KR101174932B1 - Ｓ-테나토프라졸 일수화 나트륨 및 프로톤 펌프 억제제로의 사용방법 - Google Patents

Ｓ-테나토프라졸 일수화 나트륨 및 프로톤 펌프 억제제로의 사용방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기의 화학식 (I)의 테나토프라졸 일수화 나트륨염 및 소화 질환 치료를 위한 그 사용 방법에 관한 것이다.
Figure 112012017028308-pct00010
S-테나토프라졸, S-테나토프라졸 일수화 나트륨염, 프로톤 펌프 억제제(PPI), 위-식도 역류질환, 소화기관 출혈

Description

Ｓ-테나토프라졸 일수화 나트륨 및 프로톤 펌프 억제제로의 사용방법{S-TENATOPRAZOLE SODIUM MONOHYDRATE SALT AND THE USE THEREOF IN THE FORM OF A PROTON PUMP INHIBITOR}
본 발명은 테나토프라졸염(tenatoprazole salt)에 관한 것으로, 더 구체적으로는 테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체의 일수화염(monohydrated salt), 즉 S-테나토프라졸의 일수화염, 그 제조방법 및 위-식도 역류질환(gastro-oesophageal reflux disease), 소화기관 출혈(digestive bleeding) 및 소화불량을 치료하기 위한 인간 또는 동물 치료제, 즉 프로톤 펌프 억제제(PPI)로서의 사용 방법에 관한 것이다.
여러 술폭사이드(sulfoxide) 유도체, 특히 피리디닐-메틸-설피닐 벤즈이미다졸은 문헌에 의하면, 그것들을 상당한 정도의 프로톤 펌프 억제 활성을 나타내는 의약품, 즉 위산 분비를 억제하고 위 궤양 및 십이지장 궤양 치료에 유용한 의약품으로 사용할 수 있게 하는 치료 특성이 기술되어 있다.
유럽 특허 EP 005.129에 기술된 오메프라졸, 또는 5-메톡시-2-[[(4-메톡시- 3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸은 위산 분비 억제 활성을 가진 PPI 계열의 첫 번째 유도체 중 하나이며, 인간 치료에서 항궤양제로서 폭넓게 사용된다. 라베프라졸, 판토프라졸 및 란소프라졸 역시 유사한 구조를 가진 피리디닐-메틸-설피닐-벤즈이미다졸의 공지된 유도체 중 하나이다.
테나토프라졸, 또는 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]이미다조[4,5-b]피리딘은 유럽 특허 No. 254.588에 기술되어 있다. 그것은 또한 "프로톤 펌프 억제제"(PPIs)라는 이름으로 분류되는 약제 그룹에 속하고, 위-식도 역류질환, 소화기관 출혈 및 소화 불량과 같은 증상 치료를 위해 사용될 수 있다.
이러한 술폭사이드는 황 원자를 중심으로 비대칭이며, 따라서 일반적으로 두 거울상 이성질체의 혼합물(라세미 혼합물 또는 라세미체) 형태, 또는 어느 하나의 거울상 이성질체 또는 다른 거울상 이성질체 형태를 취할 수 있다. 이러한 거울상 이성질체는 일반적으로 염의 형태, 즉 염기보다 다루기가 쉬운 마그네슘염, 칼륨염 또는 나트륨염의 형태로 사용될 수 있다.
유럽 특허 EP 652.872는 에소메프라졸(esomeprazole), 즉 오메프라졸 (-) 거울상 이성질체의 마그네슘염 및 그 제조 방법, 부분 입체 이성질체의 분리 방법 및 알칼리 용액에서 가용매 분해 방법에 관하여 기술하고 있다. 티타늄 복합체 및 키랄 리간드 존재하에 하이드로퍼록사이드(hydroperoxide)로 황화물을 산화하여 오메프라졸 (-) 거울상 이성질체 또는 그 나트륨염을 광학 선택적으로 제조하는 방법은 미국 특허 US 5.948.789에 기술되어 있다. 상기 특허에 기술된 방법은 사용되는 리간드에 따라 (-) 및 (+) 거울상 이성질체 중 어느 하나 또는 다른 어느 하나가 풍 부한 혼합물을 생산한다.
PPI의 특성 또는 활성을 향상시키기 위하여 서로 다른 제형이 제안되었다. 예를 들어 오메프라졸의 경우, PCT 출원 WO 01.28558에서는 오메프라졸에 대한 수산화물의 작용으로 폴리에틸렌 글리콜 용액에서 나트륨염 또는 칼륨염을 형성함으로써 획득된 안정한 액체 제형에 대하여 기술한다. 따라서, 제제된 의약품은 PPI의 통상적인 증상에 사용될 수 있다.
최근의 연구로부터 예기치 않게도 다른 모든 PPI(예를 들어, 오메프라졸 또는 란소프라졸)와 달리, 테나토프라졸은 혈장에서 더 긴 반감기로 인해 상당히 긴 작용 지속 시간(약 7배 더 긴 지속 시간)을 가진다는 것이 밝혀졌다. 사실상, 테나토프라졸이 다른 PPI에 의해 달성되는 위(胃) 손상 치료 및 증상 완화 효과보다 더 뛰어난 효과를 발생시키고, 따라서 상기한 것처럼, 위-식도 역류질환, 소화기관 출혈 및 소화 불량의 비전형적인 식도 증상과 같은 질병 및 증상 치료에 효과적이라는 것은 임상 결과로부터 알 수 있다. 또한, (+) 및 (-), 또는 "R" 및 "S" 거울상 이성질체 각각은 테나토프라졸의 특성에 서로 다르게 기여하며, S-테나토프라졸은 라세미 혼합물 및 다른 거울상 성질체의 약동학적 특성과는 상당히 다른 약동학적 특성을 나타낸다는 것이 증명되었다. S-테나토프라졸은 2004년 6월 18일 공개된 프랑스 특허 출원 No. 2.848.555에 기술되어 있다.
본 출원인에 의해 실행된 연구로부터, S-테나토프라졸 일수화 나트륨염은 그것을 S-테나토프라졸 그 자체 및 다른 PPI와 구별짓는 예기치 않은 특성, 즉 더 구체적으로 제약 형태로 만드는 것을 더 쉽게 하고 그것이 포함된 의약품의 흡수 및 치료 효율을 향상시키는 뛰어난 용해도를 가진다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 대상은 S-테나토프라졸 일수화 나트륨염, 및 인간 또는 가축 치료에서 그것의 사용 방법이다.
본 발명의 다른 대상은 S-테나토프라졸 일수화 나트륨염의 농축 용액, 및 더 구체적으로 S-테나토프라졸 일수화 나트륨염의 농도가 50 g/l, 바람직하게는 100 g/l 이상인 수용액이다.
본 발명은 또한 실질적으로 R-테나토프라졸의 (+) 거울상 이성질체는 포함하지 않고, S-테나토프라졸 일수화 나트륨염 및 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 첨가제 및 기질을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 대상은 S-테나토프라졸 일수화 나트륨염을, 산(acid) 분비가 효과적으로 장기간 억제되어야 할 소화 질환 및 증상, 예를 들어 다른 PPI로는 치료하기 힘든 위-식도 역류질환 또는 소화기관 출혈의 증상 및 장애, 및 특히 복합 약 처방을 받는 환자의 이러한 질병 및 증상을 치료하기 위한 의약품 제조에 사용하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 대상은 S-테나토프라졸 일수화 나트륨염을, 동물 또는 사람의 위(胃) 손상의 치료 속도 뿐만 아니라 위 손상에 의한 조직 변화의 정상화 속도를 상당히 향상시켜 재발을 확실하게 방지하는 약제의 제조에 사용하는 방법이다.
본 발명은 또한 S-테나토프라졸 일수화 나트륨염을, 이하에서 지시하는 것처럼 관련 증상, 특히 십이지장 궤양을 치료하는 동안 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)를 박멸하고자 하는 경우, 대개 다른 PPIs의 2회 분량의 투여를 필요로 하는데 반해 하루에 1회 분량만 투여할 수 있는 개선된 약동학적 특성을 지닌 의약품의 제조에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 대상은 우수한 순도와 만족스러운 수득률로 (-) 거울상 이성질체염을 생산하는 S-테나토프라졸 일수화 나트륨염의 광학 선택적 제조 방법이다.
S-테나토프라졸 일수화 나트륨염은 특허 출원 FR 2.863.611에 기술된 제조 방법에 따라, 특정 황화물 용매 및 특정 리간드 용매에서 바나듐 기초 촉매 및 키랄 리간드 존재시에 산화제를 사용하여 이하의 화학식 (I)의 황화물의 광학 선택적 산화 및 상기 산화에 이어 수산화나트륨에 의한 염화(salification) 반응에 의해 제조된다:
A-CH2-S-B (I)
여기서, A는 치환된 피리딜 핵이고 B는 이미다조-피리딜 핵이다.
상기한 일반식 (I)에서, 피리딜기 A는 4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜기이고 B는 5-메톡시-이미다조[4,5-b]피리딜기를 나타낸다.
상기 방법에서 사용되는 산화제는 바람직하게는 과산화물, 예를 들어 과산화수소이다. 바람직한 실행 방법에 따르면, 예를 들어 30% 이상 고농축된 과산화수소가 바람직하다.
본 발명에 따르면, 촉매는 V 옥소-바나듐 복합 촉매, 더 바람직하게는 바나듐 아세틸아세토네이트(vanadium acetylacetonate)에서 선택될 수 있다. 이러한 촉매는 상업적으로 구입할 수 있다.
치환된 살리실산 알데히드 및 키랄 아미노-알콜에서 유도된 시프 염기(Schiff base)와 같은 리간드는 바람직하게는 촉매와 공동으로 사용된다. 리간드의 선택에 따라 원하는 거울상 이성질체로의 선택적인 반응이 결정된다. 따라서, S-테나토프라졸을 선택적으로 획득하기 위하여, 2,4-디-tert-부틸-6-[1-R-히드록시메틸-2-메틸-프로필이미노)-메틸]-페놀을 사용하게 되면 5-메톡시-2-[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]이미다조[4,5-b]피리딘이 선택적으로 산화하게 한다.
특정의 황화물 용매 및 특정의 리간드 용매를 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 아세톤 및 N-메틸-피롤리돈 또는 톨루엔으로 구성된 그룹에서 단독으로 또는 혼합물로서 선택함으로써, 상기 반응은 중성 또는 약염기 매질에서 용매, 바람직하게는 용매의 혼합물에서 실행될 수 있다. 사용될 가능성이 있는 염기는 피리딘, 디-이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 3차 아민이다. 산화 반응은 저온 또는 실온에서 쉽게 실행된다.
아세토니트릴 용액에서 바나듐 기초 촉매 및 리간드를 사용하는 것이 바람직하고, 반면 황화물은 디클로로메탄과 같은 염화 용매에 용해되며, 산화제가 작용하도록 하기 전에 양 용액을 혼합하는 것이 특히 바람직하다.
더 구체적으로, 화학식 (I)의 황화물의 산화는 아세토니트릴 용액에서 바나듐 기초 촉매와 함께 2,4-디-tert-부틸-6-[1-R-히드록시메틸-2-메틸-프로필이미노)-메틸]-페놀로 구성된 리간드를 사용하고, 반면에 황화물은 디클로로메탄에 용해됨으로써 (-) 거울상 이성질체, 즉 S-테나토프라졸이 우수한 순도 및 수득률로 획득되도록 한다. 반응 조건하에서, 리간드 및 금속성 촉매는 금속이 산화제에 의해 산화되는 비대칭 복합체를 형성한다.
산화 반응은 광학 선택성을 용이하게 하기 위하여, 저온 또는 실온, 바람직하게는 0 내지 10℃의 온도에서 쉽게 실행될 수 있다.
출발 물질로서 사용되는 화학식 (I)의 황화물은 문헌에 기록된 여러 방법, 예를 들어 유럽 특허 EP 254.588 및 EP 103.553에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있는 공지된 물질이다.
따라서, S-테나토프라졸, 즉 테나토프라졸의 좌선성 거울상 이성질체가 획득되며, 다음의 구조식으로 표현될 수 있다:
Figure 112007004898785-pct00001
테나토프라졸 (-) 거울상 이성질체, 또는 S-테나토프라졸은 (-)-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]이미다조[4,5-b]피리딘, 또는 (-) 테나토프라졸에 해당한다. 이러한 형태는 표준 기술에 따른 광학 회전 측정에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴에서, (-) 테나토프라졸의 광학 회전각은 좌선성이고, 그 녹는점은 130℃이다(분해).
다른 방법에 따르면, S-테나토프라졸은 또한 적절한 분리 방법을 사용하여 잘 알려진 기술, 예를 들어 키랄 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 예비 컬럼 크로마토그래피에 의해 라세미 혼합물로부터 순수한 광학 형태로 획득될 수 있다. 키랄 크로마토그래피 방법의 원리는 (+) 및 (-) 거울상 이성질체와 고정상의 키랄 선택자(chiral selector) 사이에 존재하는 친화력의 차이에 기초한다.
출발 물질로서 사용되는 라세미 혼합물은 공지된 방법, 예를 들어 유럽 특허 EP 254.588에 기술된 방법에 따라 획득될 수 있다. 따라서, 라세미 혼합물은 가열하면서, 예를 들어 에탄올과 같은 적절한 용매에 수산화칼륨과 같은 염기 존재하에, 티올 및 피리딘의 축합 반응으로 생긴 황화물을 처리하기 위하여, 과산화벤조산과 같은 산화제를 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 획득된 라세미 혼합물은 상기한 것처럼 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
상기한 어느 하나 또는 다른 방법에 의해 획득된 S-테나토프라졸은 이하의 구조식 (Ⅱ)의 염을 획득하기 위하여 염화된다:
Figure 112007004898785-pct00002
상기 구조식에서, 나트륨 원자는 술폭사이드기에 가까운 이미다조피리딜 핵의 제2 질소에 고정될 수 있고, 양 이성질체는 평형을 이룬다.
상기 염화 반응은 물, 클로로포름, DMSO 또는 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 양성자성 용매(protic solvent)에서 50 내지 70℃, 바람직하게는 약 60℃ 온도에서 S-테나토프라졸에 대한 수산화나트륨의 작용에 의해 실행되고, 그런 다음 용매의 제거 후에 획득된 염을 침전시킴으로써 실행된다. 상기 염화 반응은 바람직하게는 비활성 기체 상태(질소 또는 아르곤) 내에서 실행된다.
그 염은 물과 섞일 수 있는 용매를 사용하여 표준 기술에 따라 침전되며, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤에 거의 용해되지 않는다. 일수화염은 이하에 기술된 것처럼 그 물리-화학적 특성에 의해 확인될 수 있다.
라세미 테나토프라졸염은 그 이성질체의 나트륨염과의 비교 시험, 특히 용해도 시험을 실행하기 위하여 동일한 방법으로 제조될 수 있다.
S-테나토프라졸 일수화 나트륨염의 구조를 특징화하고, 그 존재를 밝힌 열 분석 측정 및 X선 회절 분석의 결과는 무수(anhydrous) 또는 무정형(amorphous) 형태 및 용매 화합물과 같은 다른 형태의 결과와 상당히 다르다.
따라서, 나트륨염의 다른 결정상은 결정화 조건(온도, 분리 모드) 및 용매(극성 조절)를 변형함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 디옥산을 사용하는 경우 이성질체 나트륨염의 완벽하게 결정화되고 특징화된 용매 화합물을 제조할 수 있다. 그러나, 결정질 망상의 디옥산의 존재는 약제로 사용하기에 부적절하다.
제조 방법이 이하의 실시예 6에 기술되어 있는 무정형 형태는 비결정질이고, 불안정하며 약제 조성물에 사용하기에는 어려움이 있다.
획득될 수 있는 다른 결정질 위상은 이하의 실시예 4에 기술된 무수 나트륨염이다. 그러나, DVS(Dynamic Vapor Sorption : 동적증기흡착) 연구에 의해, 상대적으로 습한 통상의 조건하에서 이러한 다형체의 불안정한 성질이 그 제품의 조해성을 유발한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 불안정한 성질 때문에, 그 다형체는 약제, 특히 일반적인 제형으로 사용하기에 부적절하다.
나트륨염의 열 중량 측정 분석은, 물의 가변 분량(variable fraction)(1 내지 4% 사이에서 구성됨)이 저온(30℃에서 50℃)에서 제거되며 불안정하고 가역적인 물 분량을 구성한다는 것을 보여준다. 물 분자의 탈수는 약 130℃ 정도에서 관찰할 수 있다(약 5%의 질량 손실). 일수화 나트륨염은 또한 DVS(동적증기흡착)에 의해 특징화되었다.
상기한 것처럼, 테나토프라졸의 일수화 나트륨염은 물 및 주요 용매에서 우수한 용해성을 나타낸다. 따라서, 물에서 테나토프라졸의 일수화 나트륨염의 용해도는 25℃에서 약 140 내지 150 g/l, 45℃에서 약 240 내지 290 g/l이고, 이는 라세미 테나토프라졸 나트륨염의 용해도(약 18 내지 19 g/l)보다 더 높으며, 반면 라세미 테나토프라졸 및 S-테나토프라졸의 용해도는 1 g/l 이하이다.
이러한 결과는 다른 공지된 프로톤 펌프 억제제의 용해도와 비교하여 전혀 예상하지 못한 것이다.
따라서, S-테나토프라졸 일수화 나트륨염이 50 g/l, 바람직하게는 100 g/l 이상의 고농도로 활성 의약 원료에 농축된 용액을 제조할 수 있다. 비교해 보면, 라세미 혼합물 나트륨염은 실온에서 19 g/l 이상의 농도를 획득하지 못한다.
S-테나토프라졸 일수화 나트륨염은 통상의 온도, 압력 및 습도 조건에서 우수한 안정성을 나타낸다. 주위 환경 및 저장 조건에 따라, 나트륨염과 물 사이의 화학양론 비율은 1 내지 2일 수 있다. 따라서, 1.5수화물(sesquihydrate) 및 2수화물(dihydrate) 형태에 상응하는 수분 함량이 검출될 수 있다. 그러나, 이러한 현상은 가역적이다. 본 출원은 전적으로 S-테나토프라졸 일수화 나트륨염 및 1.5수소화 및 2수소화 나트륨염에 관한 것이다.
개에 대한 연구로부터 S-테나토프라졸 일수화 나트륨염을 사용하는 것이 S-테나토프라졸로 획득되는 생활성(bioavailability)보다 훨씬 더 높은 생활성, 즉 동일한 투여량에 대하여 시간에 따른 농도 그래프의 면적에 의해 측정되는 것처럼(AUC t), 훨씬 더 높은 농도(C max) 및 더 큰 노출을 허용한다는 것을 알 수 있다. 또한, 더 빠른 방출(S-테나토프라졸의 경우 Tmax 2.5 시간에 비해 일수화 나트륨염은 Tmax 1.3 시간)은 치료 농도가 훨씬 더 빨리 달성되도록 하고 의약품의 작용이 개선되도록 하여 요구 응답(on-demand) 치료의 가능성을 높인다.
이러한 결과는 S-테나토프라졸 일수화 나트륨염(염)과 기본적인 S-테나토프라졸(자유산)을 비교한 이하의 표에서 알 수 있다.
투여량 T max(h) C max(ng.mL-1) AUC t(ng.h.mL-1)
100 ㎎/㎏
(염)		 1.3 183 021 822 785
100 ㎎/㎏
(자유산)		 2.5 104 751 434 017
이러한 향상은 상당한 노출로 인해 투여량을 1.5 내지 2배 감소시킨다. 그 결과, 동일한 활성 성분의 투여량에 대하여, 본 발명에 따른 일수화 나트륨염을 사용함으로써 치료 효율은 두 배가 된다.
라세미 테나토프라졸 및 S-테나토프라졸 일수화 나트륨염의 효과를 비교하기 위하여, 4주에 걸쳐 개(n=6)에 대하여 실행된 약동학적 연구로부터 그 나트륨염의 근본적인 특성을 확인할 수 있었다.
그 결과는 이하의 표에 존재한다.
투여량 T max(h) C max(ng.mL-1) AUC t(ng.h.mL-1)
5 ㎎/㎏
(염)		 0.5 15 648 42 208
25 ㎎/㎏
(염)		 0.5 77 548 148 633
50 ㎎/㎏
(염)		 0.7 125 883 323 942
50 ㎎/㎏
라세미 테나토프라졸		 1.5 50 179 155 592
상기 표에서, 약어는 통상적인 의미를 가지며 즉, Cmax는 최대 혈장 농도를 의미하고, Tmax는 최대 혈장 농도가 관찰되는 시간(지속 기간)을 의미하며, AUCt는 혈장 농도 그래프의 아래 면적을 의미한다.
이러한 결과는 투여 후 28일째 측정되었다.
상기 연구에서, 5 ㎎/중량 ㎏, 25 ㎎/중량 ㎏ 및 50 ㎎/중량 ㎏의 투여량으로 투여된 S-테나토프라졸 일수화 나트륨염 및 50 ㎎/중량 ㎏의 투여량으로 투여된 라세미 테나토프라졸은 캡슐에 싸인 분말 형태로 투여되었다.
이러한 결과로부터 일수화 나트륨염의 투여량이 얼마든지 간에, 그 일수화 나트륨염이 라세미 혼합물보다 더 빠른 효과(더 짧은 Tmax)를 나타내며, 동일한 투여량에서 두 배나 더 높은 AUC 및 Cmax 값을 제공한다는 것을 알 수 있다.
이러한 결과는 환자들에게 a) 통상적인 기술에 따른 위-저항성 형태의 S-테나토프라졸 일수화 나트륨염의 캡슐, b) 분말 형태인 동일한 일수화 나트륨염(위 보호성이 없음) 및 c) 위 보호성이 없는 분말을 포함하는 캡슐 형태인 비염화 라세미 테나토프라졸의 단일 투여량을 연속적으로 투여하여 실행한 인간(n=6)에 대한 임상 연구에 의해 확인되었다.
획득된 결과는 이하의 표에 제공된다.
제형 C max(ng.mL-1) AUCinf(ng.h.mL-1) T1/2(h)
a) 5340 50844 7.81
b) 3199 31223 8.36
c) 2488 21058 7.29
AUCinf는 최종 위상의 외삽법으로 무한대로 계산된 혈장 농도 그래프의 면적이고, T1/2는 혈장 반감기이다.
따라서, 본 출원인은 테나토프라졸의 일수화 나트륨염, 및 심지어 위 보호성이 없는 테나토프라졸의 일수화 나트륨염이라도 상기 변수를 상당히 향상시킬 수 있다는 것을 관찰하였다.
이러한 결과는 동물 연구의 결과를 증명하고 S-테나토프라졸 일수화 나트륨염이 라세미 테나토프라졸과 비교하여 약 50%의 노출(AUC) 증가를 허용한다는 것을 확인한다. 동일한 결과는 최대 농도(Cmax)에 대해서도 그러하다.
따라서, S-테나토프라졸 일수화 나트륨염은 다른 약동학적 성질을 가질 뿐만 아니라 유사한 효율을 위해 약 3분의 1 정도로 투여량을 감소시킨다.
이하에 기술된 증상의 치료에서, S-테나토프라졸 일수화 나트륨염은 선택된 투여 방법, 예를 들어 경구 또는 비경구 경로 및 바람직하게는 경구 또는 정맥내 경로에 적합한 표준 형태로 투여될 수 있다. 특히, S-테나토프라졸 일수화 나트륨염의 우수한 용해성으로 인해, 그 나트륨염은 정맥 내 경로를 통하여 투여될 수 있고 따라서 의약품의 최대 생활성(bioavailability)을 보장할 수 있다.
약제학적 기술의 일반적인 제형이 사용될 수 있으며, 예를 들어 활성 성분으로서 S-테나토프라졸 일수화 나트륨염을 포함하는 정제 또는 캡슐, 경구용 용액 또는 에멀젼, 또는 약제학적으로 수용할 수 있는 표준 기질과 함께 테나토프라졸 나트륨염을 포함하는 비경구 투여를 위한 용액을 사용하는 것이 가능하다.
바람직한 형태에 따르면, 위-저항성 과립은 캡슐에 삽입될 수 있도록 제조될 수 있고 또는 정제 제형으로 제조될 수 있다. 위-저항성 과립은 예를 들어 셀룰로오스 또는 메트아크릴 중합체, 예를 들어 유드라짓(Eudragit)？과 같은 적절한 중합체 층을 활성 성분을 포함하는 층을 수반하는 중성 핵에 적용함으로써 제조될 수 있다.
S-테나토프라졸 일수화 나트륨염의 용해 특성에 특히 적합한 다른 형태에 따르면, 그 중심 부분은 예를 들어 셀룰로오스 희석제와 같은 희석제, 붕해제 및 S-테나토프라졸 일수화 나트륨염의 혼합물로 구성되고, 장막(enteric film), 예를 들어 아세토프탈레이트 또는 메트아크릴레이트 막으로 덮힌다.
상기 붕해제는 셀룰로오스 카르복시메틸 중합체, 예를 들어 크로스카르멜로오스나트륨(croscarmellose sodium)과 같은 셀룰로오스성 중합체일 수 있다. 사용되는 희석제는 바람직하게는 습한 과립화 단계의 사용을 방지하는 직접 압축(direct compression)을 위한 첨가제이다. 유드라짓(Eudragit)？은 장 코팅을 위해 사용될 수 있다.
이러한 제형은 더 산성인 위(胃)를 통과한 후에 pH 6.8인 십이지장에서 약 5분 이내에 활성 성분을 방출하도록 계획된다.
다른 특징에 따르면, 일수화 나트륨염은 산성 매질에서 상대적인 안정성을 가지고, 이는 그 일수화 나트륨염을 다른 프로톤 펌프 억제제와 구분 짓는다. 이러한 특성은 S-테나토프라졸 일수화 나트륨염을 치료 방식에 따라 장(腸) 코팅이 없는 제형으로 사용할 수 있게 한다. 이러한 제형은 최적의 약물 동력학을 제시하고, 활성 성분의 방출, 그 방출에 이은 즉각적인 효과 및 위(胃)에서 상대적으로 적은 양의 분해 사이에 이상적인 조화를 형성한다. 따라서, 이러한 제형은 관련 종사자들에게 상기한 장-코팅된 제형에 대한 대안을 제공한다.
테나토프라졸의 일수화 나트륨염은 소화기계 질환 및 산(acid) 분비의 억제가 치료를 위해 효과적이고 오래 지속되어야 하는 증상들, 예를 들어 다른 PPI로 치료하기 힘든 위-식도 역류질환 또는 소화기관 출혈의 증상 및 손상을 치료하기 위한 의약품의 제조에 사용될 수 있다.
투여량은 환자의 상태 및 증상의 심각성에 따라 의사에 의해 결정된다. 일반적으로 투여량은 활성 성분 10 내지 120 ㎎/일, 바람직하게는 10 내지 80 ㎎/일, 더 바람직하게는 15 내지 40 ㎎/일 정도이다.
S-테나토프라졸 일수화 나트륨염의 우수한 용해도로 인해 활성 성분은 더 잘 흡수되고, 따라서 더 나은 생활성(bioavailability)을 나타낸다.
특히, 경구 투여를 위한 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐과 같은 형태의 활성 성분의 생활성은 정맥 내 투여에 의해 획득된 생활성과 비슷하므로 의약품의 높은 효율성이 달성된다.
이하에서는 본 발명을 보다 명확히 설명하기 위하여, S-테나토프라졸 일수화 나트륨염의 제조 방법 및 그 본질적인 성질은 기술하며, 다만 이는 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
(S)- (-) 테나토프라졸의 제조
염화 메틸렌 3L 및 5-메톡시-2-[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]이미다조[4,5-b]-피리딘 360 g을 5L 플라스크에 넣는다. 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다.
아세토니트릴 700 mL, 2,4-디-tert-부틸-6-[1-R-히드록시메틸-2-메틸-프로필이미노)-메틸]-페놀 5.22 g, 및 바나딜 아세틸아세토네이트 2.90 g을 2L 플라스크에 차례로 적하한다. 실온에서 그 혼합물을 교반한다. 30분 동안 교반한 후에, 그 용액을 상기 5L 플라스크에 담긴 용액에 첨가한다.
30% 과산화수소 135 mL를 이 혼합물에 첨가하고 실온에서 20시간 동안 교반한다. 수상(aqueous phase)을 분리한 후, 유기상을 물로 두 번 세척한 다음, 감압하에 건조하고 농축한다. 80%보다 더 큰 거울상이성질체 초과(enantiomeric excess)를 가진 원하는 거울상 이성질체 283 g이 수득된다(수득률 75%). 메탄올/물 또는 DMF/에틸 아세테이트 혼합물에서 두 번의 연속적인 재결정화를 실행한 후, 거 울상 이성질체는 99% 보다 큰 거울상이성질체 초과로 획득된다.
Figure 112007004898785-pct00003
실시예 2
(S)-(-)-테나토프라졸의 일수화 나트륨염의 제조
실온에서 물 1.0 mL 및 수용액 상태의 수산화나트륨 0.6 mL(5M)를 교반기, 온도 센서 및 응축기가 구비되어 있고, 상기 실시예 1에서 획득한 S-(-)-테나토프라졸 1.0 g을 포함하고 있는 50 mL 플라스크에 적하하면서 천천히 교반한다.
반응 혼합물을 60 ℃로 가열하고 2.5시간 동안 교반하면서 유지한다. 용매가 40 ℃의 회전 증발기에서 감압하에 제거되기 전에 기름 유체는 실온으로 냉각될 때 형성된다. 계속 교반하면서 아세톤 6 mL를 첨가한 후, 엷은 노란색 첨전물이 형성되며, 그 침전물을 소결 유리로 여과하여 수거한 후 아세톤 또는 디에틸에테르 2.0 mL로 세척한다.
감압 하에 20시간 동안 40 ℃에서 건조한 후에, S-테나토프라졸 일수화 나트륨염 1.1 g은 수득률 90% 이상으로 획득된다.
상기 일수화 나트륨염은 여러 온도에서 열 분석 및 X-선 회절에 의해 특징지워진다.
녹는점 TF : 235 ℃(모세관 방법:부치(Buchi) B545 장치)
수분 함량 : 5.8%(칼 피셔(Karl Fischer))
거울상이성질체 초과 : 99% 이상(키랄 크로마토그래피)
Figure 112007004898785-pct00004
열무게 측정 분석:
열무게 측정 분석은 네취(Netzsch) SCA 409 PC/PG 열천칭을 사용하여 실행한다. 상기 측정은 질소 압력 하에 2°/분의 속도로 가열되는 20 ℃ 내지 150 ℃의 알루미늄 도가니에서 이루어진다.
열무게 측정은 세 개의 연속 단계를 나타낸다:
- 10 내지 40 ℃ : 증발, 수분 1.35%의 손실,
- 90 내지 130 ℃ : 탈수, 4.65%의 손실(물 분자의 발산)
- 160 내지 230 ℃ : 분해, 9.42% 손실.
여러 온도에서 X-선 회절의 다이어그램:
상기 분석은 시멘스(Siemens) D5005 회절계(구리 대음극(anticathode), 40 ㎸의 전압, 30 ㎃의 세기, 실온, 3 내지 30°의 측정범위, 0.04°의 각 측정사이의 증가, 4 초의 측정시간)를 사용하여 실행된다.
측정 데이타는 이하의 표에서 제공된다:
Figure 112007004898785-pct00005
일수화 나트륨염은 또한 DVS(동적증기흡착)에 의해 특징지워진다.
다음의 특징을 가진 SMS 장치(표면 측정 장치)에 의해 측정이 실행된다:
- 최대 용량 : 1.5 g
- 민감도 : 1.5 ㎍
- 온도 범위 : 5-48 ℃
- 습도 범위 : 0-98 % RH
- 정밀도 : 1% RH
이러한 기술은 평균 온도에서 수분 또는 용매 함량이 제어된 대기에 따라 질량의 증가 또는 손실을 측정함으로써 생성물이 수화, 탈수화, 용매화 및 탈용매화되는 경향을 결정할 수 있다.
결과는 이하의 표에서 제공된다:
잔류 습도 %
 수분 함량(p/p%)
흡수율 이탈율
20
40
60
80		 3.75
4.45
4.62
4.71		 4.40
4.52
4.63
4.71
이러한 결과는 일수화 위상의 화학양론이 무수(anhydrous) 위상에 대조적으로, 어떠한 조해 현상의 발생없이 20 내지 80%의 상대 습도로 유지된다는 것을 보여준다(실시예 3 참조). 이는 습도 존재시에 일수화 나트륨염의 우수한 안정성을 설명한다.
80% 보다 더 높은 강한 상대 습도 조건하에서, S-테나토프라졸의 나트륨염의 화학양론은 점진적으로 변화할 것이고, 물 분자의 수는 1 내지 2로 구성된다. 본 발명의 범위에 속하는 이러한 형태는 상기한 것과 유사한 여러 온도에서의 X선 회 절 다이어그램을 나타낸다:
Figure 112007004898785-pct00006
실시예 3
S-(-)-테나토프라졸의 일수화 나트륨염의 제조
상기 실시예 2의 방법에 대한 다른 대안에 따르면, 일수화 나트륨염은 이하처럼 제조된다.
클로로포름 25 mL를 교반기, 냉매 및 온도 센서가 구비된 250 mL 쓰리넥(three-neck) 증류 플라스크에 적하한다. 실시예 1에 기술된 것처럼 획득한 S-테나토프라졸 10 g을 첨가하고 클로로포름에서 용해될 때까지 교반하면서 유지한다. 아세톤 150 mL를 첨가하기 전에 상기 혼합물을 4-5 ℃ 얼음/물 베드에서 냉각한다. 그런 다음 그 혼합물을 4-5 ℃로 유지한다.
온도를 4-5 ℃로 유지하는 동안 계속 교반하면서 소다 알칼리액(30%) 3.85 g을 첨가한다. 그런 다음, 그 반응 매질을 16시간 동안 교반하면서 실온(20-25 ℃)으로 되돌린다. 침전의 시작은 접촉 1시간 후에 관찰될 수 있다.
반응 매질을 얼음 베드 상에서 4-5 ℃로 냉각하고 4시간 동안 교반하면서 유지한다. 소결 유리 상에서 반응 매질을 여과한 후, 분말을 수거하고 이미 얼려진 아세톤 15 mL로 세척한다. 60 ℃ 오븐에서 하룻밤 동안 진공 건조한 후, 90% 이상의 수득률로 S-테나토프라졸 일수화 나트륨염 약 10 g이 생성된다.
상기 염의 특징은 실시예 2의 염의 특징과 동일하다.
비교 실시예 4
S-(-)-테나토프라졸의 무수 나트륨염의 제조
실시예 1의 S-(-)-테나토프라졸에 기초하고, 실시예 2에 기술된 방법을 사용하여, 수용액의 수산화나트륨을 수분이 감압하에 제거되면 아세톤으로 채워지는 오일 액체를 획득하기 위하여 60 ℃에서 S-테나토프라졸과 반응시키고, 그 반응물을 세척하여 건조한다. 획득된 생성물을 50 ℃에서 메탄올/아세토니트릴(25/75)의 혼합물에 분산하고, 그런 다음 습기로부터 보호되는 환경에서 여과에 의해 수거되는 흰색 침전물을 형성하기 위하여 5 ℃로 냉각한다.
결정 수득률 : 85%.
여러 온도에서 브러커(Bruker) D5000 형태의 장치(구리 대음극, 40 V, 30 ㎃)로 실행된 X-선 회절 다이어그램은 이하의 결과를 제공한다:
Figure 112007004898785-pct00007
DVS 특징(실시예 2에서와 같은 조건하에서 기록됨):
잔류 습도 %
 수분 함량(p/p%)
흡수율 이탈율
0
20
40
60
80		 0.00
0.12
0.25
0.65
24.86		 3.41
12.09
16.45
19.14
24.86
무수 위상은 일수화 위상과 대조적으로 60%의 상대 습도(잔류 습도) 이상에서 비가역적으로 조해된다.
비교 실시예 5
S-(-)-테나토프라졸의 1,4-디옥산 용매 화합물/나트륨염의 제조
실시예 1의 S-(-)-테나토프라졸에 기초하여, 수용액의 수산화나트륨을 수분이 감압하에 제거되면 아세톤으로 채워지는 오일 액체를 획득하기 위하여 실시예 2 에 기술된 방법에 따라 60 ℃에서 S-테나토프라졸과 반응시키고, 그 반응물을 세척하여 건조한다.
획득된 생성물을 25 ℃에서 1,4-디옥산의 충분한 분량에 분산시킨다(약 100 mL의 디옥산에 1 g). 그 현탁액을 실온에서 48시간 동안 천천히 농축시키고, 그런 다음 흰 분말의 형태의 1,4-디옥산 용매 화합물/나트륨염(1/1)을 획득하기 위하여 여과한다.
열무게 측정 분석:
열무게 측정 분석은 실시예 2에 기술된 조건하에서 실행된다.
첫째, 증발이 관찰된다.
둘째, 1,4-디옥산의 탈용매는 70 내지 100 ℃에서 발생한다. 세 번째 및 네 번째 단계에서 질량 손실은 1/1 용매 화합물의 화학양론의 정당성을 입증한다.
여러 온도에서 X-선 회절 다이어그램:
여러 온도에서 X-선 회절 분석은 브러커(Bruker) D5000 형태의 장치(구리 대음극, 40 V, 30 ㎃)로 실행되었고 결과는 이하에서 제공된다:
Figure 112007004898785-pct00008
비교 실시예 6
S-(-)-테나토프라졸의 무정형 나트륨염의 제조
실온에서 물 1.0 mL 및 수용액인 수산화나트륨(5M) 0.6 mL을 실시예 1에 지시된 것처럼 획득된 S-(-)-테나토프라졸 1.0 g을 포함하는 50 mL 플라스크에 적하한다.
반응 매질을 60 ℃로 가열하고 2.5 시간 동안 교반하면서 유지한다. 오일 액체는 용매가 40 ℃에서 감압하에 제거되기 전에 실온으로 냉각되어 획득된다. 교반하면서 물 5 mL을 첨가한 후에, 무정형 염은 침전하며 여과하여 수거한다. X-선 회절 스펙트럼은 어떤 회절 밴드를 나타내지 않는다.

Claims (19)

  1. 하기의 구조식으로 표현되는 S-테나토프라졸 일수화 나트륨염(monohydrated sodium salt of S-tenatoprazole).
    Figure 112012017028308-pct00009
  2. S-테나토프라졸 일수화 나트륨염의 농축 수용액에 있어서, 그 일수화 나트륨염의 농도가 25℃에서 50 g/l 내지 150 g/l인 것을 특징으로 하는 농축 수용액.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 일수화 나트륨염의 농도가 25℃에서 100 g/l 내지 150 g/l인 것을 특징으로 농축 수용액.
  4. 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 첨가제 및 기질과 함께 제1항에 따른 S-테나토프라졸 일수화 나트륨염을 포함하는, 소화 질환 치료를 위한 약제 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    활성 성분 10 내지 80 ㎎을 포함하는 단위 투여량 형태인 것을 특징으로 하 는 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 단위 투여량은 15 내지 40 ㎎으로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 수산화나트륨을 50 내지 70℃ 온도에서 S-테나토프라졸과 반응시키는 단계, 및 획득된 염을 용매의 제거 후에 침전시키는 단계를 포함하는, S-테나토프라졸 일수화 나트륨염의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 반응 온도는 60℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 반응은 물, 클로로포름, DMSO, 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 양성자성 용매(protic solvent)에서 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. S-테나토프라졸 일수화 나트륨염을 획득하기 위하여, 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 아세톤, N-메틸-피롤리돈, 톨루엔 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 용매에서 바나듐 기초 촉매 및 키랄 리간드 존재시에 산화제를 사용하여 하기의 화학식 (Ⅰ)의 황화물을 광학 선택적으로 산화하는 단계, 및 상기 산화에 이어 수산화나트륨으로 염화(salification)하는 단계를 포함하는, S-테나토프라졸 일수화 나트륨염의 광학 선택적 제조 방법.
    A-CH2-S-B (I)
    (여기서, A는 4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜기이고 B는 5-메톡시-이미다조[4,5-b]피리딜기)
  15. 희석제, 붕해제 및 S-테나토프라졸 일수화 나트륨염의 혼합물로 구성되고, 그 중심 부분은 장막(enteric film)으로 덮히는 것을 특징으로 하는, 소화 질환 치료를 위한 S-테나토프라졸 일수화 나트륨염의 경구 투여용 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 희석제는 셀룰로오스 희석제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 희석제는 직접 압축을 위한 첨가제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 붕해제는 셀룰로오스 카르복시메틸 중합체와 같은 셀룰로오스 중합체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 붕해제는 크로스카르멜로오스나트륨(croscarmellose sodium)인 것을 특징으로 하는 조성물.
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