JPH07504657A - 局所芳香放出組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 局所芳香放出組成物 技術分野 本発明は、芳香活性剤を付与する上で有用である改良された審美性を有する、改 良された局所水中油型エマルジョン医薬組成物に関する。特に、本発明は実質上 ペトロラタムを含有せず、メントール、カンフル、ユーカリ油及びそれらの混合 物からなる群より選択される１種以上の揮発性芳香化合物を含有した局所芳香放 出組成物に関する。他の態様において、これらの組成物は１種以上の局所活性剤 を含有し、呼吸障害に関連した症状から軽減する上でも有用である。

発明の背景 感冒は通常重度の病気ではないが、かなりありふれた不快で難儀な苦しみである 。“感冒”という用語は、様々な異なる呼吸器ウィルスに起因する軽症の呼吸器 病に関する。ライノウィルスは感冒の主要な既知原因であって、成人でかぜの約 ３０％に相当するが、いくつか他のグループにおけるウィルスも重要である。免 疫応答が働き、そのため一部の気道ウィルスによる感染はワクチンで防止される が、すべての考えられる病原体をカバーする多価ワクチンの開発は実行不能であ る。このため、急性上部呼吸疾患をコントロールする問題では複雑な挑戦を要し 、感冒に関する画一的療法で長期に亘って望まれている発見は非現実的な期待に すぎない。

初期症状はわずかであり、軽い倦怠感、咽喉炎及び鼻愁訴だけである。ライノウ ィルス感染の場合、鼻汁、鼻うっ血及びくしゃみの症状が通常病気の初日に始ま り、２又は３日目までに最大程度に進行する。真症状と一緒に、のどがヒリヒリ 、乾燥又はチクチクして、声がれと咳も起きることがある。他の症状には目の軽 度な灼熱感、嗅覚及び味覚の喪失、副鼻腔又は耳における加圧又は充満感、頭痛 と発声障害がある。発熱も起きるが、まれである。インフルエンザ感染では通常 、しばしば突然始まって数日間続くかなり重度の発熱；蚕身疼痛及び鈍痛；疲労 及び虚弱；胸部不快感がある。

米国において店頭販売薬物療法でかぜを治療するコストは、年間コスト１５億ド ル以上と見積られている。外来患者クリニックにおける治療の直接コストは、約 ４０億ドルと見積られている。活動制限による賃金の逸失量に基づく間接コスト は実質上もっと多い。

現在、対症療法だけが感冒で行われている；これら薬物の大部分は経口摂取され ている。咳、かぜ、かぜ様及び／又はインフルエンザ症状及び不快感、痛み、発 熱とそれらに関連した全身倦怠感の治療用として例示される従来の経口組成物は 、鎮痛剤（アスピリン又はアセトアミノフェン）と１種以上の抗ヒスタミン剤、 うっ血除去剤、咳抑制剤、鎮咳剤及び去痰剤を通常含有している。

心臓疾患、高血圧、糖尿病又は甲状腺障害のようなある病状を有する個人の場合 、うっ血除去剤のような経口薬物は好ましくない薬物相互作用のリスクがあり、 有害反応を起こすことがある。したがって、局所組成物で、即ち経口摂取薬物の 必要性なしに、これらの症状を軽減することが高度に望まれる。加えて、局所か ぜ薬物療法では経口うっ血除去剤に伴う眠気又は他の副作用を起こさない。

芳香活性剤を含有した従来の局所組成物は、鼻うっ血及び咳のようなこれら症状 の多くを治療する上で有効である；しかしながら、通常高レベルのペトロラタム を含有したこれらの軟膏ベース組成物は望ましくない脂ぎってベタベタした感触 を有する。

したがって、本発明の目的は咳、かぜ、かぜ様及び／又はインフルエンザ症状を 治療できる局所芳香放出組成物を提供することである。本発明のもう１つの目的 は、芳香蒸気の放出に実質上影響を与えない改良された化粧性を施した局所芳香 放出組成物を提供することである。

本発明の更にもう１つの目的は、有害な薬物相互作用の可能性を最少に抑制し、 更に適正な投薬管理法も準備できる組成物を提供することである。

発明の要旨 本発明は： （ａ）アクリル酸、メタクリル酸及びエタクリル酸、下記式のアクリル系エステ ル： （上記式中、Ｒは水素又は炭素原子１０〜３０を有するアルキル基である；Ｒ１ は水素、メチル又はエチルである）約１〜約３．５重量％と、１分子当たり２以 上のアルケニルエーテル基を有する多価アルコールの重合性架橋ポリアルケニル ポリエーテル（親多価アルコールは少くとも３つの炭素原子及び少くとも３つの ヒドロキシル基を有する）０．１〜０．６重量％からなる群より選択されるモノ マー混合物のポリマーであるカルボン酸コポリマー約０．０２５〜約３％； （ｂ）メントール、カンフル、ユーカリ油及びそれらの混合物からなる群より選 択される１種以上の揮発性芳香化合物的０．１〜約３０％； を含んだ、実質上ペトロラタムを含有していない、芳香うっ血除去組成物を放出 する上で有用な局所水中油型エマルジョン組成物に関する。本発明は、これら局 所芳香放出うっ血除去組成物の安全有効量を投与することからなる、咳、かぜ、 かぜ様及び／又はインフルエンザ症状の治療方法にも関する。

すべてのレベル及び比率は、他で指摘されないかぎり、全組成物の重量による。

発明の詳細な説明 本発明の組成物は、下記のような必須成分と様々な任意成分を含有している。

芳香活性剤 本発明の第一必須成分は芳香活性成分である。この芳香活性成分は約０．１〜約 ３０％、好ましくは約１〜約２０％、最も好ましくは約５〜約１５％の、メント ール、カンフル、ユーカリ油及びそれらの混合物からなる群より選択される１種 以上の揮発性芳香化合物である。これらの芳香活性成分は、参考のため本明細書 に組み込まれる、１９８８年８月１２日付の５３官報３０５６１で更に詳細に記 載されている。

カルボン酸コポリマー 本発明の組成物のもう１つの必須成分はカルボン酸コポリマー（即ち、アクリル 酸コポリマー）である。理論に制限されないならば、これらのコポリマーで乳化 された本発明の組成物は皮膚上で急速に脱孔化し、それにより皮膚上で連続油膜 を形成して、そこに含有された芳香活性剤を良好に放出すると考えられる。これ らのコポリマーは、多価アルコールのポリアルケニルポリエーテルデンモノマー で架橋されたアクリル酸のコロイド水溶性ポリマーから本質的になる。

本発明で有用な好ましいコポリマーは、アクリル酸、メタクリル酸及びエタクリ ル酸からなる群より選択されるオレフィン性不飽和カルボン酸モノマー９５．９ 〜９８．８重量％；下記式のアクリル系エステル：（上記式中、Ｒは炭素原子１ ０〜３０を有するアルキル基である；Ｒ１は水素、メチル又はエチルである）約 １〜約３．５重量％；１分子当たり２以上のアルケニルエーテル基を有する多価 アルコールの重合性架橋ポリアルケニルポリエーテル（親炙価アルコールは少く とも３つの炭素原子及び少（とも３つのヒドロキシル基を有する）０．１〜０． ６重量％を含有したモノマー混合物のポリマーである。

好ましくは、これらのポリマーは約９６〜約９７．９重量％のアクリル酸と約２ ．５〜約３．５重量％のアクリル系エステル（アルキル基は炭素原子１２〜２２ を有する；Ｒ１はメチルである）を含有し、最も好ましくはアクリル系エステル はメタクリル酸ステアリルである。

好ましくは、架橋ポリアルケニルポリエーテルモノマーの量は約０．２〜０．４ 重量％である。好ましい架橋ポリアルケニルポリエーテルモノマーはアルキルペ ンタエリトリトール、トリメチロールプロパンジアリルエーテル又はアルキルス クロースである。これらのポリマーは１９８５年４月５日付で発行されたＨｕｘ ｎｇらの米国特許第４．５０９．９４９号明細書で詳細に記載されており、この 特許は参考のため本明細書に組み込まれる。

本発明で有用な他の好ましいコポリマーは少くとも２種のモノマー成分を含有し たポリマーであり、一方はモノマーオレフィン性不飽和カルボン酸であり、他方 は多価アルコールのポリアルケニルポリエーテルである。追加モノマー物質は、 主な割合であっても、所望であればモノマー混合物中に存在できる。

これらカルボン酸ポリマーの生産に有用な第一モノマー成分は、少（とも１つの 活性化された炭素−炭素オレフィン二重結合と少くとも１つのカルボキシル基を 含んだオレフィン性不飽和カルボン酸である。好ましいカルボン酸モノマーは下 記−膜構造を有するアクリル酸であり　： ＣＨ２＝Ｃ・・・Ｃ０ＯＨ 上記式中Ｒ２は水素、ノーロゲン、シアノ（−Ｃ＝Ｎ）基、−価アルキル基、− 価アルカリール基及び−価環式脂肪族基からなる群より選択される置換基である 。この群の中ではアクリル酸、メタクリル酸及びエタクリル酸が最も好ましい。

他の有用なカルボン酸モノマーは無水マレイン酸又はその酸である。用いられる 酸の量は、用いられる全モノマーの約９５．５〜約９８．９重量％である。

更に好ましくは、範囲は約９６〜約９７．９重量％である。

これらカルボン酸ポリマーの生産に有用な第二モノマー成分は、１分子当たり２ 以上のアルケニルエーテル基を有するポリアルケニルポリエーテルである。末端 メチレン基ＣＨ２＝Ｃくに結合された、オレフィン性二重結合が存在するアルケ ニル基を有するものが最も有用である。

ポリマー中に存在できる追加モノマー成分には少（とも２つの末端ＣＨ２く基を 有する多官能性ビニリデンモノマーがあり、例えばブタジェン、イソプレン、ジ ビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、アクリル酸アルキル等がある。これらの ポリマーは１９５７年７月２日付で発行されたＢｒｏｗｎ、　Ｈ，Ｐ、の米国特 許第２．７９８，０５３号明細書で詳細に記載されており、この特許は参考のた め本明細書に組み込まれる。

本発明で有用なカルボン酸コポリマーの例としてはカルボｖ　−（Ｃ１ｒｂｏＩ Ｉｌｅｒ）　９３４、カルボマー９４１１カルボマー９５０、カルボマー９５１ １カルボマー９５４、カルボマー９８０、カルボマー　９８１、カルボマー１３ ４２と、アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマー〔各 々Ｂ、Ｆ、グツドリッチ（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）からカルボポール（Ｃｘ＋ｂｏｐ ｏｌ　）　９３４　、カルボポール　９４１、カルボポールＲ９５ｏ、カルボポ ールＲ９５１、カルボポール１５４、カルボポール　９８ｏ、カルボポール’　 ９８１　、カルボボール　１３４２、ペムレン（？ｍｏｌｅｎＪ　シリーズとし て市販〕と、ローム＆ハース（Ｒ＋＋ｈｍ　＆　１ｌｘａｓ）からアキュリン（ 八ｃｕ１７ｎ）シリーズ（アクリレート／ステアレス−２０，メタクリレートコ ポリマーであるアキュリン２２）がある。

本発明で有用な他のカルボン酸コポリマーとしては、ホスタセレン（Ｈｏｓｔａ ｃｅ＋ｅｎ）　ＰＨ１０の商標名でヘキスト・セラニーズ社（Ｈｏｅｃｈｓｌ　 Ｃｅ１ａｎｅ＋ｅ　Ｃ，ｏ＋ｐｏｒａ＋１ｏｎ）により販売されるアクリル酸／ アクリルアミドコポリマーのナトリウム塩がある。バイパン（ＨＹＰＡＮ）　ヒ ドロゲルの商標名でリポ拳ケミカルズ社（Ｌｉｐｏ　Ｃｈ！ｆｆ１ｉｃａｌｓ　 Ｉｎｃ、）により販売されるヒドロゲルポリマーもある。これらのヒドロゲルは 、Ｃ−Ｃ主鎖上における亜硝酸（ｎｉｌｔ自ｅ＋）とカルボキシル、アミド及び アミジンのような様々な他の側鎖基との結晶ブリック（ｐｌｉｃｋｌ　からなる 。例としてはリボ・ケミカル市販のポリマー粉末バイパン５Ａ１００　Ｈがある 。

カルボン酸コポリマーは個別に又は２種以上のポリマーの混合物として使用でき 、本発明の組成物の約０．０２５〜約３％、好ましくは約０．１〜約１．５０％ 、最も好ましくは約０．２〜約１．２５％である。

本発明の医薬組成物は、薬学上許容されるエマルジョンベースを有した様々な製 品タイプにされる。

クリームとして処方される本発明の医薬組成物は、典型的には薬学上又は化粧品 上許容される有機溶媒を含有している。“薬学上許容される有機溶媒”及び“化 粧品上許容される有機溶媒”という用語は、許容される安全性（例えば、刺激及 び感作特徴）と良好な審美性質（例えば、脂ぎったり又はベタベタしたり感じな い）も有する有機溶媒に関する。このような溶媒の最も典型的な例は水である。

他の適切な有機溶媒の例にはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール゛ （２００−６０’０）　、ポリプロピレングリコール（４２５−２０２５）、グ リセロール、１，２゜４−ブタントリオール、ソルビトールエステル、１．２゜ ６−ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパツール、ブタンジオール及び それらの混合物がある。

組成物は約２〜約１０％の皮膚軟化剤＋約０．１〜約２％の増粘剤も含んでよい 。適切な増粘剤の例にはセルロース誘導体（例えば、メチルセルロース及びヒド ロキシプロピルメチルセルロース）、合成高分子量ポリマー（例えば、カルボキ シビニルポリマー及びポリビニルアルコール）、植物親水コロイド（例えば、カ ラヤガム及びトラガカントガム）、粘土増粘剤（例えば、コロイド性ケイ酸マグ ネシウムアルミニウム及びベントナイト）があり、カルボキシビニルポリマーは 参考のため本明細書に組み込まれる１９７５年７月２日付で発行されたＢ「ｏｗ ｎの米国特許第２．７９８，０５３号明細書で詳細に記載されている。本発明で 有用な増粘剤の更に完全な開示は、参考のため本明細書に組み込まれる、５ｅＨ ｒｉｎ。

Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ、５ｃｉｅｎｃｅ　ｘｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ７．２ｎｄ 　Ｅｄ日ｉｏｎ、　Ｖｏｌ、　ｌ。

ｐｐ、　７２−７３　（＋９７２）でみられる。

組成物は場合により約１〜約１０％、好ましくは約２〜約５％の追加乳化剤も含 む。これらの乳化剤はノニオン、アニオン又はカチオン系である。適切な乳化剤 は、例えば１９７３年８月２８日付で発行されたＤｉｃｅｒｔらの米国特許第３ ．７５５．５６０号明細書；　１９８３年１２月２０日付で発行されたＤｉｘｏ ｎらの米国特許第４゜４２１．７６９号明細書；　ＭｃＣｕｔｃｂｅｏｎ’　ｓ 　Ｄｅｌｅｒｇｅｉｓｇｏｄ　Ｅｍａｌｓｉｌｉｅ＋ｓ、Ｎｏｒｔｈ　Ａｍｅｒ ｉｃｘｎ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、ｐｚｇｅｓ　３１７−３２４（＋９８６）で開示さ れており、それらの開示は参考のため本明細書に組み込まれる。好ましい乳化剤 はアニオン又はノニオン系であるが、他のタイプも用いてよい。

水中油型及び油中水型のローション及びクリームのようなシングルエマルシコン スキンケア製品は化粧品業界で周知であり、本発明で有用である。参考のため本 明細書に組み込まれる１９８１年３月３日付で発行されたＦｘｋｕｄｘらの米国 特許第４，２５４．１０５号明細書で開示されたような、油−水中水型のような 多相エマルジョン組成物も本発明で有用である。一般的に、このようなシングル 又は多相エマルジョンは必須成分として水、皮膚軟化剤及び乳化剤を含有してい る。

参考のため本明細書に組み込まれる１９°８７年３月６日付で出願されたＦｉｇ ｕｅｒｏａらの米国特許出願第２２，８７６号明細書で開示されたような、シリ コーン液中水中油型エマルジョン組成物であるトリプルエマルジョンキャリア系 も、本発明で有用である。このトリプルエマルジョンキャリア系は、本発明の医 薬組成物を得る上で、約１〜約２０％、好ましくは約２〜約１０％のキレート化 剤と組合せることができる。

本発明の医薬組成物で有用なもう１つのエマルジョンキャリア系はミクロエマル ジョンキャリア系である。このような系は約９〜約１５％のスクアレン；約２５ 〜約４０％のシリコーン油；約８〜約２０％の脂肪アルコール；約１５〜約３０ ％のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸〔商品名ツイーン（Ｔｖｅｅｎ） で市販〕又は他のノニオン類；約７〜約２０％の水を含む。このキャリア系は約 ２〜約１０％のキレート化剤と組合される。

他剤を含むことが好ましい。有用な皮膚軟化剤は約１０以下の所要ＨＬＢを有す る。好ましい皮膚軟化剤は揮発性シリコーン油、非揮発性皮膚軟化剤、パーメチ ル（Ｐｅｒａ＋ｅｌｈ７１）　９９〜ｌＯ＆Ａシリーズ（バーメチル社市販）と して知られる高度分岐炭化水素及びそれらの混合物である。本発明の組成物は、 液体皮膚軟化剤として機能する少くとも１種の揮発性シリコーン油、又は特に揮 発性シリコーン油及び非揮発性皮膚軟化剤の混合物を含むことが更に好ましい。

ここで用いられる“揮発性”という用語は、環境温度で測定しうるような蒸気圧 を有する物質に関する。

本発明の組成物で有用な揮発性シリコーン油は、好ましくは環状である。下記式 はここで開示された組成物で有用な環状揮発性ポリジメチルシロキサンについて 示す：Ｈ３ 上記においてｎは約３〜約７である。直鎖ポリジメチルシロキサンは分子当たり 約３〜約９のケイ素原子を含み、下記一般式を有する： （ＣＨａ）　ａＳｔ−０［Ｓｔ　（ＣＨａ）　２　０コ　。−８ｉ　（ＣＨ３） 　３上記においてｎは約１〜約７である。直鎖揮発性シリコーン物質は通常２５ ℃で約５センチストークス以下の粘度を有し、一方環状物賀は典型的には約１０ センチストークス以下の粘度を有する。様々な揮発性シリコーン油の記載はＴｏ ｄｄら、’Ｙｅｌ１口ｌｅ　５ｉｌｉｃｏｎｅ　Ｆｌｕｉｄｓ　ｆｏｒＣｏｓｍ ｅｔｉｃｓ’　（化粧品用の揮発性シ’Ｊ　コ−ン液）。

Ｃｏ５ａ＋ｅｌｉｃｔ　＆　Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ、９１．ｐＢｅｓ　２７−３ ２（１９７６）でみられ、その開示は参考のためそれら全体で本明細書に組み込 まれる。

ここで有用な好ましい揮発性シリコーン油の例としてはダウ・コーニング（Ｄｏ ｔ　Ｃｏ＋ａｉｎｇ）　３４４　、ダウ・コーニング３４５及びダウ・コーニン グ２００（ダウ・コーニング社製）；シリコーン７２０７及びシリコーン７１５ ８　（ユニオン・カーバイド社（υｎ１ｏｎ　Ｃｘｒｂｉｄｅ　Ｃａｒｐ、）製 ）ｉｓＦ１２０２〔ゼネラル・エレクトリック（Ｇｅｏｅ＋ｓｌ　Ｅｌｅｃｔｒ ｉｃ）製〕　；Ｓ　Ｗ　Ｓ　−０３３１４（Ｓ　Ｗ　Ｓシリコーンズ社製）があ る。

本組成物は１種以上の非揮発性皮膚軟化剤も含有することが好ましい。このよう な物質には脂肪酸、脂肪アルコールエステル、炭化水素、非揮発性シリコーン油 及びそれらの混合物がある。ここで有用なものとしての皮膚軟化剤は、ｌ、　Ｃ ｏｓｍｅ目ｃｓ、５ｃｉｅｎｃｅ　１ａｄ　Ｔｅｃｂ＋＋ｏｌｏｇｙ、２７−１ ０４　（Ｍ、　Ｂ！１１１１１１及びＥ、　Ｓｘｇ１＋ｉｎ、　Ｅｄ、　；１９ ７２）及び１９８０年５月１３日付で発行された５ｈｅＮｏｎの米国特許第４， ２０２．８７９号明細書（双方とも参考のため本明細書に組み込まれる）で記載 されている。

皮膚軟化物質として有用な非揮発性シリコーン油としてはポリアルキルシロキサ ン及びポリアルキルアリールシロキサンがある。ここで有用な本質的に非揮発性 のポリアルキルシロキサンには、例えば２５℃で約５〜約ｉｏｏ、ｏｏｏセンチ ストークスの粘度のポリジメチルシロキサンがある。本組成物で有用な好ましい 非揮発性皮膚軟化剤の中には、２５℃で約１０〜約４００センチストークスの粘 度を有するポリジメチルシロキサンがある。このようなポリアルキルシロキサン としては、ビカシル（Ｖｉｃｘｓｉｌ）　シリーズ（ゼネラル・エレクトリック 社販売）及びダウ・コーニング２００シリーズ（ダウ・コーニング社販売）があ る。ポリアルキルアリールシロキサンには、２５℃で約１５〜約６５センチスト ークスの粘度を有するポリメチルフェニルシロキサンがある。

これらは例えばＳ　Ｆ　１０７５メチルフエニル液（ゼネラル・エレクトリック 社販売）及び５５６コスメチツクグレード液（Ｃｏｓａ＋ｅ＋ｉｃ　Ｇｔｚｄｅ 　Ｆｌｕｉｄ）　（ダウ・コーニング社販売）として市販されている。

皮膚軟化物質として本発明で有用な無極性脂肪酸及び脂肪アルコールエステルに は、例えばエチルへキシルパルミテート、イソデシルネオペンタノエート、オク タドデシルベンゾエート、ジエチルへキシルマレエート及びＰＰＧ−２ミリスチ ルエーテルプロピオネートがある。

イソヘキサデカン〔例えば、プレスパース（Ｐｒｅｓｐｅ＋ｓｅｌ供給のパーメ チル１０１人〕、ペトロラタムとＵＳＰ軽〔例えば、フレアロール（ＫＩｅ！＋ ｏｌＲ）　）又は重〔例えば、キートール（Ｋａ７ｄｏｌＲ）　）鉱油のような 炭化水素も皮膚軟化剤として有用である。本発明で有用な皮膚軟化剤は１９９０ 年４月２４日付で発行されたＤｅｃｋ＋＋ｅｔらの米国特許第４．９１９．９３ ４号明細書で更に記載されており、これは参考のためその全体で本明細書に組み 込まれる。

皮膚軟化剤は典型的には、全体として本発明の組成物の約１〜約５０重量％、好 ましくは約１〜約２５％、更に好ましくは約１〜約１０％である。”保湿剤／モ イスチャライザー　本発明の組成物は１種以上の保湿剤及び／又はモイスチャラ イザーも含有することができる。様々な保湿剤及び／又はモイスチャライザーが 使用でき、それらは約１〜約１０％、更に好ましくは約２〜約８％、最も好まし くは約３〜約５％のレベルで存在できる。これらの物質としては尿素；グアニジ ン；グリコール酸及びグリコール酸塩（例えば、アンモニウム及び四級アルキル アンモニウム）；乳酸及び乳酸塩（例えば、アンモニウム及び四級アルキルアン モニウム）；ソルビトール、グリセリン、ヘキサントリオール、プロピレングリ コール、ヘキシレングリコール等のようなポリヒドロキシアルコール類；ポリエ チレングリコール；糖及びデンプン類；糖及びデンプン誘導体（例えば、アルコ キシル化グルコース）；Ｄ−パンテノール；ヒアルロン酸；ラクタミドモノエタ ノールアミン；アセトアミドモノエタノールアミン；及びそれらの混合物がある 。

本発明の組成物で使用上好ましい保湿剤／モイスチャライザーはＣ−Ｃジオール 及びトリオール類である。

トリオールのグリセリンが特に好ましい。

医薬活性剤　本発明で有用な医薬活性剤には局所投与に適したあらゆる化学物質 又は化合物がある；しかしながら、このような薬物は組成物の安定性を妨げない ように含有されるべきである。これらの活性剤は約０．１〜約２０％のレベルで 存在する。このような物質としては限定されず、抗生物質、創傷治癒剤、ビタミ ン、抗ウィルス剤、鎮痛剤、抗炎症剤、止痒剤、解熱剤、麻酔剤、抗真菌剤、抗 菌剤及びそれらの混合物がある。

安全有効量、好ましくは組成物の約０．１〜約１０％、更に好ましくは約０．５ 〜約５％の抗炎症剤も本発明の組成物に加えてよい。組成物で用いられる抗炎症 剤の正確な量は、このような剤が効力に関して様々であるため、利用される具体 的な抗炎症剤に依存している。

限定されないが、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、α−メチ ルデキサメタシン、リン酸デキサメタシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉 草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタシン、酢酸デスオキシコルチコ ステロン、デキサメタシン、ジクロリシン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフル コルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾ ン、ピバル酸フルメタシン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フル コルチンブチルエステル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニゾン（フルプレ ドニゾロン）、フルランドレノロン、ハルジノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪 酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コ ルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフル オロシン、フルラドレノロンアセトニド、メトリシン、アムシナフエル、アムシ ナフィド、ベタメタシン及びそのエステル、クロロプレドニゾン、酢酸クロロプ レドニゾン、クロコルテロン、クレシノロン、ジクロリシン、ジフルプレドネー ト、フルクロロニド、フルニジリド、フルオロメタ、ロン、フルベロロン、フル プレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロ コルチゾン、ヒドロコルチゾント、メプレドニゾン、バラメタシン、プレドニゾ ロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンのよう なコルチコステロイドを含めたステロイド系抗炎症剤とそれらの混合物が使用で きる。本発明で使用上好ましいステロイド系抗炎症剤はヒドロコルチゾンである 。

本発明の組成物で有用な第二クラスの抗炎症剤としては非ステロイド系抗炎症剤 がある。このグループに包含される様々な化合物が当業者に周知である。非ステ ロイド系抗炎症剤の化学構造、合成、副作用等の詳細な開示に関しては、Ａ１１ −ｉｎ目ｘｍｍ１１ｏＢ　ａｎｄ　Ａｎ４ｉ−Ｒｈｅｕｍｘ口ＣＤ＋ｕｇｓ　（ 抗炎症及び抗リウマチ薬）　、に、Ｄ、Ｒｘ１ｎｓｌｏ＋ｄ、Ｖｏｌ。

ｌ−１１１，ＣＲＣＰｒｅｓｓ、　ＢＯＣ！　Ｒｘｔｏｎ　（１９８５）及びＡ ｎ目−ｉｎｌｌｘｍａ＋ａｌｏｒＹＡｇｅｎｆｓ、Ｃｈｅａ＋１ｓｌｒ７　ｉｎ ｄ　Ｐｈ１ｒＩＩ＋ｘｃｏｌｏｇ７　（抗炎症剤、化学及び薬理学）、　１．　 Ｒ，人、５（１１ｅ＋ｒｅ＋ら、　ＡｃｘｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏ ｌｋ　（１９７４）を含めた標準テキストが参照される。

本発明の組成物で有用な具体的な非ステロイド系抗炎症剤としては限定されない が、以下がある：１）ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、ストキシカ ム及びＣＰ−１４，３０４のようなオキシカム類；２）アスピリン、ジサルシド 、ベタリレート、トリリセート、サファブリン、ツルプリ゛ン、ジフルニサール 及びフエンドサールのようなサリチレート類；３）ジクロフェナック、フェンク ロフェナック、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、イソキセパック、 フロフェナック、チオビナツク、シトメタシン、アセマタシン、フェンチアザツ ク、ゾメピラクト、クリダナック、オキセピナック及びフェルビナツクのような 酢酸誘導体； ４）メフェナム酸、メクロフエナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸及びトルフ エナム酸のようなツェナメート類： ５）イブプロフェン、ナプロキセン、ベタキサプロフエン、フルルビプロフェン 、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ビ ルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロ フェン、チオキサプロフェン、スプロフエン、アルミノプロフェン及びチアプロ フエニツクのようなプロピオン酸誘導体；及び ６）フェニルブタシン、オキシフェンブタシン、フエプラゾン、アザプロパシン 及びトリメタシンのようなピラゾール類。

これら非ステロイド系抗炎症剤の混合物とこれら薬剤の薬学上許容される塩及び エステルも用いてよい。例えば、フルフェナム酸誘導体のエトフェナメートが局 所適用にとり特に有用である。非ステロイド系抗炎症剤の中ではイブプロフェン 、ナプロキセン、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフエナム酸、ピロキシ カム及びフェルビナツクが好ましい；イブプロフェン、ナプロキセン及びフルフ ェナム酸が最も好ましい。

本発明で有用なもう１つのクラスの抗炎症剤は１９８７年１１月２４日付で発行 されたＬｏｏｍｘｎｓらの米国特許第４，７０８．９６６号明細書で開示された 抗炎症剤である。この特許では特定の置換フェニル化合物、特に置換２，６−シ ーｊｅｔｆ−ブチルフェノール誘導体を含めた非ステロイド系抗炎症化合物のク ラスについて開示している。例えば、４−（４−−ペンチン−３゛−オン）−２ ゜６−ジーｔ−ブチルフェノール、４−（５″−ヘキシノイル）−２，６−ジー ｔ−ブチルフェノール、４−　（（Ｓ）−（−）−３”−メチル−５′−ヘキシ ノイル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール、４−（（Ｒ）−（＋）−３−− メチル−５′−ヘキシノイル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール及び４−　 （３”、３”−ジメトキシプロピオニル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール から選択される化合物が本発明で有用である。

本発明で有用な更にもう１つのクラスの抗炎症剤は１９９０年３月２７日付で発 行されたＭｕｅｌｌｅｒの米国特許第４．９１２，２４８号明細書で開示された 抗炎症剤エステル及びナプロキソールエステル化合物からなる化合物及びジアス テレオマー混合物について開示している。

最後に、いわゆる“天然”抗炎症剤も本発明で有用である。例えば、カンデリラ ロウ、α−ビサボロール（ｘｌｐｈｓ　ｂｉｓｘｂｏｌｏｌ）　、アロエ・ベラ 、マンジスタ（Ｍｚｎｊｉ＋ｔｈｘ）　（ルビア属、特にルビア・コルジフォリ ア（Ｒｕｂｉｘ　Ｃｏ＋ｄｉｌｏｌｉｚ）の植物から抽出される〕及びグガール （Ｇｏｇｇｌｌｌ　（コミフォラ属、特にコミフォラ・ムクル（Ｃｏ＋ｕ＋１ｐ ｈｏ＋ｘ　Ｍｕｋｕｌ）の植物から抽出される〕が用いられる。

有用な麻酔剤又は止痒剤は、リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸ブピバカイン、 塩酸クロルプロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸エチドカイン、塩酸メピバカイン 、テトラカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ジクロニン、塩酸へキシルカイン、ペ ンシカイン、ベンジルアルコール、ピクリン酸ブタムベン、カンフル、樟脳メタ クレゾール、ジブカイン、塩酸ジブカイン、塩酸ジメチソキン、塩酸ジフェンヒ ドラミン、ネズノミタール、メントール、フェノール、石炭酸ナトリウム、塩酸 プラモキシン、レゾルシノール及びそれらの混合物からなる群より選択される。

ビタミン　様々なビタミンが本発明の局所組成物中に含有させることができる。

例えば、ビタミンＡ及びその誘導体、アスコルビン酸、ビタミンＢ１ビオチン、 パントテン酸、ビタミンＤとそれらの混合物が使用できる。

ビタミンＥ１酢酸トコフエロール及び誘導体も用いてよい。

芳香剤　様々な他の無活性芳香成分（例えば、アルデヒド類及びエステル類）も 用いてよい。これらの芳香剤には、例えばベンズアルデヒド（チェジー、アーモ ンド）；シトラール（レモン、ライム）；ネラール；デカナール（オレンジ、レ モン）；アルデヒドＣ−８、アルデヒドＣ−９及びアルデヒドｃ−１２（シトラ スフルーツ）；トリルアルデヒド（チェジー、アーモンド）；２．６−ツメチル オクタナール（グリーンフルーツ）；２−ドデセナール（シトラス、マンダリン ）がある。これら芳香剤の混合物も使用できる。

他の任意成分　様々な追加成分が本発明のエマルジョン組成物に加えることがで きる。これらの追加成分には、処方の皮膜形成性質及び直接性を助ける様々なポ リマー、組成物の抗菌保全性を維持する保存剤、酸化防止剤と香料、顔料及び着 色料のような審美性目的に適した物質がある。

組成物は、例えば視覚効果目的で加えられる低レベルの不溶性成分、例えばマイ クロカプセル化コレステリルエステルのような熱変色性液晶物質及びホールフレ スト（ＨｘｌＩｃｒｅｓｌ）、　Ｇｌｅｎｖｉｅｖ、　ｌ１ｌｉｎｏｉｓ　６０ ０２５．　Ｕ、　Ｓ、　Ａ、市販の４−アルキル（オキシ）安息香酸（２−メチ ルブチル）フェニルのようなキラルネマチック（非ステロール）ペース化合物も 含有することができる。

組成物のｐＨは好ましくは約５〜約９、更に好ましくは約６．５〜約８である。

活性成分の量及び治療の頻度は、個体に応じて広く変わる。

好ましくは、組成物は咳、かぜ、かぜ様及び／又はインフルエンザ症状を治療す る上で安全有効量の組成物の局所塗布により皮膚に適用される。活性剤の量及び 皮膚への局所塗布の頻度は個人的ニーズに応じて広く変わるが、局所塗布は約１ 〜約４回／日、好ましくは約２〜約３回／日で、約０．２〜約１７．４ｇ１好ま しくは約２．５〜約７．５ｇ／回の組成物を用いることが例示される。適用され る芳香剤の量は、通常的１．０〜約１０．０ｍｇ／ａｌ皮膚である。

例 下記例は本発明の範囲内に属する態様について更に記載及び実証している。例は 単に説明目的で示され、本発明の制限として解釈されるべきでなく、その多くの バリエーションが本発明の精神及び範囲から逸脱せずに可能である。

諸成分は化学又はＣＴＦＡ名で示されている。

例１ ユーカリ油　１．３４ ニオイヒバ油　０．４４ ニクズク油　０．６９ チモール　０．０９ テルペンチン　２゜００ ＰＥＧ−１００ステアレートＱ、３１ バルミチン酸セチル　３．００ ステアリルアルコール　１．５０ ジメチコン　０．６３ セチルアルコール　２．２５ ステアリン酸　０．３１ パルミチン酸イソプロピル　１．２５ カルボマー９５４’　Ｑ、ＴＳ グリセリン　１０．００ 二酸化チタン　０，１５ シクロメチコン及びジメチコンコボリオール　１．８８水酸化ナトリウム　０． ４２ ＥＤＴＡ二ナトリウム　０．ＩＯ プロピルパラベン　０．１０ メチルパラベン　０．２５ 精製水　６４．５０ ’Ｂ、Ｆ、グツドリッチからカルボボール９５４として市販 適切なサイズの容器にＰＥＧ−１００ステアレート、パルミチン酸セチル、ステ アリルアルコール、ジメチコン、セチルアルコール、ステアリン酸、パルミチン 酸イソプロピル及びプロピルパラベンを加える。ミックスしながら約７５℃に加 熱し、透明になるまでミックスを続ける。

適切なサイズの容器に一部の水、カルボマー、二酸化チタン及び一部のグリセリ ンを加え、ミックスしながら約７０℃に加熱する。ミックスしなから油相を水相 に加え、しかる後シクロメチコン／ジメチコンコポリオール及び　′ＥＤＴＡ二 ナトリウムを加える。適切なサイズの容器でメチルパラベン、残りのグリセリン 及び一部の水をミックスし、バッチに加える。適切なサイズの容器にメントール 、カンフル、ユーカリ油、二オイヒバ油、ニクズク油、チモール及びテルペンチ ンを穏やかにミックスしながら加える。芳香混合物をバッチに加える。バッチを ４０℃に冷却し、水酸化ナトリウム溶液を加える。得られた混合液を〔例えば、 チク・マー（Ｔｅｋ　Ｍｓ、）　ミルのような〕　ミルに通す。

約５ｇの組成物の使用が、咳、かぜ、かぜ様及び／又はインフルエンザ症状を軽 減する上で、局所適用向けに有用である。

例１１ 精製水　７３．５０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　０．１０グリセリン　４．００ ポリソルベート８０　Ｇ、４０ ＥＤＴＡ二ナトリウム　０．１０ イミダゾリジニル尿素　０．２０ メチルパラベン　０．２５ プロピルパラベン　０．１５ ポリグリセリル−１０デカオレエー）、　４．ＧＯヒドロキシステアリン酸オク チル　３．００安息香酸イソステアリル　２．５０ カンフル　５．２Ｓ Ｌ−メントール　２．７５ ・　ラベンダー油　２．１５ 酢酸Ｌ−ボルニル　０．２５ ジメチコン　０．５０ アクリレート／Ｃアルキルアクリレ−）　０．２０１［１−３０ クロスポリマー１ カルボマー９８１２０・３０ トリエタノールアミン　０・４０ ’Ｂ、Ｆ、グツドリッチからペムレンＴＲ−１として市販２Ｂ、Ｆ、グツドリッ チからカルボボール９８１として市販 適切なサイズの容器で、急速に攪拌しながら水、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、グリセリン、ポリソルベート８０、ＥＤＴＡ二ナトリウム、イミダゾリ ジニル尿素及びメチルパラベンを混ぜ、約６０℃に加熱する。

別の容器で、プロピルパラベン、ポリグリセリル−１０デカオレエート、ヒドロ キシステアリン酸オクチル、安息香酸イソステアリル、カンフル、メントール、 ラベンダー油、酢酸ボルニル、ジメチコン、ペムレンＴＲ−１及びカルボマーを 混ぜ、急速な攪拌下で均一になるまでミックスし、約６０℃に加熱する。適度な 攪拌下でミックスしなから油相を水相にゆっくりと加える。トリエタノールアミ ンを加え、激しくミックスする。得られた混合液を室温まで冷却する。

約５ｇの組成物の使用が、咳、かぜ、かぜ様及び／又はインフルエンザ症状を軽 減する上で、局所適用向けに有用である。

例ＩＩ＋ 成分　Ｗ／Ｗ％ 精製水　６１．４５ カルボマー１３４２１０．２０ グリセリン　１．００ Ｌ−メントール　１０．００ サリチル酸メチル　１５．００ ステアレス−２１１，ＧＯ ステアレス−２０，７５ ネオペンタン酸イソデシル　８．００ イミダゾリジニル尿素　０．１０ メチルパラベン　０．３０ プロピルパラベン　０．１５ ＥＤＴＡ二ナトリウム　０．ｌＯ セチルアルコール　１．００ ステアリルアルコール　０．７５ トリエタノールアミン　０．２０ ’Ｂ、Ｆ、グツドリッチからカルボポール１３４２として市販 ミックスして７５℃に加熱しながら、カルボマー１３４２、グリセリン、メチル パラベン及びイミダゾリジニル尿素を水と混ぜる。トリエタノールアミンをこの 混合液に混ぜ、得られた混合液を約８０℃に加熱する。別の容器で、メントール 、サリチル酸メチル、ステアレス−２１、ステアレス−２、ネオペンタン酸イソ デシル、プロピルパラベン、セチルアルコール及びステアリルアルコールを混ぜ る。ミックスしながらこの混合液を約８０℃に加熱して、油相を形成させる。ミ ックス〔高専断、例えばライトニン（Ｌｉｇｈｔｎｉｎ’）　ミキサー〕しなか ら油相を水相に加える。ＥＤＴＡ二ナトリウムを加え、得られた混合液を室温ま で冷却する。

フロントベージの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　４７／３２ 　Ｂ　７４３３−４Ｃ／／　Ａ　６１　Ｋ　７／４６　７２５２−４Ｃ７／４８ 　９０５１−４Ｃ （８１）指定図　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ 、ＴＤ。

ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＺ、ＦＩ。

ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ、Ｒ○、 ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡＩ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）アクリル酸、メタクリル酸及びエタクリル酸、下記式のアクリル系エ ステル： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒは水素又は炭素原子１０〜３０を有するアルキル基である；Ｒ１ は水素、メチル又はエチルである）約１〜約３．５重量％と、１分子当たり２以 上のアルケニルエーテル基を有する多価アルコールの重合性架構ポリアルケニル ポリエーテル（親多価アルコールは少くとも３つの炭素原子及び少くとも３つの ヒドロキシル基を有する）０．１〜０．６重量％からなる群より選択されるモノ マー混合物のポリマーであるカルボン酸コポリマー約０．０２５〜約３％； （ｂ）メントール、カンフル、ユーカリ油及びそれらの混合物からなる群より選 択される１種以上の揮発性芳香化合物約０．１〜約３０％； を含んだ、実質上ペトロラタムを含有していない、芳香うっ血除去組成物を放出 する上で有用な局所水中油型エマルジョン組成物。
2. ２．ポリムー成分が約９６〜約９７．９重量％のアクリル酸と約２．５〜約３． ５重量％のアクリル系エステル（アルキル基は炭素原子１２〜２２を有する；Ｒ １はメチルである）を含有している、請求項１に記載の局所芳香放出組成物。
3. ３．カルボン酸コポリマーのアクリル系エステルがメタクリル酸ステアリルであ り、コポリマーがアリルペンタエリトリトール、トリメチロールプロパンジアリ ルエーテル又はアリルスクロースからなる群より選択される架構モノマー約０． ２〜０．４重量％を含む、請求項２に記載の局所芳香放出組成物。
4. ４．約０．１〜約２０％の保湿剤を更に含み、約０．１〜約２０％の医薬活性剤 を更に含む、請求項３に記載の局所芳香放出組成物。
5. ５．医薬活性剤が抗生物質、創傷治癒剤、ビタミン、抗ウイルス剤、鎭痛剤、抗 炎症剤、止痒剤、解熱剤、麻酔剤、抗真菌剤、抗菌剤及びそれらの混合物からな る群より選択される、請求項４に記載の組成物。
6. ６．抗菌剤がβ−ラクタム薬、キノロン薬、シプロフロキサシン、ノルフロキサ シン、テトラサイクリン、エリトロマイシン、アミカシン、トリクロサン、ドキ シサイクリン、カプレオマイシン、クロルヘキシジン、クロルテトラサイクリン 、オキシテトラサイクリン、クリンダマイシン、エタンブトール、メトロニダゾ ール、ペンタミジン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リネオマイシン、メタサ イクリン、メテナミン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロ モマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ミコナゾール、アマソファ ジン、それらの薬学上許容される塩及びそれらの混合物からなる群より選択され ；麻酔又は止痒剤がリドカイン、塩酸リドカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸クロ ルプロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸エチドカイン、塩酸メピバカイン、テトラ カイン、塩酸テトラカイン、塩酸ジクロニン、塩酸ヘキシルカイン、ベンゾカイ ン、ベンジルアルコール、ピクリン酸ブタムベン、カンフル、樟脳メタクレゾー ル、ジブカイン、塩酸ジブカイン、塩酸ジメチソキン、塩酸ジフェンヒドラミン 、ネズノミタール、メントール、フェノール、石炭酸ナトリウム、塩酸プラモキ シン、レゾルシノール及びそれらの混合物からなる群より選択され；非ステロイ ド系抗炎症剤がプロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、フェナム酸誘導体、ビフェニ ルカルボン酸誘導体、オキシカム類及びそれらの混合物からなる群より選択され ；非ステロイド系抗炎症剤がアスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン 、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン 、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カル プロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプ ロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフ ェン、ブクロキシ酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるプロピオン酸 誘導体であり；ビタミンがビタミンＡ及びその誘導体、アスコルピン酸、ビタミ ンＢ、ビオチン、パントテン酸、ビタミンＤ、ビタミンＥ及びそれらの混合物か らなる群より選択される、請求項５に記載の組成物。
7. ７．ベンズアルデヒド、シトラール、ネラール、デカナール、アルデヒドＣ−８ 、アルデヒドＣ−９、アルデヒドＣ−１２、トリルアルデヒド、２，６−ジメチ ルオクタナール、２−ドデセナール及びそれらの混合物からなる群より選択され る追加芳香剤を更に含む、請求項６に記載の組成物。