과적인 량으로 함유하는 제약학적 조성물을 미소 단백뇨증 또는 대단백뇨증이 수반된 당뇨병환자들에게 투여시, 뇨에서 알부민의 배설이 현저하게 그리고 상당히 감소되어진다는 사실을 알게되었다.
더구나, 술로덱사이드로 치료하면 치료중단후 4달까지도 신장기능이 실질적으로 변화됨이 없이 유지된다는 사실이 확인되었다. 이 사실은 술로덱사이드로 치료하기전 및 치료를 종료한지 4달이 경과한 후에 사구체의 여액을 측정함으로써 알 수 있었다.
경구용, 피하주사용, 근육내주사용, 또는 정맥주사용으로 투여가능한 모든 종류의 제약학적 조성물이 본 발명을 실시하는데 유리하게 사용될 수 있다. 본 발명을 실현하는데 있어서 경구용으로 투여하기 바람직한 제약학적 조성물의 형태는 태블렛 방출이 제어되는 태블렛, 위 내성 태블렛, 캡슐 위내성 캡슐, 과립 또는 시럽등이다.
투여량은 체중과 병상의 경중에 따라 매일 500 L.R.U - 1500 L.R.U(리포프로테인 리파아제 방출 유니트)사이에서 결정된다.
술로덱사이드의 치료효과는 두가지 임상학적 연구를 통해 판단되어졌다. 첫번째 실험은 암보섹슈얼(ambosexual)당뇨병 환자, 즉 부분적으로 미소 단백뇨증 환자, 및 부분적인 다단백뇨증 환자들에게 매일 술로덱사이드 1000 L.R.U를 투여하되 250 L.R.U캡슐형태의 VESSEL DUE FR을 2캡슐씩 하루에 두번 60일 동안 연속해서 투여시킴에 의해서 수행되었다.
이 당뇨병 환자들에게는 술로덱사이드로 치료시 칼슘-길항제 및/또는 ACE - 억제제를 투여시켜 앞서 존재하는 고혈압 증세를 억제시키는 치료가 병행되었다.
술로덱사이드로 치료하여 얻어진 결과가 실시예1에 기술되어 있는데, 이 결과는 10여명의 당뇨병 환자중 8명이, 즉 4명의 미소단백뇨증 환자 및 4명의 다단백뇨증 환자들이 상당한 알부민 배출감소를 나타내었음을 보여주었다. 이들은 각기 평균 44% 및 35%의 감소를 나타내었다. 그리고 나머지 두명의 미소단백뇨증 환자들만이 어떠한 향상도 나타내지 않았다.
또한, 술로덱사이드 치료를 종료한후 4달이 경과하여도 신장의 사구체에서의 여액은 실질적으로 변화가 없었다. 이 사실은 술로덱사이드로 치료를 종료한후 2달이 경과하여도 어떻게 신장 기능성이 실질적으로 변화되지 않고 유지될 수 있는지를 보여준다.
임상 실험으로서 두번째 실험은 5명의 암보섹슈얼 당뇨병 환자들, 즉 3명의 미소단백뇨증 환자 및 2명의 다단백뇨증 환자에게 매일 술로덱사이드 600 L.R.U를 투여하되 물약 형태의 VESSEL DUE FR을 600 L.R.U 물약병 한개분량씩 21동안 연속해서 근육내 주사로 투여시킴에 의해서 수행되었다.
이 당뇨병 환자들에게도 술로덱사이드 치료시 칼슘-길항제 및/또는 ACE - 억제제를 투여시켜 앞서 존재하는 고혈압 증세를 억제시키는 치료가 병행되었다. 술로덱사이드로 치료하여 얻어진 결과가 실시예2에 기술되어 있는데, 이 결과는 5명의 환자들 전부가 상당한 알부민 배출감소를 나타내었음을 보여주었다.
이들 임상실험을 실시예들은 본 발명을 보다 구체적으로 예증해 주는 것이며, 이 실시예들에 의해 본 발명 자체를 한정시키고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1]
술로덱사이드를 함유한 캡슐로 당뇨성 신장병증 환자를 치료하는 임상실험
파두아 대학 부설 내과 연구소에서, 6명의 미소단백뇨증 환자와 4명의 다단백뇨증 환자로 구성된 10명의 암보섹슈얼 성인 당뇨병 환자들에게 술로덱사이드로 치료를 실시하였다.
술로덱사이드로 치료를 시작하기 전에 3일동안 매일 10명의 환자들이 배출해내는 단백뇨를 측정하고 그 평균값을 계산해내었다. 또한, 환자들의 사구체에서의 여액도 측정하였다. 그런다음, 환자들에게 VESSEL DUE FR의 250 L.R.U 캡슐을 1회에 2개씩 연속 60일동안 매일 두차례 복용시켰다. 한편, 이 임상실험 기간중에는 환자들에게 칼슘-길항제 및/또는 ACE - 억제제를 투여시켜 앞서 존재하는 고혈압 증세를 억제시키는 치료를 병행시켰다.
치료가 종결되면 신장 기능성을 입증하기 위해 다시 단백뇨를 측정하는 한편, 4달동안 사구체에서의 여액을 측정하였다.
술로덱사이드의 치료효과를 보여주는 임상실험가 다음 3가지 표에 요약되어 있다.
표1은 모든 미소단백뇨증 환자에 대한 것이며, 표2는 술로덱사이드 치료에 대해 유리한 반응을 나타내는 환자에 대한 것이며, 표3은 다단백뇨증 환자에 대한 것이다.
[실시예 2]
술로덱사이드를 함유한 물약으로 근육내 주사하여 당뇨성 신장병증 환자를 치료하는 임상실험
파두아 대학 부설 내과 연구소에서, 3명의 미소단백뇨증 환자와 2명의 다단백뇨증 환자로 구성된 5명의 암보섹슈얼 성인 당뇨병 환자들에게 술로덱사이드로 치료를 실시하였다.
술로덱사이드로 치료를 시작하기 전에 3일동안 매일 5명의 환자들이 배출해내는 단백뇨를 측정하고 그 평균값을 계산해내었다. 이 환자들에게 600 L.R.U 술로덱사이드용액 2㎖가 들어있는 VESSEL DUE F 물약 한병을 연속 21일동안 근육내 주사로 투여하였다. 한편, 이 임상실험 기간중에는 환자들에게 칼슘 길항제 및/또는 ACE-억제제를 투여시켜 앞서 존재하는 고혈압 증세를 억제시키는 치료를 병행시켰다.
치료가 종결되자 다시 단백뇨를 측정하였다. 다음 표4에 요약된 임상 결과로부터 알수있는 바와같이, 단백뇨는 42.86% 에서 부터 94.72%에 이르는 상당한 감소를 나타내었다.
Claims (2)
- 활성 성분으로서 술로덱사이드를 함유하는 당뇨성 신장병증 치료약.
- 제1항에 있어서, 500 L.R.U - 1500 L.R.U를 함유하는 것을 특징으로하는 치료약.
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