ES2290921T3 - Sal de sodio monohidrato del s-tenatoprazol y aplicacion como inhibidor de la bomba de protones. - Google Patents
Sal de sodio monohidrato del s-tenatoprazol y aplicacion como inhibidor de la bomba de protones. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2290921T3 ES2290921T3 ES05778749T ES05778749T ES2290921T3 ES 2290921 T3 ES2290921 T3 ES 2290921T3 ES 05778749 T ES05778749 T ES 05778749T ES 05778749 T ES05778749 T ES 05778749T ES 2290921 T3 ES2290921 T3 ES 2290921T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- tenatoprazole
- sodium salt
- salt
- sodium
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
La sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol, representada por la fórmula general (II) que se inserta a continuación: (Ver fórmula)
Description
Sal de sodio monohidrato del
S-tenatoprazol y aplicación como inhibidor de la
bomba de protones.
La presente invención hace referencia a una sal
de tenatoprazol, y, más en particular, a una sal monohidratada del
enantiómero (-) del tenatoprazol, o S-tenatoprazol,
y a un procedimiento para su preparación, así como a su aplicación
en terapéutica humana y venerinaria, especialmente como inhibidor de
la bomba de protones para el tratamiento del reflujo
gastro-esofagiano, de las hemorragias digestivas y
de las dispepsias.
Han sido ya descritos en la literatura
diferentes derivados de sulfóxidos, y especialmente
piridinil-metil-fulfinil
bencimidazoles por sus propiedades terapéuticas que permiten
imaginar su utilización como medicamentos dotados de propiedades
inhibidoras de la bomba de protones, es decir, como medicamentos
destinados a inhibir la secreción de ácido gástrico y que resultan
útiles para el tratamiento de las úlceras gástricas y
duodenales.
El omeoprazol, o
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
que aparece descrito en la patente EP 005.129, constituye uno de los
primeros derivados conocidos de la serie de los inhibidores de la
bomba de protones, dotado de propiedades inhibidoras de la
secreciónácida gástrica, siendo ampliamente utilizado como
anti-ulceroso en terapéutica humana. Entre los otros
derivados conocidos de los
piridinil-metil-sulfinil-bencimidazoles
con una estructura similar, es posible citar, por ejemplo, el
rabeprazol, el pantoprazol, y el lansoprazol.
El tenatoprazil, o
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]imidazo[4,5-b]piridina,
que aparece descrito en la patente EP 254.588, forma asimismo parte
de los medicamentos considerados como inhibidores de la bomba de
protones, pudiendo ser utilizado en el tratamiento del reflujo
gastroesofagiano, de las hemorragias digestivas y de las
dispepsias.
Estos sulfóxidos presentan una asimetría a nivel
del átomo de azufre y en consecuencia pueden presentarse bajo la
forma de una mezcla racémica de dos enantiómeros, o bajo la forma de
uno u otro de los enantiómeros. Estos enantiómeros pueden ser
utilizados de una manera clásica bajo la forma de sales, tales como
las sales de magnesio, de potasio o de sodio, que resultan por lo
general más fáciles de utilizar en la práctica que las bases.
En la patente EP 652.872 aparece descrita la sal
de magnesio del esomeprazol, enantiómero (-) del omeprazol, así como
un procedimiento de preparación, separación de los
diaesterio-isómeros y solvolis en una solución
alcalina. La preparación enantioselectiva del enantiómero (-) del
omeprazol o de sus sales de sodio, por oxidación del sulfuro
correspondiente por un hidroperóxido en presencia de un complejo de
titanio y de un ligante chiral aparece descrita en la patente US
5.948.789. El procedimiento que se describe en esta patente permite
obtener una mezcla enriquecida en uno u otro de los enatiómeros (-)
y (+), según el ligante que en cada caso se utilice.
Han sido ya propuestas diferentes formulaciones
en vistas a mejorar las propiedades o la actividad de los
inhibidores de la bomba de protones. Por ejemplo, en la solicitud WO
01.28558 se describe una formulación líquida estable a base de
omeoprazol, que se obtiene formando "in situ" las sales
de sodio o de potasio en disolución en polietilieno glicol, por la
acción de un hidróxido sobre el omeoprazol. El medicamente formulado
de esta manera es susceptible de ser utilizado en las indicaciones
usuales de los inhibidores de la bomba de protones.
Unos trabajos recientes han puesto de manifiesto
que, contrariamente a lo que ocurre con todos los otros inhibidores
de la bomba de protones tales como, por ejemplo, el omeoprazol o el
lansoprazol, y de una manera inesperada, el tenatoprazol posee una
duración de acción claramente más prolongada, como resultado de una
semi-vida plasmática aproximadamente siete veces
superior. Así, los datos medicinales recogidos ponen de manifiesto
que el tenatoprazol proporciona un nivel de alivio de los síntomas y
de cicatrización de las lesiones gástricas superior a las de los
restantes medicamente pertenecientes a la misma clase terapéutica de
los inhibidores de la bomba de protones, lo que pueda ser
eficazmente utilizado en el tratamiento de los síntomas atípicos y
esofágicos del reflujo gastro-esofagiano, de las
hemorragias digestivas y de las dispepsias, tal como se ha indicado
anteriormente. Además, ha podido demostrarse que cada uno de los
enantiómeros (-) y (+), o R y S, respectivamente, contribuye de una
manera diferente a las propiedades del tenatropazol y que el
S-tenatoprazol presenta unas propiedades
farmacocinéticas significativamente diferentes de las del racémico y
del otro enantiómero. El S-tenatoprazol aparece
descrito en la solicitud de patente francesa 2.848.555 publicada el
18 de junio del 2004.
Los trabajos llevados a cabo por la demandante
han permitido poner de manifiesto que la sal de sodio monohidratada
del S-tenatoprazol presenta unas propiedades
inesperadas que le distinguen del propio
S-tenatropazol así como de otros inhibidores de la
bomba de protones, y más en particular, presenta un excelente grado
de solubilidad que facilita las modalidades de presentación en forma
farmacéutica, mejorando sensiblemente la absorción y la eficacia
terapéutica del medicamento que lo contiene.
La presente invención tiene pues por objeto la
sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol, así
como su utilización en terapéutica humana o veterinaria.
Otro objeto de la presente invención está
constituido por una solución concentrada de sal de
S-tenatoprazol, y, más en particular, por una
solución acuosa en la que la concentración de sal de sodio
monohidrata de S-tenatoprazol es superior o igual a
50 g/l, y, de preferencia, superior o igual a 100 g/l.
La invención tiene igualmente por objeto una
composición farmacéutica que comprende la sal de sodio monohidratada
de S-tenatoprazol, sustancialmente exento del
enantiómero (+) o R-tenatoprazol, asociada a uno o
varios excipientes y soportes farmacéuticamente aceptables.
La invención tiene asimismo por objeto la
utilización de la sal de sodio monohidrata del
S-tenatoprazol para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de patologías digestivas donde una inhibición de
la secreción ácida debe ser intensa y prolongada para el tratamiento
de los síntomas y las lesiones del reflujo gastroesofagiano, de las
hemorragias digestivas que sean resistentes a los otros inhibidores
de la bomba de protones, así como para el tratamiento de estas
enfermedades en los pacientes polimedicamentados.
La invención tiene asimismo por objeto la
utilización de la sal de sodio monohidratada del
S-tenatroprazol para la fabricación de un
medicamento que proporcione una mejora significativa de la
cicatrización así como un aumento de la velocidad de normalización
de las modificaciones histológicas de las lesiones gástricas o
esofagianas en los animales o en el hombre, proporcionando,
consecuentemente, una notable disminución de las recaídas.
La invención tiene además por objeto la
utilización de la sal de sodio monohidratada del
S-tenatoprazol para la fabricación de un medicamento
dotado de unas propiedades farmacocinéticas mejoradas permitiendo
una posología de una única toma de medicamento cada día en las
indicaciones pertinentes tal como se indicará a continuación, en
particular para la erradicación del helicobacter pilori en el
tratamiento de las úlceras duodenales, que requieren dos tomas, por
la mañana y por la noche, con los otros inhibidores de la bomba de
protones.
La invención tiene igualmente por objeto un
procedimiento para la preparación enantioselectiva de la sal de
sodio monohidratada del enantiómero (-) con un buen grado de pureza
y con un rendimiento satisfactorio.
La sal de sodio monohidratada del
S-tenatoprazol puede prepararse por oxidación
enantioselectiva de un sulfuro de fórmula general (I) que se inserta
a continuación
(I)A-CH_{2}-S-B
en la que A es un núcleo piridilo
sustituido y B un núcleo
imidazo-piridilo,
por medio de un agente oxidante en presencia de
un catalizador a base de vanadio y de un ligante chiral en un
disolvente especifico del sulfuro y un disolventes especifico del
ligante, de acuerdo con el procedimiento de preparación que aparece
descrito en la solicitud de patente FR 2,863.611, seguido de una
salidificación por medio del hidróxido de sodio.
En la forma general (I) que se ha indicado
anteriormente, el grupo piridilo A es un grupo
4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil
y B representa un grupo
5-metoxi-imidazol[4,5-b]piridilo.
Preferentemente, el oxidante utilizado es un
peróxido, tal como, por ejemplo, agua oxigenada. De acuerdo con una
forma ventajosa de realización, se utiliza preferentemente agua
oxigenada con una concentración elevada, tal como, por ejemplo,
superior a un 40%.
El catalizador puede elegirse entre los
catalizadores tales como un complejo de oxo-vanadio
V y, más preferentemente, el acetilacetonado de vanadio. Los
catalizadores de este tipo pueden hallarse en el comercio.
Puede utilizarse preferentemente un ligante tal
como una base de Schiff derivada de un aldehído salicílico
sustituido y de un amino-alcohol en combinación con
el catalizador. La elección del ligante permite orientar
selectivamente la reacción de oxidación hacia el enantiómero que se
desee. Así, la utilización del
2,4-di-tert-butil-6-[1-R-hidroximetil-2-metil-propilimino)-metil]-fenol
permite orientar selectivamente la reacción de oxidación de la
5-metoxi-2-[[4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]tiol]-imidazo[4,5-b)piridina,
para obtener selectivamente el S-tenatoprazol.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente, y
preferentemente en una mezcla de disolventes, en un medio neutro o
débilmente básico, eligiendo un disolvente especifico del sulfuro y
un disolvente especifico del ligante, escogidos dentro del grupo
constituido por el metanol, el tetrahidrofurano, el diclorometano,
el acetonitrilo, la acetona y la
N-metil-pirrolidina o el tolueno, de
manera aislada o formando una mezcla. La base que en su caso se
utilice puede ser una amina terciaria tal como la piridina, la
di-isopropiletilamina o la trietilamina. La reacción
de oxidación puede fácilmente realizarse en frío o a la temperatura
ambiente.
Resulta muy particularmente ventajoso utilizar
el catalizador a base de vanadio y el ligante en solución en
acetonitrilo, mientras que el sulfuro se halle en solución en un
disolvente dorado tal como el dicloro-metano, y
reunir las dos soluciones, y después hacer reaccionar el
oxidante.
Más en particular, la oxidación del sulfuro de
fórmula (I) permite obtener el enantiómero (-), es decir, el
S-tenatoprazol, en unas excelentes condiciones de
pureza y de rendimiento utilizando un catalizador a base de vanadio
asociado a un ligante constituido por el
2,4-di-tert-butil-6-[1-R-hidroxi-metil-2-metil-propilimino)-metil]-fenol
en disolución en acetonitrilo, mientras que el sulfuro se halla en
disolución en diclorometano. En las condiciones operativas, el
ligante forma con el catalizador metálico un complejo asimétrico en
el que el metal se halla oxidado por el oxi-
dante.
dante.
La reacción de oxidación se lleva a cabo
fácilmente en frío o a la temperatura ambiente, preferentemente a
una temperatura comprendida entre 0 y 10ºC para favorecer la
enantioselectividad.
El sulfuro de fórmula (I) precedente que se
utiliza como producto inicial es un producto conocido que puede
prepararse utilizando diferentes métodos que se hallan ya descritos
en la literatura, tal como, por ejemplo, a través de los métodos que
aparecen descritos en las patentes EP 254.588 y EP 103.553.
Se obtiene de esta manera el
S-tenatoprazol, es decir, el enantiómero levógiro
del tenatoprazol, que puede representarse por medio de la siguiente
fórmula desarrollada
El enantiómero (-) del tenatoprazol, o
S-tenatoprazol, corresponde a la
(-)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]imidazo[4,5-b]piridina,
o (-)-tenatoprazol. Esta forma puede determinarse
por las medidas de rotación óptica siguiendo las técnicas usuales.
Así, el ángulo de rotación óptica del
(-)-tenatoprazol es levógiro en la dimetilformamida
y en el acetonitrilo, y su punto de fusión es de 130ºC
(descomposición).
De acuerdo con una variante, el
S-tenatoprazol puede ser obtenido bajo una forma
ópticamente pura a partir de la mezcla racémica, siguiendo unas
técnicas en sí bien conocidas, utilizando un método de separación
apropiado, por ejemplo, por cromatografía preparativa sobre columna,
tal como la cromatografía chiral o HPLC. El principio del método de
cromatografía chiral descansa sobre la diferencia de afinidad
existente entre cada uno de los enantiómeros y el selector chiral de
la fase estacionaria.
La mezcla racémica que se utiliza como materia
inicial puede obtenerse a través de los procedimientos conocidos,
por ejemplo siguiendo el procedimiento que aparece descrito en la
patente EP 254.588. Así, resulta posible obtenerlo tratando con un
agente oxidante, tal como un ácido perbenzóico, el sulfuro
correspondiente proveniente de la condensación de un tiol y de una
piridina. La reacción de realiza de preferencia en presencia de una
base tal como el hidróxido de potasio, en un disolvente apropiado,
tal como, por ejemplo, el etanol, en caliente. La mezcla racémica
obtenida de esta manera puede ser concluida por cromatografia HPLC
tal como se ha indicado con anterioridad.
El S-tenatoprazol obtenido
siguiendo uno u otro de los métodos que se han indicado
anteriormente es seguidamente calificado para obtener la sal de
fórmula (II) siguiente:
En la fórmula precedente, el átomo de sodio
puede ser fijado sobre el segundo nitrógeno del núcleo
imidazopiridilo en la proximidad del grupo sulfóxido, estando en
equilibrio los dos isómeros.
La salificación se lleva a cabo por la acción
del hidróxido de sodio sobre el S-tenatoprazol, a
una temperatura comprendida entre 50 y 70ºC, de preferencia a
aproximadamente 60ºC, en un disolvente tal como el agua, el
cloroformo, el DMSO o un disolvente prótico, tal como, por ejemplo,
el metanol o el etanol, y después haciendo precipitar la sal
obtenida después de la eliminación del disolvente. La reacción se
realiza de preferencia en atmósfera inerte (nitrógeno o argón).
Se hace precipitar la sal de manera clásica
utilizando un disolvente miscible en agua y en el que la sal sea
poco soluble, por ejemplo, una cetona tal como la acetona y la metil
etil cetona. La sal monohidratada puede ser identificada por sus
características físico-químicas, tal como se
indicará más adelante.
La sal del tenatoprazol racémico puede
prepararse por el mismo método con objeto de llevar a cabo ensayos
comparativos, especialmente de solubilidad, con la sal de sodio del
enantiómero.
Las mediciones de análisis térmico y de
difracción de los rayos X han permitido caracterizar la estructura
de la sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol,
y han puesto de manifiesto la existencia del monohidrato de la sal
de sodio del S-tenatoprazol que se diferencia
significativa mente de las otras formas tales como la forma anhidro,
la forma amorfa y los solvatos.
De esta manera, resulta posible producir otras
fases cristalizadas de la sal de sodio mediante la modificación de
las condiciones de cristalización (temperatura, sistema de
aislamiento) y los disolventes (modulación de la polaridad). Por
ejemplo, la utilización de dioxano conduce a la formación de un
solvato de la sal de sodio del isómero perfectamente cristalizado y
caracterizado. La presencia de dioxana en la malla cristalina
aparece sin embargo como inadaptada en vistas a los usos
farmacéuticos.
La forma amorfa, cuya preparación aparece
descrita en el ejemplo 6 que figura más adelante, es no
cristalizada, inestable y difícilmente utilizable en las
composiciones farmacéuticas.
Otra fase cristalizada que resulta posible
obtener es la sal de sodio anhidro, descrita en el ejemplo 4 que
figura más adelante. Sin embargo, el estudio en DVS ("Dynamic
Vapor Sorption") ha puesto de manifiesto que este polimorfo
presenta un carácter inestable en las condiciones usuales de humedad
relativa, determinando una delicuescencia del producto. A causa de
este carácter de inestabilidad, este polimorfo no resulta adecuado
para una utilización farmacéutica, en particular formando parte de
las formulaciones habituales.
El perfil termogravimétrico de la sal de sodio
pone de manifiesto que una fracción variable de agua (comprendida
entre un 1 y un 4%) se desabsorbe a baja temperatura y constituye
una fracción de agua lábil y reversible. La deshidratación de una
molécula de agua puede observarse hacia los 130ºC (aproximadamente
un 5% de pérdida de masa). La sal de sodio deshidratada ha sido
igualmente caracterizada por DVS ("Dynamic Vapor
Sirption").
Tal como se ha ya indicado anteriormente, la sal
de sodio monohidratada del tenatoprazol presenta un excelente grado
de solubilidad en el agua y en los principales disolventes. Así, la
solubilidad en el agua es del orden de entre 140 y 150 g/l a 25ºC, y
de entre 240 y 290 g/l a 45ºC, que es considerablemente más elevada
que la correspondiente a una sal de sodio de tenatoprazol racémica
(aproximadamente entre 18 y 19 g/l), mientras que las
correspondientes al tenatoprazol racémico y al
S-tenatoprazol son inferiores a 1 g/l.
Estos resultados son totalmente inesperados en
comparación con el grado de solubilidad de otros inhibidores
conocidos de la bomba de protones.
Así, la sal de sodio monohidratada del
S-tenatoprotazol permite preparar unas soluciones
muy concentradas en lo que afecta al principio activo medicamentoso,
con una concentración superior a 50 g/l, y preferentemente superior
a 100 g/l. A titulo comparativo, la sal de sodio del racémico no
permite obtener concentraciones superiores a 19 g/l a la temperatura
ambiente.
La sal de sodio monohidratada del
S-tenatoprazol presenta unas buenas características
de estabilidad en las condiciones normales de temperatura, de
presión y de higrometría. Según sean las condiciones del ambiente y
de conservación, la relación estequiométrica entre la sal de sodio y
el agua puede evolucionar y hallarse comprendida entre 1 y 2. Así,
resulta posible detectar unos contenidos en agua correspondientes a
las formas sesquihidratadas y dihidratadas. Sin embargo, este
fenómeno es reversible. La presente solicitud concierne al mismo
tiempo a la sal de sodio monohidratada y a las sales de sodio
sesquihidratadas y dihidratadas del
S-tenatoprazol.
Un estudio realizado en los perros ha puesto de
manifiesto que la utilización de la sal de sodio monohidratada del
S-tenatoprazol permite obtener una biodisponibilidad
muy superior a la que puede obtenerse con el
S-tenatoprazol, es decir, una concentración más
elevada (C max) así como una exposición medida por el área bajo la
curva de las concentraciones en función del tiempo (AUC t) más
elevada para una misma dosis. Además, la liberación más rápida (Tmax
1,3 horas para la sal de sodio monohidratada contra 2,5 horas para
el S-tenatoprazol) permite alcanzar de una manera
notablemente más rápida unas concentraciones terapéuticas
permitiendo, en consecuencia, mejorar el plazo de acción del
medicamento, y favoreciendo de esta manera las posibilidades de
tratamiento que se trata de satisfacer.
Estos resultados han sido reagrupados en el
cuadro que figura a continuación comparando la sal de sodio
monohidratada (sal) con el S-tenatoprazol de base
(ácido libre).
La mejora permite disminuir la dosis
administrada en un factor que se halla comprendido entre 1,5 y 2
para una exposición similar. De ello se deduce que para una misma
dosis de principio activo la eficacia terapéutica resulta doblada
por la utilización de la sal de sodio monohidratada que constituye
objeto de la presente invención.
Un estudio farmacocinético sobre unos perros (n
= 6) a lo largo de 4 semanas, comparando los efectos del tenato
prazol racémico y de la sal de sodio monohidratada del S
tenatoprazol racémico ha puesto de manifiesto las propiedades
originales que son propias de este último.
Los resultados han sido reagrupados en el cuadro
que figura a continuación.
En este cuadro, las abreviaturas tienen los
significados habituales, es decir que "C max" es la
concentración plasmática máxima, "T max" es el tiempo
(duración) para el que es observada la concentración plasmática
máxima, "AUC t" es el área bajo la curva de la concentración
plasmática.
Estos resultados han sido medidos al cabo de 28
días de administración.
En este estudio, la sal de sodio monohidratada
del tenatoprazo, a unas dosis de 5 mg/kg de peso, 25 mg/kg y 50
mg/kg, y el tenatoprazol tacémico a una dosis de 50 mg/kg, han sido
administrados bajo la forma de polvo en gélulas.
Los indicados resultados ponen de manifiesto que
la sal de sodio monohidratada posee una acción más rápida (T max más
corto) que el racémico sea cual sea la dosis utilizada, y
proporciona un valor del AUC y del C max dos veces más importante
para una misma dosis.
Estos resultados han sidoconfirmados por un
estudio clínico en el hombre (n = 6), en el curso del cual se ha
administrado sucesivamente a los pacientes una dosis única
constituida por:
- a)
- unas gélulas de sal de sodio monohidratado de S-tenatoprazol bajo la forma gastrorresistente de acuerdo con una técnica clásica,
- b)
- la misma sal de sodio monohidratada acondicionada en forma de polvo (no gastroprotegida), y
- c)
- tenatoprazol racémico no salificado, igualmente en forma de gélulas conteniendo un polvo no gastroprotegido.
Los resultados obtenidos han sido reagrupados en
el siguiente cuadro.
AUC_{inf} es el área bajo la curva de la
concentración plasmática calculada desde la administración hasta el
infinito, con extrapolación de la fase yerminal, y T_{1/2} es la
semivida plasmática.
Puede comprobarse, pues, que la sal de sodio
monohidratada del tenatoprazol, incluso sin estar gastroprotegida,
proporciona una significativa mejora de los parámetros.
Estos resultados confirman los correspondientes
a los estudios realizados sobre animales y ponen de manifiesto que
la sal de sodio monohidratada del S-tenatoprazol
permite aumentar la exposición (AUC) en aproximadamente un 50% con
respecto al tenatoprazol racémico. Y los mismo ocurre en lo que
respecta a la concentración máxima (Cmax).
Así, la sal de sodio monohidratada del
S-tenatoprazol, no tan sólo posee unas propiedades
farmacocinéticas diferentes, sino que permite disminuir las dosis en
aproximadamente una tercera parte para un grado análogo de
eficacia.
La sal de sodio monohidratada del
S-tenatoprazol, en el tratamiento de las pato logias
que se indicarán más adelante, puede ser administrada bajo las
formas usuales adaptadas a la forma de administración que en cada
caso se elija, por ejemplo, por vía oral o parenteral,
preferentemente por vía oral o intravenosa. En particular, el
excelente grado de solubilidad de la sal de sodio monohidratada del
S-tenatoprazol permite su administración por vía
intravenosa, permitiendo de esta manera asegurar un grado máximo de
biodisponilidad del medicamento.
Pueden ser utilizadas las formulaciones usuales
de la técnica farmacéutica, tal como, por ejemplo, comprimidos o
gélulas que contengan la sal de sodio monohidratada del
S-tenatoprazol como principio activo, o unas
soluciones bebestibles o unas emulsiones o soluciones para su
administración parenteral que contengan la sal de sodio del
tenatoprazol con un soporte farmacéuticamente aceptable de tipo
usual.
De acuerdo con una forma ventajosa, es posible
preparar unos granulados gastrorresistentes que pueden ser
insertados en una gélula o incorporados en la formulación de unos
comprimidos. Los granulados gastrorresistentes pueden prepararse,
por ejemplo, aplicando una capa de un polímero adecuado, tal como un
polímero celulósico o metacrilico, como, por ejemplo, el
Eudragit^{R} sobre un núcleo neutro que soporte una capa que
contenga el principio activo.
De acuerdo con otra forma, que resulta
particularmente adaptada a la característica de solubilidad de la
sal de sodio mono hidratada del S-tenatoprazol, el
núcleo se halla constituido por una mezcla de siolventes, por
ejemplo, un disolvente celulósico, un agente desintegrante y sal de
sodio mono-hidratada del
S-tenatoprazol, estando revestido este núcleo por
una película gastrorresistente, por ejemplo, a base de acetoftalato
o metacrilato.
El agente desintegrante puede ser un polímero
celulósico, tal como un polímero de carboximetil celulosa, tal como,
por ejemplo, la croscamellosa sódica. El disolvente utilizado es
preferentemente un excipiente por compresión directa, que evita el
recurso a una etapa de granulación por vía húmeda. La envolvente
gastrorresistente puede estar constituida por el Eudragit^{R}.
Una formulación como la indicada ha sido
concebida para liberar el principio activo en menos de 25 minutos
aproximadamente a un pH de 6,8, es decir, en el duodeno después de
su paso por el estómago a un pH más ácido.
De acuerdo con otra característica, la sal de
sodio monohidratada presenta una relativa estabilidad en medio
ácido, que la distingue de los otros inhibidores de la bomba de
protones. Esta propiedad permite utilizar la sal de sodio
monohidratada del S-tenatoprazol en formulaciones
sin envolvente grastrorresistente, de acuerdo con el tipo de
tratamiento que se haya elegido. Las formulaciones de este tipo
presentan una farmacocinética optimizada y proporcionan un
compromiso ideal entre la liberación del principio activo, su acción
inmediata y su relativa mente débil degradación en el estómago. De
esta manera, dichas formulaciones permiten poner a disposición de
los facultativos una alternativa a las formulaciones
gastrorresistentes que se han descrito anteriormente.
La sal de sodio monohidratada del tenatoprazol
puede utilizarse para la fabricación de medicamentos destinados al
tratamiento de patologías digestivas, en particular, las patologías
en las que interese determinar una inhibición de la secreción ácida
de una manera intensa y prolongada, para el trata miento de los
síntomas y las lesiones del reflujo
gastro-esofagiano, de las hemorragias digestivas
resistentes a los otros inhibidores de la bomba de protones.
La posología debe ser determinada por el
facultativo en función del estado del paciente y de la gravedad de
la afección. Esta posología se hallará generalmente comprendida
entre 10 y 120 mg, preferentemente entre 10 y 80 mg, y más
preferentemente entre 15 y 40 mg, de principio activo cada día.
El excelente grado de solubilidad de la sal de
sodio monohidratado del S-tenatoprazol permite
alcanza una mejor absorción del principio activo, permitiendo
consecuentemente un mejor grado de biodisponibilidad.
En particular, la biodisponibilidad del
principio activo en una forma para su administración por vía oral,
tal como comprimidos o gélulas, resulta muy próxima a la que se
obtiene a través de una administración por vía intravenosa, de lo
que se deduce un alto grado de eficacia del conjunto del
producto.
La preparación de la sal de sodio
mono-hidratada del S-tenatoprazol se
describirá a continuación, así como sus propiedades originales, con
objeto de ilustrar la presente invención, sin limitar el alcance de
la misma.
\global\parskip0.880000\baselineskip
En un matraz de 5 L, se introducen 3 L de
diclorometano y después 360 g de
5-metoxi-2-[[4-metoxi-3,5-dimetil]-2-piridil)metil]tio]imidazo[4,5-b]piridina.
Se mantiene bajo agitación a la temperatura ambiente durante 30
min.
En un matraz de 2 L, se introducen sucesivamente
700 mL de acetonitrilo, 5,22 g de
2,4-di-tert-butil-6-[1-R-hidroxi-metil-2-metil-propilimino)-metil]-fenol,
y después 2,90 g de vanadil acetilacetonato. Se agita la mezcla en
el aire, a temperatura ambiente. Después de 30 min de agitación, se
adiciona esta solución a la precedente.
Se adicionan a esta mezcla, bajo agitación, 135
mL de agua oxigenada al 30% durante 20 h a la temperatura ambiente.
Después de separación de la fase acuosa, se lava la fase orgánica
dos veces con agua y después se seca y se concentra bajo presión
reducida. Se obtienen 283 g del enantiómero apetecido, con un exceso
enantiomérico superior al 80% (rendimiento 75%). Se efectúan dos
recristalizaciones sucesivas en una mezcla metanol/agua o
DMF/acetato de etilo y se obtiene el enantiómero con un exceso
enantiomérico superior al 99%.
T_{F}: -182 (c 0,1, DMF)
[\alpha]_{D}: -182 (c 01, DMF)
Espectro UV (metanol-agua):
\lambda_{max} (\varepsilon = 6180), 315 nm (\varepsilon =
24877)
Infra-rojo (KBr): 3006, 1581,
1436, 1364, 1262 cm^{-1}
RMN^{13}C (KOH, referencia:
3-(trimetilsilil)-1-propansulfanato
de sodio) \delta (ppm) 13,2; 15,0; 56,6; 60,8; 62,6; 107,2; 129,5;
130,4; 131,9; 135,1; 150,5; 151,4; 156,9; 160,7; 163,0; 166,6.
RMN^{1}H (DMSO d_{6}, referencia TMS)
\delta (ppm): 2,20 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,91 (s, 3H),
4,69-4,85 (m, 2H), 6,80 (d, J 8,5 Hz, 1H), 7,99 (d,
J 8,5 Hz, 1 H), 8,16 Cs, H), 13,92 (s, 1H).
En un matraz de 50 ml equipado con un agitador,
con una sonda de temperatura y con un refrigerante, se introducen
1,0 g del (S)-(-)-tenatoprazol obtenido tal como se
ha indicado en el Ejemplo 1, se añaden 1,0 ml de agua y después 0,6
ml de hidróxido de sodio en solución acuosa (5 M) a la temperatura
ambiente, procediendo bajo agitación lenta.
Se lleva a 60ºC la mezcla reaccional y se
mantiene bajo agitación durante 2,5 horas. Se obtiene un líquido
aceitoso que se enfría hasta la temperatura ambiente, y después se
elimina el disolvente bajo presión reducida a 40ºC en un evaporador
rotativo. Después de la adición de 6 ml de acetona y agitación,
precipita el producto de un color amarillo páli-
do, siendo recogido por flltraclón a través de vidrio triturado y siendo enjuagado con 2,0 ml de acetona o de dietil éter.
do, siendo recogido por flltraclón a través de vidrio triturado y siendo enjuagado con 2,0 ml de acetona o de dietil éter.
Después de secado a 40ºC bajo presión reducida
durante 20 h, se obtienen 1,1 g de sal de sodio monohidratada del
S-tenatoprazol con un rendimiento que supera el
90%.
La caracterización de la sal de sodio
monohidratada se ha efectuado por análisis térmico y por difracción
X.
Punto de fusión T_{F}: 235ºC (método de
capilares; aparato Büchi B545)
Contenido en agua 5,8% (Harl Fischer)
Exceso enantiomérico: superior a 99%
(cromatografía chiral)
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}, referencia TMS)
\delta (ppm): 8,23 (1H, s); 7,70 (1H, d, J = 8,4 Hz); 6,37 (1H, d,
J = 8,4 Hz); 4,73 (1H, d, J = 12.9Hz); 4.37 (1H, d, J = 12.9Hz);
3.82 (3H, s); 3.70 (3H, s); 2.22 (3H, s); 2.21 (3H, s).
El análisis termogravimétrico se lleva a cabo
por medio de una temobalanza Netzsch SCA 409 PC/PG. Las mediciones
se realizan en un crisol de aluminio, entre 20 y 150ºC con una
velocidad de calentamiento de 2°/min bajo atmósfera de
nitrógeno.
El perfil termogravimétrico pone de manifiesto
tres etapas sucesivas:
- -
- entre 10 y 40ºC: evaporación, pérdida de un 1,35% de agua,
- -
- entre 90 y 130ºC: deshidratación, pérdida de un 4,65% (desabsorción de una molécula de agua)
- -
- entre 160 y 230ºC: degradación, pérdida de un 9,42%.
El análisis se ha llevado a cabo por medio de un
difractómetro Siemens D5005 (anticátodo de cobre, tensión 40 kV,
intensidad mA, temperatura ambiente, ámbito de mediciones de 3 a
30º, incrementación entre cada medición 0,04º, tiempo de medición
por cada paso 4s).
El cuadro de los valores medidos se indica a
continuación:
\global\parskip1.000000\baselineskip
Sal de sodio monohidratada del
S-Tenatoprazol
La sal de sodio monohidratada ha sido igualmente
caracterizada por DVS (Dynamic Vapor Sorption).
Los registros se han llevado a cabo con un
aparato SMS (Surface Measurement System) dotado de las siguientes
características:
- - capacidad máxima:
- 1,5 g
- - sensibilidad:
- 0,1 \mug
- - margen de temperatura:
- 5-48ºC
- - margen de humedad:
- 0-98% HR
- - precisión:
- 1% HR
Esta técnica permite determinar la aptitud de un
determinado producto para hidratarse, solverse y disolverse midiendo
la toma o la parte de masa en función de la atmósfera controlada en
contenido de agua o de disolvente a una temperatura mediana.
Los resultados han sido reagrupados en el cuadro
que se inserta a continuación
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados ponen de manifiesto que la
esteoquiometria de la fase monohidratada se mantiene a entre un 20 y
un 80% de humedad relativa sin aparición de fenómenos de
delicuescencia, contrariamente a la fase anhidro (véase el Ejemplo
3). Ello demustra el excelente grado de estabilidad de la sal de
sodio monohidratada en presencia de humedad.
En las indicadas condiciones de elevada humedad
relativa, superior a un 80%, la esquiometria de la sal de sodio del
S tenatoprazol puede evolucionar, pudiendo hallarse comprendido
entre 1 y 2 el número de moléculas de agua. Esta forma, que de be
igualmente considerarse comprendida en el marco de la presente
invención, presenta un diagrama de difracción X análogo al que se
presenta a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Sal de sodio monohidratada del
S-Tenatoprazol + segunda hidratación
parcial
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo una variante del procedimiento
consignado en el Ejemplo 2, se prepara la sal de sodio monohidratada
procediendo tal como se indica a continuación.
En un matraz de tres cuellos de 250 ml provisto
de un agitador, de un refrigeran te y de una sonda de temperatura,
se cargan 25 ml de cloroformo. Se añaden 10 g de
S-Tenatoprazol obtenido tal como se ha indicado en
el Ejemplo 1, y se mantiene bajo agitación hasta su solubilización
en el cloroformo. Se enfría bajo un baño de agua/hielo a
4-5ºC, y se añaden después 150 ml de acetona,
manteniéndose la temperatura entre 5 y 5ºC.
Se añaden bajo agitación 3.85 g de lejía de sosa
(30%) y se mantiene la temperatura a 4-5ºC, y
después se deja que el medio reaccional recupere la temperatura
ambiente (20-25ºC), manteniendo el medio bajo
agitación durante 16 horas. Se observa un inicio de precipitación al
cabo de una hora de contacto.
Se enfría el medio reaccional a una temperatura
de 4-5ºC sobre un baño de hielo y se mantiene bajo
agitación durante 4 horas. Después de filtración del medio
reaccional sobre vidrio triturado, se recoge un polvo que se enjuaga
con 15 ml de acetona previamente helada. Después de secado en una
estufa bajo vacío a 60ºC durante una noche, se obtienen
aproximadamente 10 g de producto bajo la forma de sal de sodio
monohidratada del S-tenatoprazol con un rendimiento
superior al 90%.
Las características de la sal son idénticas a
las correspondientes al Ejemplo 2.
Ejemplo comparativo
4
A partir del S-(-)-tenatoprazol
del Ejemplo 1, y procediendo tal como se ha descrito en el Ejemplo
2, se hace reaccionar el hidróxido de sodio en solución acuosa con 2
l S-tenatoprazol a 60ºC para obtener un líquido
aceitoso que es recuperado en acetona después de eliminación del
agua bajo presión reducida, y después enjuague y secado. Se pone en
suspensión el producto obtenido en una mezcla metanol/acetonitrilo
(25/75) a 50ºC, y después se enfría a 5ºC para formar un precipitado
blanco que es recogido por filtración, operando al abrigo de la
humedad.
Rendimiento de recristalización: 55%.
El diagrama de difracción RX, efectuado sobre un
equipo del tipo Brüker D5000 (anticátodo Cobre, 40 V 30 mA),
proporciona los siguientes datos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Características de DVS (los registros se han
llevado a cabo en las mismas condiciones que en el Ejemplo 2):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se comprueba que más allá del 60% de humedad
relativa (humedad residual) la fase anhidro se convierte en
delicuescente de una manera irreversible, al contrario de lo que
ocurre con la fase monohidratada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
2
A partir del S-(-)-tenatoprazol
del Ejemplo 1, se hace reaccionar el hidróxido de sodio en solución
acuosa con el S-tenatoprazol a 60ºC siguiendo el
método que se ha descrito en el Ejemplo 2, para obtener un líquido
aceitoso que es recuperado en acetona después de eliminación del
agua bajo presión reducida, y es después enjuagado y secado.
El producto obtenido de esta manera se pone en
suspensión en un volumen suficiente de 1,4-dioxan a
25ºC (1 g para aproximadamente 100 ml de dioxan). Se deja concentrar
lentamente la suspensión a la temperatura ambiente, durante 48
horas, y después se filtra para obtener el solvato
1,4-dioxan/sal de sodio (1/1) bajo la forma de un
polvo de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis termogravimétrico se lleva a cabo en
las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 2.
En una primera etapa se observa una
evaporación.
En una segunda etapa, desde 70 a 100ºC, se
produce la desolvatación del 1,4-dioxan. La pérdida
de masa en la tercera y en la cuarta etapas justifica la
estoequiometría del solvato 1/1.
\vskip1.000000\baselineskip
El diagrama de difracción RX se rea liza en un
equipo de tipo Brüker D5000 (anticátodo Cobre, 40 V 30 mA). Los
resultados se indican a continuación.
Ejemplo comparativo
6
En un matraz de 50 ml que contiene 1,0 g de
S-(-)-tenatoprazol obtenido tal como se ha indicado
en el Ejemplo 1, se añaden 1,0 ml de agua y después 0,6 ml de
hidróxido de sodio en solución acuosa (5 M) a la temperatura
ambiente.
Se lleva a 60ºC la mezcla reaccional y se
mantiene bajo agitación durante 2,5 horas. Se obtiene un liquido
aceitoso que es enfriado hasta la temperatura ambiente, y se elimina
después el disolvente bajo presión reducida a 40ºC. Después de
adición de 5 ml de agua y agitación, se recoge por filtración la sal
amorfa precipitada. El espectro de difracción de rayos X que se
lleva a cabo no presenta una banda de difracción.
Claims (19)
1. La sal de sodio monohidratada del
S-tenatoprazol, representada por la fórmula general
(II) que se inserta a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Solución concentrada de sal de sodio
monohidratada de S-tenatoprazol,
caracterizada porque la concentración en sal monohidratada es
superior o igual a 50 g/l.
3. Solución concentrada según la reivindicación
2, caracterizada porque la concentración en sal monohidratada
es superior o igual a 100 g/l.
4. Composición farmacéutica caracterizada
porque comprende la sal de sodio mono-hidratada del
S-tenatoprazol según la reivindicación 1, asociada a
uno o varios excipientes y soportes farmacéuticamente
aceptables.
5. Composición según la reivindicación 4,
caracterizada porque se presenta bajo la forma de una dosis
unitaria que contiene entre 10 y 80 mg de principio activo.
6. Composición según la reivindicación 5,
caracterizada porque la dosis unitaria se halla comprendida
entre 15 y 40 mg.
7. La utilización de la sal de sodio
monohidratada del S-tenatoprazol substancialmente
exento del enantiómero (+) o R-tenatoprazol, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de las patologías
digestivas.
8. La utilización de la sal de sodio
monohidratada del S-tenatoprazol para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de las patologías digestivas
en las que una inhibición de la secreción ácida debe ser intensa y
prolongada.
9. La utilización de la sal de sodio del
S-tenatoprazol para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de las patologías digestivas, del reflujo
gastroesofagiano, y de las hemorragias digestivas, en los pacientes
polimedicamentados.
10. La utilización de la sal de sodio
monohidratada del S-tenatoprazol para la fabricación
de un medicamento que presenta unas propiedades farmacocinéticas
mejoradas.
11. Procedimiento para la preparación de la sal
de sodio monohidratada del S-tenatoprazol,
caracterizado porque se hace reaccionar el hidróxido de sodio
con el S-tenatoprazol, a una temperatura comprendida
entre 50 y 70ºC, y después se hace precipitar la sal obtenida
después de eliminación del disolvente.
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque la temperatura reaccional es de
aproximadamente 60ºC.
13. Procedimiento según una cualesquiera de las
reivindicaciones 11 y 12, caracterizado porque la reacción se
efectúa en un disolvente tal como agua, cloroformo, DMSO o un
disolvente prótico, tal como, por ejemplo, metanol o etanol.
14. Procedimiento para la preparación
enantioselectiva de sal de sodio monohidratada del
S-tenatoprazol, caracterizado porque consiste
en efectuar una oxidación enantioselectiva de un sulfuro de fórmula
general (I) que figura a continuación:
(I)A-CH_{2}-S-B
en la que A es un grupo
4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridilo
y B representa un grupo
5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridilo,
por medio de un agente oxidante en presencia de un catalizador a
base de vanadio y de un ligante chiral en un disolvente especifico
del sulfuro y un disolvente especifico del ligante, seguida de una
salificación por medio de hidróxido de sodio, para obtener la sal de
sodio monohidratada del
S-tenatoprazol.
15. Composición para la administración por vía
oral de la sal de sodio monohidratada del
S-tenatoprazol, caracterizada por hallarse
constituida por una mezcla de disolvente, de agente desintegrante, y
de sal de sodio monohidratada de S-tenatoprazol,
estando revestido este núcleo con una película
gastrorresistente.
16. Composición según la reivindicación 15,
caracterizada porque el disolvente es un disolvente
celulósico.
17. Composición según la reivindicación 16,
caracterizada porque el disolvente es un excipiente por
compresión directa.
18. Composición según la reivindicación 15,
caracterizada porque el agente desintegrante es un polímero
celulósico, tal como un polímero de carboximetil celulosa.
19. Composición según la reivindicación 18,
caracterizada porque el agente desintegrante es la
croscamellosa sódica.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0406617A FR2871800B1 (fr) | 2004-06-17 | 2004-06-17 | Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique |
FR0406617 | 2004-06-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2290921T3 true ES2290921T3 (es) | 2008-02-16 |
Family
ID=34948439
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES05778749T Active ES2290921T3 (es) | 2004-06-17 | 2005-06-17 | Sal de sodio monohidrato del s-tenatoprazol y aplicacion como inhibidor de la bomba de protones. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7402593B2 (es) |
EP (1) | EP1664044B1 (es) |
JP (1) | JP5393028B2 (es) |
KR (1) | KR101174932B1 (es) |
CN (1) | CN101001858B (es) |
AT (1) | ATE369366T1 (es) |
AU (1) | AU2005261580C1 (es) |
BR (1) | BRPI0512151A (es) |
CA (1) | CA2568993C (es) |
CY (1) | CY1106950T1 (es) |
DE (1) | DE602005001918T2 (es) |
DK (1) | DK1664044T3 (es) |
ES (1) | ES2290921T3 (es) |
FR (1) | FR2871800B1 (es) |
HK (1) | HK1106246A1 (es) |
IL (1) | IL179813A (es) |
MX (1) | MXPA06014849A (es) |
NO (1) | NO20070250L (es) |
NZ (1) | NZ551866A (es) |
PL (1) | PL1664044T3 (es) |
PT (1) | PT1664044E (es) |
RU (1) | RU2376304C2 (es) |
WO (1) | WO2006005853A1 (es) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2845917B1 (fr) * | 2002-10-21 | 2006-07-07 | Negma Gild | Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire |
FR2845915B1 (fr) * | 2002-10-21 | 2006-06-23 | Negma Gild | Utilisation du tenatoprazole pour le traitement du reflux gastro-oesophagien |
FR2909380B1 (fr) * | 2006-12-04 | 2009-02-20 | Sidem Pharma Sa Sa | Conglomerats de sels de potassium de tenatoprazole |
CN102276602A (zh) * | 2011-06-30 | 2011-12-14 | 福建省福抗药业股份有限公司 | 一种泰妥拉唑盐的精制方法 |
KR102104507B1 (ko) * | 2019-08-23 | 2020-04-24 | 브릿지바이오테라퓨틱스(주) | 팔미토일-l-프롤릴-l-프롤릴-글리실-l-타이로신 나트륨을 포함하는 약제학적 제제 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
JPH0643426B2 (ja) * | 1986-07-25 | 1994-06-08 | 東京田辺製薬株式会社 | イミダゾ〔4,5−b〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤 |
JPH07157430A (ja) * | 1993-10-12 | 1995-06-20 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 安定化された医薬組成物 |
SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
JPH08239381A (ja) * | 1995-03-02 | 1996-09-17 | Toa Eiyoo Kk | 安定なベンズイミダゾール誘導体金属塩の溶媒和物及びその製造法並びにそれを含有する抗潰瘍剤 |
SE510643C2 (sv) * | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
CA2417311C (en) * | 2000-08-04 | 2012-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Crystalline alkali metal salts of lansoprazole and their production and use |
WO2002062786A1 (en) * | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1h-benzimidazoles |
CN1453278A (zh) * | 2002-04-23 | 2003-11-05 | 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 | 一种拉唑类化合物及其制备方法与应用 |
FR2845917B1 (fr) * | 2002-10-21 | 2006-07-07 | Negma Gild | Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire |
FR2845916B1 (fr) * | 2002-10-21 | 2006-07-07 | Negma Gild | Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un antagoniste des recepteurs h2 a l'histamine |
FR2845915B1 (fr) * | 2002-10-21 | 2006-06-23 | Negma Gild | Utilisation du tenatoprazole pour le traitement du reflux gastro-oesophagien |
BRPI0310118B1 (pt) * | 2002-12-06 | 2015-10-20 | Altana Pharma Ag | processo para a preparação de inibidores de bomba de próton (ppi) opticamente puro possuindo uma estrutura de sulfinila |
FR2848555B1 (fr) * | 2002-12-16 | 2006-07-28 | Negma Gild | Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique |
US7507746B2 (en) * | 2003-02-24 | 2009-03-24 | Mitsubishi Pharma Corporation | Enantiomer of tenatoprazole and the use thereof in therapy |
JP4933033B2 (ja) * | 2003-03-17 | 2012-05-16 | 武田薬品工業株式会社 | 放出制御組成物 |
JP2006523201A (ja) * | 2003-03-28 | 2006-10-12 | シデム ファーマ | スルホキシド誘導体をエナンチオ選択的に調製する方法 |
-
2004
- 2004-06-17 FR FR0406617A patent/FR2871800B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-06-17 ES ES05778749T patent/ES2290921T3/es active Active
- 2005-06-17 EP EP05778749A patent/EP1664044B1/fr active Active
- 2005-06-17 CN CN2005800197396A patent/CN101001858B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-17 AU AU2005261580A patent/AU2005261580C1/en not_active Ceased
- 2005-06-17 KR KR1020077001203A patent/KR101174932B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-06-17 US US10/561,844 patent/US7402593B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-17 JP JP2007516006A patent/JP5393028B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-17 DE DE602005001918T patent/DE602005001918T2/de active Active
- 2005-06-17 NZ NZ551866A patent/NZ551866A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-06-17 PT PT05778749T patent/PT1664044E/pt unknown
- 2005-06-17 CA CA2568993A patent/CA2568993C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-17 BR BRPI0512151-5A patent/BRPI0512151A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-06-17 AT AT05778749T patent/ATE369366T1/de active
- 2005-06-17 MX MXPA06014849A patent/MXPA06014849A/es active IP Right Grant
- 2005-06-17 RU RU2007101521/04A patent/RU2376304C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-06-17 WO PCT/FR2005/001528 patent/WO2006005853A1/fr active IP Right Grant
- 2005-06-17 DK DK05778749T patent/DK1664044T3/da active
- 2005-06-17 PL PL05778749T patent/PL1664044T3/pl unknown
-
2006
- 2006-12-04 IL IL179813A patent/IL179813A/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-15 NO NO20070250A patent/NO20070250L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-10-22 CY CY20071101359T patent/CY1106950T1/el unknown
-
2008
- 2008-01-08 HK HK08100190.0A patent/HK1106246A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2426985T3 (es) | (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol como agente antiúlcera | |
ES2212547T3 (es) | Nuevas formas de preparados galenicas del principio activo meloxicam. | |
ES2367419T3 (es) | Métodos de producción de cristales. | |
ES2469916T3 (es) | Sal de tipo tosilato de un derivado de 5-pirazolil-2-piridona, útil en el tratamiento de la epoc | |
ES2390848T3 (es) | Hidrato cristalino de la sal de estroncio de Esomeprazol, procedimiento para su preparación y composición farmacéutica que lo contiene | |
PT2318390E (pt) | Compostos de pirrole | |
ES2290921T3 (es) | Sal de sodio monohidrato del s-tenatoprazol y aplicacion como inhibidor de la bomba de protones. | |
CN105985278A (zh) | 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
ES2908221T3 (es) | Compuesto de griseofulvina | |
ES2933504T3 (es) | Sal farmacéuticamente aceptable de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida o de sus derivados y método para preparar la misma | |
BR112020014307A2 (pt) | Formulação farmacêutica e método para preparar uma formulação farmacêutica | |
BR122021004504B1 (pt) | Uso de um composto antimicrobiano | |
ES2323319T3 (es) | Formas solidas de la sal magnesica de (s)-omeprazol y procedimiento para su preparacion. | |
KR20120087886A (ko) | 테나토프라졸의 (-) 거울상 이성질체 및 이를 의학 치료에 사용하는 방법 | |
ES2949414T3 (es) | Formas cristalinas de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida | |
ES2374730T3 (es) | Nuevo derivado de piridina que tiene actividad contra helicobacter pylori. | |
ES2273564B1 (es) | Procedimiento para la preparacion de pantoprazol. | |
RU2664538C2 (ru) | Тартратная соль [(s)-2-[метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфониламино]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты | |
ES2294931B1 (es) | Sal de l-arginina de esomeprazol, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la comprenden. |