CN114786726A - 软性隐形眼镜用药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供抑制烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附的软性隐形眼镜用药物组合物。本发明涉及的软性隐形眼镜用药物组合物含有0.001w/v％以上且0.0045w/v％以下的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐、薄荷醇、和牛磺酸。

Description

软性隐形眼镜用药物组合物
技术领域
本发明涉及抑制烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附的软性隐形眼镜用药物组合物。
背景技术
为了减轻佩戴软性隐形眼镜或硬性隐形眼镜时的不适感等，研究了各种具有泪液类似的成分组成的软性隐形眼镜用药物组合物。泪液在从主泪腺分泌的泪腺分泌液中混合了4种以上从副泪腺分泌的物质，包含Na、K、Ca、Cl等作为无机成分，包含葡萄糖、抗坏血酸、柠檬酸、脲、氨、氨基酸、蛋白质等作为有机成分。虽然也有个体差异，但泪液所包含的葡萄糖的浓度大约为0.001～0.01w/v％左右。然而，在眼科用的水性液体制剂中葡萄糖有时作为营养成分而以与泪液相比高浓度混配。例如，专利文献1～4所公开的眼科用水性液体制剂中的葡萄糖浓度为0.1w/v％左右。另一方面，在细菌中，有将葡萄糖代谢而生成丙酮酸，从而获得能量的细菌，有时葡萄糖促进这样的细菌的增殖。因此，特别是对于减少了储存剂、防腐剂的含量的眼科用水性液体制剂，一般混配与泪液相比低浓度的葡萄糖。
即使减少葡萄糖的浓度，为了保存等也在药物组合物中混配防腐剂。然而由于滴眼剂被直接施与到眼睛，因此有时防腐剂显示副作用。例如在非专利文献1～5中记载苯扎氯铵等防腐剂损伤细胞、对皮肤造成刺激等，并显示出聚维酮碘毒性最低，烷基二氨基乙基甘氨酸的毒性为中等程度。在专利文献1～4中也公开了包含烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的眼科用组合物。
此外，在滴眼剂中，有为了赋予清凉感而包含l-薄荷醇等单萜的滴眼剂(专利文献1、3、5～9)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2001-302518号公报
专利文献2：日本特开2001-302545号公报
专利文献3：日本特开2009-46480号公报
专利文献4：日本特开2005-336153号公报
专利文献5：日本特开2011-93888号公报
专利文献6：日本特开2011-213729号公报
专利文献7：日本特开2007-99643号公报
专利文献8：日本特开2014-15417号公报
专利文献9：日本特开2015-78248号公报
非专利文献
非专利文献1：高桥信夫等，日本の眼科，58：10号，pp.945～950(1987)
非专利文献2：辻明良等，日環感，Vol.11，No.3，pp.207～220(1996)
非专利文献3：あじさい，Vol.12，No.4，pp.67～73(2003)
非专利文献4：中岛启二等，日病薬誌，Vol.40，No.12，pp.1559～1562(2004)
非专利文献5：白石正，日本内科学会雑誌，Vol.99，No.8，pp.166～172(2010)
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的是提供抑制烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附的软性隐形眼镜用药物组合物。
用于解决课题的方法
本发明人为了解决上述课题而反复进行了深入研究。其结果发现，如果在软性隐形眼镜用药物组合物中混配低浓度的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐，则特别具有烷基二氨基乙基甘氨酸吸附于软性隐形眼镜的倾向，并具有由于薄荷醇的混配从而上述倾向进一步增强的倾向，但通过混配牛磺酸，从而这样的吸附被抑制，从而完成了本发明。
以下，显示本发明的一种方案。
[1]一种软性隐形眼镜用药物组合物，其含有0.001w/v％以上且0.0045w/v％以下的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐、薄荷醇、和牛磺酸。
[2]根据上述[1]所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有0.002w/v％以上且0.004w/v％以下的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐。
[3]根据上述[1]或[2]所述的软性隐形眼镜用药物组合物，薄荷醇为l-薄荷醇。
[4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有0.0005w/v％以上且0.1w/v％以下的薄荷醇。
[5]根据上述[1]～[3]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有0.001w/v％以上且0.035w/v％以下的薄荷醇。
[6]根据上述[1]～[3]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有0.001w/v％以上且0.02w/v％以下的薄荷醇。
[7]根据上述[1]～[6]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有0.01w/v％以上且1w/v％以下的牛磺酸。
[8]根据上述[1]～[6]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有0.05w/v％以上且0.5w/v％以下的牛磺酸。
[9]根据上述[1]～[8]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有：
0.002w/v％以上且0.004w/v％以下的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐、
0.001w/v％以上且0.035w/v％以下的薄荷醇、以及
0.05w/v％以上且0.5w/v％以下的牛磺酸。
[10]根据上述[1]～[9]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其进一步含有非离子表面活性剂。
[11]根据上述[10]所述的软性隐形眼镜用药物组合物，非离子表面活性剂为选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨糖醇单长链脂肪酸酯、单长链脂肪酸、和聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物中的1种以上非离子表面活性剂。
[12]根据上述[11]所述的软性隐形眼镜用药物组合物，聚氧乙烯氢化蓖麻油为聚氧乙烯氢化蓖麻油60。
[13]根据上述[10]～[12]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，非离子表面活性剂的浓度为0.001w/v％以上且0.5w/v％以下。
[14]根据上述[10]～[13]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，非离子表面活性剂的浓度为0.001w/v％以上且0.1w/v％以下。
[15]根据上述[10]～[13]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，非离子表面活性剂的浓度为0.005w/v％以上且0.05w/v％以下。
[16]根据上述[1]～[15]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其进一步含有葡萄糖。
[17]根据上述[16]所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有0.001w/v％以上且0.01w/v％以下的葡萄糖。
[18]根据上述[16]所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有0.002w/v％以上且0.008w/v％以下的葡萄糖。
[19]根据上述[1]～[18]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其进一步含有无机盐。
[20]根据上述[19]所述的软性隐形眼镜用药物组合物，无机盐为氯化钠和/或氯化钾。
[21]根据上述[19]或[20]所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有0.05w/v％以上且5w/v％以下的无机盐。
[22]根据上述[19]或[20]所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有0.1w/v％以上且2w/v％以下的无机盐。
[23]根据上述[1]～[22]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其进一步含有增稠剂。
[24]根据上述[23]所述的软性隐形眼镜用药物组合物，增稠剂为羟基丙基甲基纤维素。
[25]根据上述[23]或[24]所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有0.01w/v％以上且1w/v％以下的增稠剂。
[26]根据上述[23]或[24]所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有0.05w/v％以上且0.5w/v％以下的增稠剂。
[27]根据上述[1]～[26]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其进一步含有缓冲剂。
[28]根据上述[27]所述的软性隐形眼镜用药物组合物，缓冲剂为选自硼酸缓冲剂、磷酸缓冲剂、碳酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、乙酸缓冲剂、HEPES缓冲剂、和MOPS缓冲剂中的1种以上缓冲剂。
[29]根据上述[27]或[28]所述的软性隐形眼镜用药物组合物，缓冲剂为硼酸和/或硼砂。
[30]根据上述[27]～[29]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有0.05w/v％以上且5w/v％以下的缓冲剂。
[31]根据上述[27]～[29]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有0.1w/v％以上且1w/v％以下的缓冲剂。
[32]根据上述[1]～[31]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其进一步含有pH调节剂。
[33]根据上述[1]～[32]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其pH为5.5以上且8.0以下。
[34]根据上述[1]～[32]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其pH为6.5以上且7.5以下。
[35]根据上述[1]～[34]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有：
0.002w/v％以上且0.004w/v％以下的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐、
0.001w/v％以上且0.035w/v％以下的薄荷醇、
0.05w/v％以上且0.5w/v％以下的牛磺酸、
0.005w/v％以上且0.05w/v％以下的非离子表面活性剂、
0.002w/v％以上且0.008w/v％以下的葡萄糖、
0.1w/v％以上且2w/v％以下的无机盐、
0.05w/v％以上且0.5w/v％以下的增稠剂、以及
0.1w/v％以上且2w/v％以下的缓冲剂。
[36]根据上述[1]～[35]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有：
0.002w/v％以上且0.004w/v％以下的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐、
0.001w/v％以上且0.035w/v％以下的薄荷醇、
0.05w/v％以上且0.5w/v％以下的牛磺酸、
0.005w/v％以上且0.05w/v％以下的非离子表面活性剂、
0.002w/v％以上且0.008w/v％以下的葡萄糖、
0.1w/v％以上且2w/v％以下的无机盐、
0.05w/v％以上且0.5w/v％以下的增稠剂、以及
0.1w/v％以上且2w/v％以下的缓冲剂，
且所述软性隐形眼镜用药物组合物的pH为5.5以上且7.5以下。
[37]根据上述[1]～[36]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其进一步含有氨基酸。
[38]根据上述[37]所述的软性隐形眼镜用药物组合物，氨基酸为选自谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、赖氨酸、和它们的盐中的1种以上氨基酸。
[39]根据上述[37]或[38]所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有0.01w/v％以上且1w/v％以下的氨基酸。
[40]根据上述[37]或[38]所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有0.05w/v％以上且0.5w/v％以下的氨基酸。
[41]根据上述[1]～[40]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其进一步含有螯合剂。
[42]根据上述[41]所述的软性隐形眼镜用药物组合物，螯合剂为乙二胺四乙酸或其盐。
[43]根据上述[41]或[42]所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有0.001w/v％以上且0.1w/v％以下的螯合剂。
[44]根据上述[41]或[42]所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有0.005/v％以上且0.05w/v％以下的螯合剂。
[45]根据上述[1]～[44]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有：
0.002w/v％以上且0.004w/v％以下的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐、
0.001w/v％以上且0.035w/v％以下的薄荷醇、
0.05w/v％以上且0.5w/v％以下的牛磺酸、
0.005w/v％以上且0.05w/v％以下的非离子表面活性剂、
0.002w/v％以上且0.008w/v％以下的葡萄糖、
0.1w/v％以上且2w/v％以下的无机盐、
0.05w/v％以上且0.5w/v％以下的增稠剂、
0.1w/v％以上且2w/v％以下的缓冲剂、以及
0.005w/v％以上且0.1w/v％以下的螯合剂。
[46]根据上述[1]～[45]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有：
0.002w/v％以上且0.004w/v％以下的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐、
0.001w/v％以上且0.035w/v％以下的薄荷醇、
0.05w/v％以上且0.5w/v％以下的牛磺酸、
0.005w/v％以上且0.05w/v％以下的非离子表面活性剂、
0.002w/v％以上且0.008w/v％以下的葡萄糖、
0.1w/v％以上且2w/v％以下的无机盐、
0.05w/v％以上且0.5w/v％以下的增稠剂、
0.1w/v％以上且2w/v％以下的缓冲剂、以及
0.005w/v％以上且0.1w/v％以下的螯合剂，
且所述软性隐形眼镜用药物组合物的pH为6.5以上且7.5以下。
[47]根据上述[1]～[46]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其用于眼科。
[48]根据上述[1]～[47]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其为水性液体制剂。
[49]根据上述[1]～[48]中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其为滴眼剂。
[50]牛磺酸的使用，上述牛磺酸用于在包含0.001w/v％以上且0.0045w/v％以下的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐、和薄荷醇的药物组合物中抑制烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附。
[51]牛磺酸的使用，上述牛磺酸用于制造在包含0.001w/v％以上且0.0045w/v％以下的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐、和薄荷醇的药物组合物中抑制烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附的药物组合物。
[52]一种抑制烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附的方法，
软性隐形眼镜用药物组合物中的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的含量为0.001w/v％以上且0.0045w/v％以下，
在软性隐形眼镜用药物组合物中混配薄荷醇和牛磺酸。
[53]根据上述[52]所述的方法，软性隐形眼镜用药物组合物中的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的含量为0.002w/v％以上且0.004w/v％以下。
上述“用于制造在药物组合物中抑制烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附的药物组合物的牛磺酸的使用”和“抑制烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附的方法”中，可以应用上述[1]～[49]的规定事项。
发明的效果
本发明涉及的软性隐形眼镜用药物组合物包含烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐，但烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附被抑制了。
具体实施方式
如上述那样，开发了各种药物组合物，为了其保存稳定性，在滴眼剂中混配防腐剂。药物组合物所使用的防腐剂之内，烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的细胞毒性等与苯扎氯铵等相比可以说较低。
然而，本发明人发现，如果在软性隐形眼镜用药物组合物中混配较低浓度的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐，则具有烷基二氨基乙基甘氨酸吸附于软性隐形眼镜的倾向，这样的倾向由于薄荷醇的混配而进一步变强。因此研究了抑制这样的吸附的成分，结果发现牛磺酸是有效的。
本发明涉及的软性隐形眼镜用药物组合物含有0.001w/v％以上且0.0045w/v％以下的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐、薄荷醇、和牛磺酸。
以下，有时将烷基二氨基乙基甘氨酸简写为“ADG”，将软性隐形眼镜简写为“SCL”。
“烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐”为具有以下化学结构的化合物，以往，主要作为防腐剂成分而使用。
R-NH-(CH2)2-NH-(CH2)2-NH-CH2-CO2H·HCl
[式中，R表示C8H17～C16H33的烷基，主要为C12H25和C14H29。]
本发明人为了提供细胞毒性等低的软性隐形眼镜用药物组合物，将软性隐形眼镜用药物组合物中的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的混配量较低地设定为0.001w/v％以上且0.0045w/v％以下。如果该浓度为0.001w/v％以上，则更确实地发挥防腐作用。另一方面，如果该浓度为0.0045w/v％以下，则更确实地抑制细胞毒性等，此外，本发明人根据实验发现，在该浓度为0.0045w/v％以下的情况下，烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附抑制效果提高。作为该浓度，更优选为0.002w/v％以上且0.004w/v％以下。
在本发明涉及的软性隐形眼镜用药物组合物中，从清凉感的观点考虑，混配薄荷醇。虽然通过薄荷醇的混配，从而ADG对软性隐形眼镜的吸附被促进，但在本发明中，通过牛磺酸的混配来抑制这样的吸附。作为薄荷醇，l-薄荷醇和dl-薄荷醇都能够使用，但优选为l-薄荷醇。
软性隐形眼镜用药物组合物中的薄荷醇的浓度只要适当调整即可，可以为例如0.0005w/v％以上且0.1w/v％以下。如果浓度在该范围内，则能够更确实地获得适度的清凉感。作为该浓度，优选为0.001w/v％以上，更优选为0.0015w/v％以上，更进一步优选为0.002w/v％以上，此外，优选为0.035w/v％以下，更优选为0.02w/v％以下，更进一步优选为0.01w/v％以下或0.009w/v％以下。
“牛磺酸”为2-氨基乙烷磺酸[H2N-(CH2)2-SO3H]的别名，是神经递质之一，具有使上升了的血压降低等稳态作用。作为眼组织的营养物而将组织活化，或也期待其促进眼睛疲劳、眼病恢复。本发明人根据实验发现，具有药物组合物中的低浓度的烷基二氨基乙基甘氨酸吸附于软性隐形眼镜的倾向，这样的倾向由于薄荷醇的混配而更加被促进，但这样的烷基二氨基乙基甘氨酸的吸附通过牛磺酸的混配而被抑制。
软性隐形眼镜用药物组合物中的牛磺酸的浓度只要适当调整即可，可以为例如0.01w/v％以上且1w/v％以下。作为该浓度，优选为0.05w/v％以上，更优选为0.08w/v％以上，此外，优选为0.5w/v％以下，更优选为0.2w/v％以下。
“非离子表面活性剂”为即使被溶解于水也不解离为离子的表面活性剂，一般聚氧乙烯链、羟基作为亲水性基起作用，长链烷基成为疏水性基。非离子表面活性剂有助于滴眼剂的稳定性。作为非离子表面活性剂，可举出选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨糖醇单长链脂肪酸酯、单长链脂肪酸聚乙二醇酯、和聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物中的1种以上非离子表面活性剂。
所谓聚氧乙烯氢化蓖麻油，是将氢化蓖麻油用聚氧乙烯链醚化而得的化合物。聚氧乙烯氢化蓖麻油中的聚氧乙烯链的氧化乙烯的加成摩尔数可以为例如，5以上且100以下。作为该数，优选为10以上或20以上，更优选为30以上，更进一步优选为40以上，此外，优选为90以下，更优选为80以下，更进一步优选为70以下。作为聚氧乙烯氢化蓖麻油，可以使用聚氧乙烯氢化蓖麻油5、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等，可以适合使用聚氧乙烯氢化蓖麻油60。另外，聚氧乙烯氢化蓖麻油之后的数字表示氧化乙烯的加成摩尔数。
聚氧乙烯失水山梨糖醇单长链脂肪酸酯也被称为聚山梨酯(polysorbate)，是通过使山梨糖醇与长链脂肪酸在碱催化剂下进行加热反应而生成失水山梨糖醇长链脂肪酸酯，使氧化乙烯与该失水山梨糖醇长链脂肪酸酯进行缩合反应而获得的失水山梨糖醇脂肪酸酯的聚氧乙烯醚。通常，每1分子结合有合计18分子以上且22分子以下左右的氧化乙烯。长链脂肪酸的碳原子数一般为10以上且20以下左右，作为长链脂肪酸，可举出例如，月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸等。作为聚氧乙烯失水山梨糖醇单长链脂肪酸酯，可以使用例如，聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80，优选为聚山梨酯80。
单长链脂肪酸聚乙二醇酯为长链脂肪酸与聚乙二醇形成的酯，作为长链脂肪酸，可举出硬脂酸，聚乙二醇的聚合度为10以上且60以下左右。作为单长链脂肪酸聚乙二醇酯，优选为硬脂酸-40-聚烃氧基酯(Polyoxyl 40Stearate)。
聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物为氧化丙烯与氧化乙烯的共聚物。作为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，可举出例如，聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇(泊洛沙姆188)、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇(泊洛沙姆407)、泊洛沙姆235等。
药物组合物中的非离子表面活性剂的浓度只要适当调整即可，可以为例如0.001w/v％以上且0.5w/v％以下。如果浓度为该范围内，则更确实地发挥药物组合物的稳定化效果。作为该浓度，优选为0.005w/v％以上，更优选为0.008w/v％以上，此外，优选为0.1w/v％以下，更优选为0.05w/v％以下，更进一步优选为0.02w/v％以下。
“葡萄糖”为式C6H12O6所示的己醛糖之一，也称为葡萄糖(glucose)，在大自然中存在D-葡萄糖，对于具有呼吸系统的动物而言，与电子传递系统共轭而生成大量的ATP，在泪液中存在1w/v％以上且5w/v％以下左右。
在本发明涉及的软性隐形眼镜用药物组合物中，优选混配0.001w/v％以上且0.01w/v％以下的葡萄糖。如果该比例为0.001w/v％以上，则可以认为发挥与泪液中的葡萄糖同等的效果，如果该比例为0.01w/v％以下，则可以更确实地确保组合物的稳定性。作为该比例，更优选为0.002w/v％以上，更进一步优选为0.004w/v％以上，此外，更优选为0.008w/v％以下，更进一步优选为0.006w/v％以下。
所谓“无机盐”，是指将无机酸的氢原子用金属进行了置换而得的无机化合物，主要作为等渗剂而被混配。作为无机盐，优选为对作为滴眼剂的溶剂的水为可溶的物质。所谓“可溶于水”，是指将被检物制成能够通过100号(筛孔：150μm)筛子的细粉后，将1g加入到水中，在20℃下每5分钟强烈振荡30秒时，为了在30分钟以内溶解所需要的水的量小于10mL。
作为无机盐，可举出例如，氯化钠、氯化钾等碱金属氯化物；氯化钙、氯化镁等第ⅡA族金属氯化物；碳酸钠等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐；硫酸镁等第ⅡA族金属硫酸盐；亚硫酸钠等碱金属亚硫酸盐；亚硫酸氢钠等碱金属亚硫酸氢盐；硫代硫酸钠等碱金属硫代硫酸盐；磷酸氢二钠等碱金属磷酸氢盐；磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等碱金属磷酸二氢盐等，适合使用氯化钠和/或氯化钾。作为第ⅡA族金属，优选为钙等碱土金属。
滴眼剂中的无机盐的浓度只要适当调整即可，可以为例如0.05w/v％以上且5w/v％以下。如果浓度在该范围内，则更确实地发挥由无机盐带来的等渗作用。作为该浓度，优选为0.1w/v％以上，更优选为0.5w/v％以上，此外，优选为2w/v％以下，更优选为1w/v％以下。金属氯化物可以仅使用1种，也可以并用2种以上。在使用2种以上金属氯化物的情况下，上述浓度为合计浓度。
所谓“增稠剂”，是提高软性隐形眼镜用药物组合物的粘度，并且对软性隐形眼镜用药物组合物的快速的蒸发的抑制、液体切断性的提高、滴加量的偏差抑制、使用感的提高等有贡献的成分。在药物组合物中，葡萄糖也作为等渗剂、增稠剂而被混配，但在本发明中，为了方便，从增稠剂的范畴排除葡萄糖。
本发明涉及的软性隐形眼镜用药物组合物的粘度只要适当调整即可，可以为例如，1.0mPa·s以上且200mPa·s以下。作为该粘度，优选为50mPa·s以下，更优选为3.0mPa·s以下。
作为增稠剂，可举出例如，羟基丙基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、羟基乙基纤维素、甲基纤维素、藻酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等，优选为羟基丙基甲基纤维素。
软性隐形眼镜用药物组合物中的增稠剂的浓度只要适当调整即可，可以为例如0.01w/v％以上且1w/v％以下。如果浓度为该范围内，则更确实地发挥由增稠剂带来的上述作用。作为该浓度，优选为0.05w/v％以上，更优选为0.08w/v％以上，此外，优选为0.5w/v％以下，更优选为0.2w/v％以下。
所谓“缓冲剂”，是指主要用于使由外部物质引起的pH的变化缓和的化合物，可举出例如，选自硼酸缓冲剂、磷酸缓冲剂、碳酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、乙酸缓冲剂、HEPES缓冲剂、和MOPS缓冲剂中的1种以上缓冲剂。作为缓冲剂，优选为硼酸缓冲剂或磷酸缓冲剂，更优选为硼酸缓冲剂，更进一步优选为硼酸和/或硼砂。硼酸和硼砂也可以作为防腐剂使用，对结膜囊也显示消毒作用。
软性隐形眼镜用药物组合物中的缓冲剂的浓度只要适当调整即可，可以为例如0.05w/v％以上且5w/v％以下。如果浓度为该范围内，则更确实地发挥由缓冲剂带来的缓冲作用。作为该浓度，优选为0.1w/v％以上，更优选为0.5w/v％以上，此外，优选为2w/v％以下，更优选为1w/v％以下。
所谓“氨基酸”，是1分子内具有羧基和氨基的化合物，并且主要是指20种所谓的蛋白质构成氨基酸。氨基酸主要是对眼睛的营养成分，有助于减轻眼睛疲劳。作为氨基酸，可举出例如，选自谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、赖氨酸、和它们的盐中的1种以上氨基酸。作为氨基酸盐，可举出钠盐、钾盐等碱金属盐。
软性隐形眼镜用药物组合物中的氨基酸的浓度只要适当调整即可，可以为例如0.01w/v％以上且1w/v％以下。如果浓度在该范围内，则更确实地发挥由各氨基酸带来的作用。作为该浓度，优选为0.05w/v％以上，更优选为0.08w/v％以上，此外，优选为0.5w/v％以下，更优选为0.2w/v％以下。
本发明涉及的软性隐形眼镜用药物组合物的pH被调整为能够应用于生物体、特别是眼睛的范围。作为该pH，可以为例如5.0以上且8.5以下，优选为5.5以上，更优选为6.0以上，更进一步优选为6.5以上，此外，优选为8.0以下，更优选为7.5以下。软性隐形眼镜用药物组合物的pH可以通过上述缓冲剂来调整，也可以通过pH调节剂来调整。
pH调节剂只要能够应用于生物体、特别是眼睛，就没有特别限制，可举出例如，盐酸、硼酸等无机酸；乙酸、谷氨酸、天冬氨酸等有机酸；氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱；三乙醇胺、单乙醇胺等有机碱。pH调节剂的种类、混配量只要根据软性隐形眼镜用药物组合物的应该调整的pH来确定即可。
“螯合剂”通过封闭钙离子等金属离子，抑制其不溶金属盐的生成等，从而改善滴眼剂的稳定性。作为螯合剂，只要能够应用于生物体、特别是眼睛，并且具有这样的作用，就没有特别限制，可举出例如，乙二胺四乙酸(乙二胺四乙酸)、抗坏血酸、柠檬酸、和其盐。作为乙二胺四乙酸盐的盐，可举出例如，乙二胺四乙酸四钠、乙二胺四乙酸二钠。
软性隐形眼镜用药物组合物中的螯合剂的浓度只要适当调整即可，可以为例如0.001w/v％以上且0.2w/v％以下。如果浓度为该范围内，则能够更确实地获得由螯合剂带来的稳定化效果。作为该浓度，优选为0.002w/v％以上，更优选为0.005w/v％以上，此外，优选为0.1w/v％以下，更优选为0.05w/v％以下，更进一步优选为0.02w/v％以下。
在本发明涉及的软性隐形眼镜用药物组合物中，在不损害本发明的效果的范围内，没有特别限定，但可以添加除烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐以外的储存剂或防腐剂。作为储存剂或防腐剂，可举出例如，苯扎氯铵、苯扎溴铵、苄索氯铵、氯己定盐酸盐、氯己定葡糖酸盐、氯己定乙酸盐、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、山梨酸或其盐、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、脱氢乙酸或其盐、氯化锌、泊利氯铵、乙基汞硫代水杨酸钠、二丁基羟基甲苯、亚氯酸钠、硼酸、硼砂等。这些储存剂或防腐剂可以单独使用1种，此外可以组合使用2种以上。
另外，上述各成分可以分别仅使用1种，也可以适当并用2种以上。
软性隐形眼镜被FDA(美国食品药品局)分类为4种。即，被分类为组I：含水率小于50％且为非离子性的软性隐形眼镜，组II：含水率为50％以上且为非离子性的软性隐形眼镜，组III：含水率小于50％且为离子性的软性隐形眼镜，组IV：含水率为50％以上且为离子性的软性隐形眼镜，将原材料聚合物的构成单体之中的具有阴离子的单体的摩尔％为1％以上的软性隐形眼镜设为离子性，将小于1％的软性隐形眼镜设为非离子性。本公开中的软性隐形眼镜可以为上述软性隐形眼镜中的任一种类，无论离子性或非离子性、含水性或非含水性的差别。
此外，在本公开中“软性隐形眼镜”可举出例如，以甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)、EGDMA、SiMAA2、mPDMS1000、CE-PDMS、TRIS、EMA、甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱、TrisVC、MMA、MA、聚乙二醇单甲基丙烯酸酯(PEGMA)、甲基丙烯酸甘油酯(GMA)、N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、乙烯醇(VA)、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP或VP)、甲基丙烯酸(MAA)、含有氟的甲基丙烯酸酯系化合物、含有硅的甲基丙烯酸酯系化合物、有机硅水凝胶、环烷基甲基丙烯酸酯等作为主成分的软性隐形眼镜等。
本公开中的软性隐形眼镜可以为上述任一材质，但优选可举出以甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)作为主成分的软性隐形眼镜，更优选可举出以甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)和EGDMA作为主成分的软性隐形眼镜、或以HEMA和甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱作为主成分的软性隐形眼镜。
软性隐形眼镜的种类没有特别限定，一次性软性隐形眼镜、定期更换软性隐形眼镜、现有型的软性隐形眼镜、有机硅水凝胶隐形眼镜、彩色隐形眼镜都可以使用。
有机硅水凝胶隐形眼镜为有机硅水凝胶材质的隐形眼镜。
所谓彩色隐形眼镜，是实施了以眼睛的装饰、美观等美容作为目的的着色的隐形眼镜。例如，通过彩色隐形眼镜的佩戴，可以改变虹膜的颜色，进一步，如果采用比虹膜的外周大的区域被着色的隐形眼镜，则可以使瞳孔看起来大。有时也将这样的隐形眼镜称为美瞳(circle lens)。
作为彩色隐形眼镜的着色所使用的色素，可使用无机系色素、有机系色素等公知的色素。作为这样的色素，可举出例如，偶氮系色素、酞菁系色素、二酮吡咯并吡咯系色素、蒽醌系色素、三苯并二
Figure BDA0003661713490000161
烷系色素、紫蒽酮系色素、异二氢吲哚系色素、咔唑系色素、喹啉系色素、金属氧化物系色素、炭黑等，根据彩色隐形眼镜的色彩、设计等，可以组合使用1种或2种以上。在本公开中，即使是被称为颜料、染料的物质，也能够通过公知的手段而使用。另外，无论是并非彩色软性隐形眼镜的软性隐形眼镜，还是透明隐形眼镜，都有时在被浸渍于洗涤液等溶液的情况下以能够容易地目视判别的程度被着色为浅色。
本发明涉及的软性隐形眼镜用药物组合物可以通过常规方法制造。例如，只要在作为溶剂的水中溶解各成分即可。作为溶剂的水使用例如蒸馏水、纯化水、灭菌水等杂质、细菌、病毒、真菌等小于检测限度或充分少的清澈的水。
收容本发明的软性隐形眼镜用药物组合物的容器没有特别限制，只要是以往作为滴眼容器而使用的容器即可，可以为玻璃制，此外也可以为塑料制。作为收容本发明的软性隐形眼镜用药物组合物的容器，在使用塑料制的情况下，该塑料容器的构成材质没有特别限制，可举出例如，聚萘二甲酸乙二醇酯、聚芳酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚丙烯、聚乙烯、聚酰亚胺中的任1种、或2种以上的混合体。从更确实地确保软性隐形眼镜用药物组合物的稳定性的观点考虑，作为形成容器主体即收容软性隐形眼镜用药物组合物的收容部的构件的材质，优选为聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、或聚乙烯，更优选为聚对苯二甲酸乙二醇酯。
本发明涉及的软性隐形眼镜用药物组合物中的烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附的抑制通过下述方法来评价：浸渍了软性隐形眼镜后的软性隐形眼镜用药物组合物所包含的烷基二氨基乙基甘氨酸的量多于除了不包含牛磺酸以外相同组成的液体的软性隐形眼镜浸渍后的烷基二氨基乙基甘氨酸的量。软性隐形眼镜的浸渍例如可以通过在25℃下，将液体振荡24小时来进行。烷基二氨基乙基甘氨酸的量可以通过烷基二氨基乙基甘氨酸所特有的545nm的波长光的吸光度、高效液相色谱等来测定。
本发明涉及的软性隐形眼镜用药物组合物辅助泪液，对于佩戴软性隐形眼镜时的不适感、眼睛干涩、眼睛疲劳、眼睛模糊等的减轻是有效的。
本发明的药物组合物可以根据目的以内服或外用的任一形态使用。作为内服的形态，可以作为内科用等，作为外用的形态，可以作为眼科用、牙科用、耳鼻科用、皮肤科用等各种用途的局部施与液体制剂而提供。特别优选为眼科用。
所谓“眼科用的药物组合物”，是指眼科用途的药物组合物。作为药物组合物，特别是可以举出含有水作为溶剂的水性液体制剂。所谓“水性液体制剂”，是指包含水作为溶剂的液态的药物组合物。水性液体制剂可以按照使各成分溶解或分散于作为溶剂的水等常规方法来调制，可以为溶液，也可以为悬浮液、乳液，但优选为作为溶液的水性液体制剂。
作为眼科用的药物组合物，可举出例如，滴眼剂(包含能够在佩戴了软性隐形眼镜的状态下使用的滴眼剂，此外也称为滴眼液、滴眼药。)、洗眼剂(包含在佩戴软性隐形眼镜时也可以使用的洗眼剂，此外，也称为洗眼液、洗眼药。)、眼软膏剂、软性隐形眼镜佩戴液、软性隐形眼镜护理用剂(洗涤液、储存液、杀菌液、消毒液{包含多功能护理液}等)等，优选为滴眼剂、隐形眼镜佩戴液、洗眼剂或软性隐形眼镜护理用剂，特别优选为软性隐形眼镜护理用滴眼剂。
在本发明的药物组合物中，包含能够在佩戴了软性隐形眼镜的状态下使用的滴眼剂。即，本发明的药物组合物可以应用于佩戴了软性隐形眼镜的状态下的眼。软性隐形眼镜的种类没有特别限定，一次性软性隐形眼镜、定期更换软性隐形眼镜、现有型的软性隐形眼镜、有机硅水凝胶隐形眼镜、彩色隐形眼镜都可以使用。有机硅水凝胶隐形眼镜为有机硅水凝胶材质的隐形眼镜。
本发明的滴眼剂的用法/用量根据患者的症状、年龄等变动而变动，但通常，只要每1天1次以上且6次以下、每1次1滴以上且3滴以下进行滴眼即可。
本发明的药物组合物所使用的容器按照常规方法进行灭菌处理。灭菌方法只要是一般使用的方法，就没有特别限定，可举出干热灭菌、电子射线灭菌、γ射线灭菌、乙烯气体灭菌等。在1种实施方式中，灭菌处理为电子射线灭菌。
本发明也涉及一种方法，是抑制烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附的方法，软性隐形眼镜用药物组合物中的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的含量为0.001w/v％以上且0.0045w/v％以下，在软性隐形眼镜用药物组合物中混配薄荷醇和牛磺酸。在该方法中，烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附在软性隐形眼镜用药物组合物中的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的含量为0.002w/v％以上且0.004w/v％以下的情况下被进一步有效地抑制。
在上述吸附抑制方法中，将软性隐形眼镜用药物组合物中的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的含量限定为0.001w/v％以上且0.0045w/v％以下是根据：在这样的低浓度范围烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附率提高。
在上述吸附抑制方法中，关于所使用的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐、薄荷醇、牛磺酸、和其它任意成分的种类、浓度等，可以单独或组合采用与上述软性隐形眼镜用药物组合物有关的种类、浓度。此外，关于软性隐形眼镜用药物组合物的pH、容器等也同样。
本申请主张基于2019年11月29日申请的日本专利申请第2019-217423号的优先权的利益。2019年11月29日申请的日本专利申请第2019-217423号的说明书的全部内容为了参考而援用到本申请中。
实施例
以下，举出实施例更具体地说明本发明，但本发明当然不受下述实施例限制，也当然可以在适合于前述/后述的宗旨的范围内适当加入变更而实施，它们都被包含于本发明的技术范围。
试验例1：对软性隐形眼镜的吸附性试验
调制出表1所示的组成的实施例1的水溶液。具体而言，在水(80mL)中以最终成为表1所记载的浓度的方式使氯化钠(ナカライテスク社制)、磷酸二氢钠二水合物(ナカライテスク社制)、和磷酸氢二钠·12水合物(ナカライテスク社制)溶解。将所得的水溶液加温到约70℃，加入l-薄荷醇(铃木薄荷社制)、和牛磺酸(笠野兴产社制)并使其溶解，然后冷却直到常温。进一步加入40％烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐水溶液(“レボンLAG-40”三洋化成工业社制)进行混合，作为pH调节剂，使用1mol/L盐酸或1mol/L氢氧化钠水溶液来调整pH，加入纯化水而将总容量调整为100mL。或者，以其几何倍数调制出水溶液。
此外，通过按照上述的方法，也调制出表1所示的组成的比较例1和比较例2的水溶液。表1中的数值除pH和ADG吸附率以外表示w/v％。
接着，对烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附性进行了试验。将各试验液各3mL量取到3个管形瓶中，每1个管形瓶浸渍软性隐形眼镜(“ワンデーアキュビューモイスト”ジョンソン·エンド·ジョンソン社制)各1片，在25℃下振荡24小时以上，设为SCL浸渍液。未浸渍软性隐形眼镜的液体也同样地处理3例，设为对照试验液。接着，通过以下条件的高效色谱(HPLC)法，由来源于烷基二氨基乙基甘氨酸的峰的面积之和，求出SCL浸渍液和对照试验液中的各烷基二氨基乙基甘氨酸的含量(C)。
柱：内径4.6mm×长度15cm氰基丙基甲硅烷基化硅胶(“CN12S05-1546WT”ワイエムシィ社制)
检测器：紫外吸光光度计
测定波长：210nm
流动相：水/甲醇/磷酸混合液＝750/250/1
由通过测定而获得的烷基二氨基乙基甘氨酸的含量值(C)，算出各自的平均值，按照下述式算出烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附率(％)。将结果示于表1中。表中，各成分量的“％”是指w/v％。
吸附率(％)＝100-{[(CC-CT)/CC]×100}
[式中，CT表示SCL浸渍液中的烷基二氨基乙基甘氨酸的含量的平均值(μg/mL)，CC表示对照试验液中的烷基二氨基乙基甘氨酸的含量的平均值(μg/mL)。]
表1
Figure BDA0003661713490000201
如表1所示的结果那样，如果在制剂中混配薄荷醇，则烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附量增加了。
与此相对，明确了：如果除了薄荷醇以外还混配牛磺酸，则抑制烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附。
试验例2：烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的混配量的研究
在与试验例1同样的条件下，使用使烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的混配量不同的表2所示的组成的制剂，求出烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附率。将结果示于表2中。
此外，在除了不混配牛磺酸以外相同组成的制剂之间，按照下述式算出烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附抑制率(％)。将结果示于表2中。表2中的数值除pH、ADG吸附率和吸附抑制率以外表示w/v％。
吸附抑制率(％)＝{[(无牛磺酸的制剂的吸附率)-(含有牛磺酸的制剂的吸附率)]/(无牛磺酸的制剂的吸附率)}×100
Figure BDA0003661713490000211
如表2所示的结果那样，在烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的浓度在0.001～0.004w/v％的范围的制剂中，通过薄荷醇的混配而烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附量增加，与此相对，通过除了薄荷醇以外还混配牛磺酸，从而确认到烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附被抑制的倾向。
然而，在烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的浓度为0.005w/v％的情况下，未确认到这样的效果。
试验例3：两性表面活性剂的研究
由于烷基二氨基乙基甘氨酸为两性表面活性剂，因此对其它作为两性表面活性剂的月桂基二甲基氨基乙酸也进行了研究。具体而言，在与试验例1同样的条件下，使用代替烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐而使用了月桂基二甲基氨基乙酸(富士フィルム和光純薬社制)的表3所示的组成的制剂，求出烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附率，此外，在与实施例2同样的条件下算出吸附抑制率(％)。将结果示于表3中。表3中的数值除pH、ADG吸附率和吸附抑制率以外表示w/v％。
表3
Figure BDA0003661713490000221
如表3所示的结果那样，即使同样地为两性表面活性剂，但与烷基二氨基乙基甘氨酸不同，月桂基二甲基氨基乙酸对软性隐形眼镜的吸附量本身少，通过薄荷醇的混配吸附量也没有大幅增加，此外，通过牛磺酸的混配也没有减少吸附量。
因此明确了，对软性隐形眼镜的吸附、由薄荷醇引起的吸附量的增加、和由牛磺酸的混配引起的吸附的抑制即使在两性表面活性剂中，也是烷基二氨基乙基甘氨酸所特有的现象。
试验例4：缓冲剂的研究
使用表4所示的组成的制剂，在与试验例2同样的条件下，求出烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附率和吸附抑制率。将结果示于表4中。表4中的数值除了pH、ADG吸附率和吸附抑制率以外表示w/v％。
Figure BDA0003661713490000241
如表4所示的结果那样，即使在代替磷酸缓冲剂而使用了硼酸缓冲剂作为缓冲剂的情况下，也确认到：通过薄荷醇的混配而增加了的烷基二氨基乙基甘氨酸对软性隐形眼镜的吸附量通过除了薄荷醇以外还混配牛磺酸而被减少的倾向。
实施例10～15
按照试验例1调制出表5所示的组成的软性隐形眼镜用药物组合物。表5中的数值除了pH以外表示w/v％。
表5
Figure BDA0003661713490000251

Claims (12)

1.一种软性隐形眼镜用药物组合物，其含有0.001w/v％以上且0.0045w/v％以下的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐、薄荷醇、和牛磺酸。
2.根据权利要求1所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有0.002w/v％以上且0.004w/v％以下的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有0.0005w/v％以上且0.1w/v％以下的薄荷醇。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有0.01w/v％以上且1w/v％以下的牛磺酸。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有：
0.002w/v％以上且0.004w/v％以下的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐、
0.001w/v％以上且0.035w/v％以下的薄荷醇、以及
0.05w/v％以上且0.5w/v％以下的牛磺酸。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其进一步含有非离子表面活性剂。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其进一步含有葡萄糖。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其进一步含有无机盐。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其进一步含有增稠剂。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其进一步含有缓冲剂。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其含有：
0.002w/v％以上且0.004w/v％以下的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐、
0.001w/v％以上且0.035w/v％以下的薄荷醇、
0.05w/v％以上且0.5w/v％以下的牛磺酸、
0.005w/v％以上且0.05w/v％以下的非离子表面活性剂、
0.002w/v％以上且0.008w/v％以下的葡萄糖、
0.1w/v％以上且2w/v％以下的无机盐、
0.05w/v％以上且0.5w/v％以下的增稠剂、以及
0.1w/v％以上且2w/v％以下的缓冲剂。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的软性隐形眼镜用药物组合物，其pH为5.5以上且8.0以下。
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