ES2355164T3 - Nuevo método para la preparación de sales de amonio de esomeprazol. - Google Patents

Nuevo método para la preparación de sales de amonio de esomeprazol. Download PDF

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ES2355164T3 ES07748211T ES07748211T ES2355164T3 ES 2355164 T3 ES2355164 T3 ES 2355164T3 ES 07748211 T ES07748211 T ES 07748211T ES 07748211 T ES07748211 T ES 07748211T ES 2355164 T3 ES2355164 T3 ES 2355164T3
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de una sal de amonio cuaternaria de (S)-5-metoxi-2-[[(4metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-bencimidazol (esomeprazol), donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de forma individual entre: (A) grupo alquilo C1-C14 (cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre amino, hidroxi, halógeno, R5O-, cicloalquilo C3-C12 (cuyo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, oxo, R23aOC(O)-, (R23b)(R23c)NC(O)-, R23dC(O)N(R23e)-, R23f(O)O-, R23gOC(O)-NH-, (R23h)(R23j)NC(O)O-), arilo o Het 1 (ambos grupos opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C7, hidroxi, -CH2OH, halógeno, oxo, nitro, alcoxi C1-C7, R24aOC(O)-, (R24b)(R24c)NC(O)-, R24dC(O)N(R24e)-, R24fC(O)O-, R24gOC(O)-NH-, (R24h)(R24j)NC(O)O-, arilo, Het 3 o R25C(O)- (cuyo arilo y Het 3 están opcionalmente sustituidos por uno o dos halógenos, alquilo C1-C4, hidroxi alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi alcoxi C1-C4, nitro)); R6 -O-(CH2)m, -O-, R7aOC(O)-, (R7b)(R7c)NC(O)-, R7dC(O)N(R7e)-, R7fC(O)O-, R7gC(O)S-, R7hOC(O)N(R7j)-, (R7k)(R7l)NC(O)O-, R7mOC(O)O-, R8-SO2-NH-, ftalimido, succinimido, R9C(O)-, R10-(CH2)n- C(O)-, (R11a)(R11b)(R11c)C-C(O)O-); (B) arilo o Het 2 (ambos grupos están opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, halógeno, R12aOC(O)-, (R12b)(R12c)NC(O)-, R12dC(O)N(R12e)-, R12fC(O)O-, R12gOC(O)NR12h-, (R12j)(R12k)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het 4 ), R13C(O)-, (R14a)(R14b)N-); o R1 y R2 juntos pueden representar una estructura cíclica que contiene 5-14 miembros, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, oxo, alquilo C1-C7 (cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno, arilo o Het 7 ), R15O-, R16aOC(O)-, (R16b)(R16c)NC(O)-, R16dC(O)N(R16e)-, R16f(O)O-, R16gOC(O)NR16h-, (R16j)(R16k)NC(O)O-, R17C(O)-, arilo o Het 5 (cuyo arilo y Het 5 están opcionalmente sustituidos por uno o más de alquilo C1-C7, hidroxi, oxo, alcoxi C1-C7, halógeno, R26aOC(O)-, (R26b)(R26c)NC(O)-, R26dC(O)N(R26e)-, R26fC(O)O-, R26gOC(O)NH-, (R26h)(R26j)NC(O)O-, fenilo o benzoílo (cuyo fenilo o benzoílo están opcionalmente sustituidos por uno o dos halógenos, alquilo C1-C5 C(O)O-)), ftalimido, succinimido o (R18a)(R18b)(R18c)C-C(O)O-; o R1, R2 y R3 juntos pueden representar una estructura cíclica que contiene 5-16 miembros, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, oxo, alquilo C1-C7 (cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno, oxo, arilo o Het 8 ), R19O-, R20C(O)-, arilo y Het 6 (cuyo arilo y Het 6 están opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, halógeno, oxo, R27aOC(O)-, (R27b)(R27c)NC(O)-, R27dC(O)N(R27e)-, R27fC(O)O-, R27gOC(O)-NH, (R27h)(R27j)NC(O)O-, fenilo o benzoílo), R21aOC(O)-, (R21b)(R21c)NC(O)-, R21dC(O)N(R21e)-, R21fC(O)O-, R21gOC(O)-NR21h-, (R21j)(R21k)NC(O)O-, ftalimido, succinimido o (R22a)(R22b)(R22c) C-C(O)O-; R se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo, Het 9 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno, alcoxi C1-C6); R6 se selecciona entre arilo o Het 10 (ambos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C8, hidroxi, alcoxi C1-C7, halógeno, R28aOC(O)-, (R28b)(R28c)NC(O), R28dC(O)N(R28e)-, R28fC(O)O-, R28gOC(O)-NH-, (R28h)(R28j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het 11 ); de R7a a R7m se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo o Het 12 (cuyo alquilo C1-C7, arilo y Het 12 están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R29aOC(O)-, (R29b)(R29c)NC(O)-, R29dC(O)N(R29e)-, R29fC(O)O-, R29gOC(O)-NH-, (R29h)(R29j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het 13 ); R8 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o Het 14 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6); R9 se selecciona entre alquilo C1 - C12 lineal o ramificado (opcionalmente sustituido por R30OC(O)-), cicloalquilo C3-C12 (cuyo grupo cicloalquilo se sustituye opcionalmente además por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R31aOC(O)-, (R31b)(R31c)NC(O)-, R31dC(O)NR31e-, R31fC(O)O-, R31gC(O)N(R31h)-, (R31j)(R31k)NC(O)O-), arilo, benzoílo o Het 15 ), arilo o Het 16 (cuyo arilo y Het 16 están opcionalmente sustituidos por de uno a tres de los grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, etilendioxi, halógeno, R32aOC(O)-, (R32b)(R32c)NC(O)-, R32dC(O)NR32e-, R32fC(O)O-, R32gOC(O)NH-, (R32h)(R32j)NC(O)O-), arilo, benzoílo o Het 17 ); R se selecciona entre arilo y Het 18 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, -COOH, etilendioxi); R11a se selecciona entre hidroxi o -CH2OH; R11b es fenilo (opcionalmente sustituido por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1- C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R33aOC(O)-, (R33b)(R33c)NC(O)-, R33dC(O)N(R33e)-, R33fC(O)O-, R33gOC(O)-NH-, (R33h)(R33j)NC(O)O-); R11c se selecciona entre hidrógeno, cicloalquilo C5-C6, fenilo (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R34aOC(O)-, (R34b)(R34c)NC(O)-, R34dC(O)N(R34e)-, R34fC(O)O- , R34gOC(O)NH-, (R34h)(R34j)NC(O)O-); de R12a a R12k se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo, Het 19 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R35aOC(O)-, (R35b)(R35c)NC(O)-, RdC(O)N(R35e)-, R35fC(O)O-, R35gOC(O)-NH-, (R35h)(R35j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het 20 ); R13 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R14a a R14b se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; R se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o Het 21 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno o alcoxi C1-C6); de R16a a R16k se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo o Het 22 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R36aOC(O)-, (R36b)(R36c)NC(O)-, R36dC(O)N(R36e)-, R36fC(O)O- , R36gOC(O)-NH-, (R36h)(R36j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het 23 ; R17 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C6; R18a se selecciona entre hidroxi o -CH2OH; R18b es fenilo (opcionalmente sustituido por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1- C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R37aOC(O)-, (R37b)(R37c)NC(O)-, R37dC(O)N(R37e)-, R 37f C(O)O-, R37gOC(O)-NH-, (R37h)(R37j)NC(O)O-); R18c se selecciona entre hidrógeno, cicloalquilo C5-C6 o fenilo (que se sustituye opcionalmente por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R38aOC(O)-, (R38b)(R38c)NC(O)-, R38dC(O)N(R38e)-, R38fC(O)O-, R38gOC(O)-NH-, (R38h)(R38j)NC(O)O-); R19 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o Het 24 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno o alcoxi C1-C6); R20 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C6; de R21a a R21k se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo o Het 25 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R39aOC(O)-, (R39b)(R39c)NC(O)-, R39dC(O)N(R39e)-, R39fC(O)O- , R39gOC(O)-NH-, (R39h)(R39j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het 26 ); R22a se selecciona entre hidroxi o -CH2OH; R22b es fenilo (opcionalmente sustituido por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1- C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R40aOC(O)-, (R40b)(R40c)NC(O)-, R40dC(O)N(R40e)-, R40fC(O)O-, R40gOC(O)NH-, (R40h)(R40j)NC(O)O-); R22c se selecciona entre hidrógeno, cicloalquilo C5-C6 o fenilo (que se sustituye opcionalmente por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R41aOC(O)-, (R41b)(R41c)NC(O)-, R41dC(O)N(R41e)-, R41fC(O)O-, R41gOC(O)NH-, (R41h)(R41j)NC(O)O-); de R23a a R23j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R24a a R24j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; R se selecciona entre alquilo C1-C4, arilo o Het 27 (cuyo arilo y Het 27 están opcionalmente sustituidos por uno o dos halógenos, alquilo C1-C4, hidroxi alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi alcoxi C1-C4, nitro); de R26a a R26j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R27a a R27j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R28a a R28j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R29a a R29j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; R30 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R31a a R31k se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R32a a R32j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R33a a R33j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R34a a R34j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R35a a R35j se seleccionan independientemente, cada vez que

Description

Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis de sales de (S)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazol (esomeprazol), en una forma pura y aislada. 5
Antecedentes de la invención y la técnica anterior
El compuesto 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3 ,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol, con el nombre genérico omeprazol y sales terapéuticamente aceptables del mismo, se describen en la patente europea EP 0 005 129.
El omeprazol es un sulfóxido y un compuesto quiral, en el que el átomo de azufre es el centro 10 estereogénico. Por eso, el omeprazol es una mezcla racémica de sus dos diferentes enantiómeros, el enantiómero R y S del omeprazol, denominado en este documento R-omeprazol y S-omeprazol, teniendo el último el nombre genérico de esomeprazol. La configuración absoluta de los enantiómeros de omeprazol se ha determinado por un estudio de rayos X de un derivado N-alquilado del enantiómero R.
El omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la bomba de protones, y son útiles como 15 agentes antiúlcera. En un sentido más general, pueden usarse el omeprazol y el esomeprazol para la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido gástrico en mamíferos y especialmente en seres humanos.
Se describen sales alcalinas específicas de omeprazol en la patente europea EP 0 124 495. En este documento, se describen sales de amonio cuaternarias y sales de guanidina del omeprazol. El 20 documento WO 97/41114 describe procedimientos para la preparación de la sal de magnesio de bencimidazoles, incluyendo la sal de magnesio del omeprazol.
Ciertas sales de los enantiómeros individuales del omeprazol y su preparación se describen en el documento WO 94/27988, por ejemplo, se mencionan sales de amonio cuaternarias de esomeprazol. Las sales de esomeprazol descritas tienen mejores propiedades farmacocinéticas y metabólicas, lo que 25 proporciona un mejor perfil terapéutico, tal como un menor grado de variación interindividual. Los documentos WO 96/02535 y WO 98/54171 describen los procedimientos preferidos para preparar el esomeprazol y sus sales.
En la formulación de composiciones farmacéuticas, es importante que el ingrediente farmacéutico activo esté en una forma en la que se pueda manipular y procesar de forma conveniente. 30 Esto tiene importancia, no solo desde el punto de vista de la obtención de un procedimiento de fabricación comercialmente viable, sino también desde el punto de vista de la fabricación posterior de las formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, una forma de administración oral tal como los comprimidos) que comprenden el ingrediente farmacéutico activo.
Además, en la fabricación de composiciones farmacéuticas orales, es importante que se 35 proporcione un perfil de concentración en plasma fiable, reproducible y constante del ingrediente farmacéutico activo después de la administración a un paciente.
La estabilidad química, la estabilidad en estado sólido, y la "estabilidad de almacenamiento" del ingrediente farmacéutico activo son propiedades importantes para un compuesto farmacéutico activo. El ingrediente farmacéutico activo, y las composiciones que lo contienen, deben poderse almacenar de 40 forma efectiva durante periodos considerables de tiempo, sin mostrar un cambio significativo en las características fisico-químicas del ingrediente farmacéutico activo, por ejemplo su composición química, densidad, higroscopicidad y solubilidad.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar una sal de amonio cuaternaria 45 de esomeprazol de fórmula I
donde
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de forma individual entre
(A) grupo alquilo C1-C14, cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre amino, hidroxi, halógeno, R5O-, cicloalquilo C3-C12 (cuyo cicloalquilo está 5 opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, oxo, R23aOC(O)-, (R23b)(R23c)NC(O)-, R23dC(O)N(R23e)-,
R23fC(O)O-, R23gOC(O)-NH-, (R23h)(R23j)NC(O)O-), arilo o Het1 (ambos grupos opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C7, hidroxi, -CH2OH, halógeno, oxo, nitro, alcoxi C1-C7, R24aOC(O)-, (R24b) (R24c)NC(O)-, R24dC(O)NCR24e)-, R24fC(O)O-, R24gOC(O)-NH-, 10 (R24h)(R24j)NC(O)O-, arilo, Het3 o R25C(O)- (cuyo arilo y Het3 están opcionalmente sustituidos por uno o dos halógenos, alquilo C1-C4, hidroxi alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, nitro); R6 -O-(CH2)m-O-, R7aOC(O)-, (R7b)(R7c)NC(O)-, R7dC(O)N(R7e)-, R7fC(O)O-, R7gC(O)S-, R7hOC(O)N(R7j)-, CR7k)(R7l)NC(O)O-, R7mOC(O)O-, R8-SO2-NH-, ftalimido, succinimido, R9C(O)-, R10-(CH2)n- C(O)- o (R11a)(R11b)(R11c)C-C(O)O-; 15
(B) arilo o Het2 (ambos grupos opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, halógeno, R12aOC(O)-, (R12b)(R12c)NC(O)-, R12dC(O)N(R12e)-, R12fC(O)O-, R12gOC(O)NR12h-, (R12j)(R12k)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het4), R13C(O)- o (R14a)(R14b)N-);
o R1 y R2 juntos pueden representar una estructura cíclica que contiene 5-14 miembros, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, oxo, alquilo C1-C7 (cuyo 20 grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno, arilo o Het7), R15O-, R16aOC(O)-, (R16b)(R16c)NC(O)-, R16dC(O)N(16e)-, R16fC(O)O-, R16gOC(O)NR16h-, (R16j)(R16k)NC(O)O-, R17C(O)-, arilo o Het5 (cuyo arilo o Het5 están opcionalmente sustituidos por uno o más de alquilo C1-C7, hidroxi, oxo, alcoxi C1-C7, halógeno, R26aOC(O)-, (R26b)(R26c)NC(O)-, R26dC(O)N(R26e)-, R26fC(O)O-, R26gOC(O)NH-, (R26h)(R26j)NC(O)O-, fenilo o benzoílo (cuyo fenilo o 25 benzoílo están opcionalmente sustituidos por uno o dos halógenos o alquilo C1-C5 C(O)O-) ), ftalimido, succinimido o (R18a)(R18b)(R18c)C(O)O-;
o R1, R2 y R3 juntos pueden representar una estructura cíclica que contiene 5-16 miembros, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, oxo, alquilo C1-C7 (cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno, 30 oxo, arilo o Het8), R19O-, R20C(O)-, arilo o Het6 (cuyo arilo o Het6 están opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, halógeno, oxo, R27aOC(O)-, (R27b)(R27c)NC(O)-, R27dC(O)N(R27e)-, R27fC(O)O-, R27gOC(O)-NH-, (R27h)(R27j)NC(O)O-, fenilo o benzoílo), R21aOC(O)-, (R21b)(R21c)NC(O)-, R21dC(O)N(R21e)-, R21fC(O)O-, R21gOC(O)-NR21h-, (R21j)(R21k)NC(O)O-, ftalimido, succinimido o (R22a)(R22b)(R22c) C-C(O)O-; 35
donde
R5 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo, Het9 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno, alcoxi C1-C6);
R6 se selecciona entre arilo o Het10 (ambos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C8, hidroxi, alcoxi C1-C7, halógeno, R28aOC(O)-, (R28b)(R28c)NC(O)-, 40 R28dC(O)N(R28e)-, R28f(O)O- R28gOC(O)-NH-, (R28h)(R28j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het11);
de R7a a R7m se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo o Het12 (cuyo alquilo C1-C7, arilo y Het12 están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R29aOC(O)-, (R29b)(R29c)NC(O)-, R29dC(O)N(R29e)-, R29fC(O)O-, R29gOC(O)-NH-, (R29b)(R29j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het13); 45
R8 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o Het14 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6);
R9 se selecciona entre alquilo C1 - C12 lineal o ramificado (opcionalmente sustituidos por R30OC(O)- ), cicloalquilo C3-C12 (cuyo grupo cicloalquilo se sustituye opcionalmente además por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R31aOC(O)-, 5 (R31b)(R31c)NC(O)-, R31dC(O)NR31e-, R31fC(O)O-, R31gC(O)N(R31h)-, (R31j)(R31k)NC(O)O-), arilo, benzoílo o Het15), arilo o het16 (cuyo arilo y Het16 están opcionalmente sustituidos por de uno a tres de los grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, etilendioxi, halógeno, R32aOC(O)-, (R32b)(R32c)NC(O)-, R32dC(O)NR32e-, R32f(O)O-, R32gOC(O)NH-, (R32h)(R32j)NC(O)O-), arilo, benzoílo o Het17); 10
R10 se selecciona entre arilo y Het18 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, -COOH, etilendioxi);
R11a se selecciona entre hidroxi o -CH2OH;
R11b es fenilo (opcionalmente sustituido por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R33aOC(O)-, (R33b)(R33c)NC(O)-, R33dC(O)N(R33e)-, R33fC(O)O-, 15 R33gOC(O)-NH-, (R33h)(R33j)NC(O)O-;
R11c se selecciona entre hidrógeno, cicloalquilo C5-C6 o fenilo (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R34aOC(O)-, (R34b)(R34c)NC(O)-, R34dC(O)N(R34e)-, R34fC(O)O-, R34gOC(O)NH-, (R34h)(R34j)NC(O)O-);
de R12a a R12k se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno, 20 alquilo C1-C7, arilo, Het19 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R35aOC(O)-, (R35b)(R35c)NC(O)-, R35dC(O)N(R35e)-, R35fC(O)O-, R35gOC(O)-NH-, (R35h)(R35j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het20);
R13 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
de R14a a R14b se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o 25 alquilo C1-C6;
R15 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o Het21 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno o alcoxi C1-C6);
de R16a a R16k se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo o Het22 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos 30 seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R36aOC(O)-, (R36b)(R36c)NC(O)-,
R36dC(O)N(R36e)-, R36fC(O)O-, R36gOC(O)-NH-, (R36h)(R36j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het23);
R17 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
R18a se selecciona entre hidroxi o -CH2OH;
R18b es fenilo (opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-35 C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R37aOC(O)-, (R37b)(R37c)NC(O)-, R37dC(O)N(R37e)-, R37fC(O)O-, R37gOC(O)-NH-, (R37h)(R37j)NC(O)O-);
R18c se selecciona entre hidrógeno, cicloalquilo C5-C6 o fenilo (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R38aOC(O)-, (R38b)(R38c)NC(O)-, R38dC(O)N(R38e)-, R38fC(O)O-, R38gOC(O)-NH-, (R38h)(R38j)NC(O)O-; 40
R19 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o Het24 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno, alcoxi C1-C6);
R20 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C6;
de R21a a R21k se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo o Het25 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos 45 seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R39aOC(O)-, (R39b)(R39c)NC(O)-, R39dC(O)N(R39e)-, R39fC(O)O-, R39gOC(O)-NH-, (R39h)(R39j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het26);
R22a se selecciona entre hidroxi o -CH2OH;
R22b es fenilo (opcionalmente sustituido por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R40aOC(O)-, (R40b)(R40c)NC(O)-, R40dC(O)N(R40e)-, R40fC(O)O-, R40gOC(O)NH-, (R40h)(R40j)NC(O)O-);
R22c se selecciona entre hidrógeno, cicloalquilo C5-C6 o fenilo (que se sustituye opcionalmente por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R41aOC(O)-, 5 (R41b)(R41c)NC(O)-, R41dC(O)N(R41e)-, R41fC(O)O-, R41gOC(O)NH-, (R41h)(R41j)NC(O)O-);
de R23a a R23j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; de R24a a R24j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; R25 se selecciona entre alquilo C1-C4, arilo o Het27 (cuyo arilo y Het27 están opcionalmente sustituidos por uno o dos halógenos, alquilo C1-C4, hidroxi alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi alcoxi C1-C4, 10 nitro);
de R26a a R26j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
de R27a a R27j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; 15
de R28a a R28j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
de R29a a R29j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
R30 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C6; 20
de R31a a R31k se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
de R32a a R32c se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
de R33a a R33j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o 25 alquilo C1-C6;
de R34a a R34j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
de R35a a R35j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; 30
de R36a a R36j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
de R37a a R37j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
de R38a a R38j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o 35 alquilo C1-C6;
de R39a a R39j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
de R40a a R40j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; 40
de R41a a R41j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
m es un número entero seleccionado entre 1 y 5;
n es un número entero seleccionado entre 1 y 3.
El procedimiento para preparar las sales de amonio cuaternario del esomeprazol de fórmula I 45 comprende las siguientes etapas:
(i): mezclar esomeprazol y N+ (R1)(R2)(R3)(R4) X-;
en el que R1, R2, R3 y R4 son como se han definido más arriba; X- se selecciona entre Cl-, Br , I-, carboxilatos, sulfonatos, HSO4- y OH-;
en un sistema disolvente acuoso sustancialmente saturado con carbonato potásico;
(ii): añadir un disolvente de hidrocarburo clorado inmiscible en agua;
(iii): aislar la fase orgánica; 5
(iv): recuperar el compuesto de fórmula I.
En una realización de la invención, la reacción del esomeprazol y el N+(R1)(R2)(R3)(R4) X- como se ha definido más arriba se realiza en un disolvente acuoso sustancialmente saturado con carbonato potásico (K2CO3).
Por "sustancialmente saturado" se entiende una disolución que comprende igual o más que el 40 10 % en peso de carbonato potásico en un disolvente acuoso, por ejemplo más que 45, 50 o 55 % en peso.
En una realización de la invención, el sistema disolvente acuoso en la etapa (i) está saturado con carbonato potásico, es decir comprende aproximadamente 56 % en peso de carbonato potásico.
En una realización de la invención, el esomeprazol y la sal de amonio cuaternaria de fórmula N+(R1)(R2)(R3)(R4) X- se añaden en la etapa (i) en cantidades equimolares. 15
El sistema disolvente acuoso puede seleccionarse entre agua o disolventes solubles en agua, tales como alcoholes, éteres, amidas, nitrilos solubles en agua; o sus mezclas. Los ejemplos de disolventes solubles en agua son metanol, etanol, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo y DMF.
En una realización, el sistema disolvente acuoso es agua.
Los disolventes inmiscibles en agua que forman la fase orgánica se seleccionan entre 20 disolventes tales como disolventes clorados adecuados para la transferencia de fases. El disolvente también debe ser estable en presencia de una base, es decir para la presente invención el disolvente no debe degradarse más que en algún grado en presencia del carbonato potásico. Los ejemplos de disolventes clorados son diclorometano, triclorometano y 1,2-dicloroetano.
A menos que se especifique de otro modo, los grupos alquilo y grupos alcoxi, como se definen en 25 este documento, pueden ser lineales o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de tres) de átomos de carbono pueden ser ramificados, y/o cíclicos.
Como se usa en este documento, la expresión "grupo alquilo C1-C14" es un grupo alquilo que tiene de 1 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de dicho grupo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decanilo y cuando el alquilo está ramificado, iso-30 propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, sec-pentilo, iso-pentilo y neo-pentilo.
La expresión "cicloalquilo C3-C12" es un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 12 átomos de carbono. El grupo cíclico puede ser un grupo mono-, di- o poli-cíclico, y puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos metilo. Los ejemplos de dichos grupos alquilo cíclicos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. 35
A menos que se especifique de otro modo, los grupos alquilo y alcoxi también pueden sustituirse por uno o más átomos de flúor. Los ejemplos de dichos grupos alquilo o alcoxi sustituidos son trifluorometilo, trifluorometoxi y trifluoroetilo.
Los grupos alquileno, como se definen en este documento, son divalentes y pueden ser lineales o, cuando haya un número suficiente (es decir, un mínimo de tres) de átomos de carbono, pueden ser 40 ramificados. A menos que se especifique de otro modo, los grupos alquileno también pueden sustituirse por uno o más átomos de halógeno, y especialmente átomos de fluoro.
El término "arilo", cuando se usa en este documento, incluye grupos arilo C6-C10 tales como fenilo, naftilo y similares. A menos que se especifique de otro modo, el grupo arilo puede sustituirse por uno o más sustituyentes incluyendo -OH, ciano, nitro, alcoxi C1-C7, alquilo C1-C7, halógeno, por ejemplo, 45 fluoro. Los ejemplos son fenilo sustituidos por uno, dos o tres halógenos tales como fluoro.
A menos que se especifique de otro modo, el término "benzoílo" también incluye grupos benzoílo que pueden sustituirse por uno o más halógenos, por ejemplo fluoro.
Los grupos Het (de Het1 a Het27) que pueden mencionarse incluyen aquellos sistemas anulares que tienen un número total de átomos en el sistema anular o entre cinco y doce átomos y que contienen de 1 a 5 heteroátomos (seleccionados entre N, O y S). Los grupos Het pueden estar totalmente saturados, pueden ser totalmente aromáticos, parcialmente aromáticos y/o bi- o poli-cíclicos. Los grupos heterocíclicos que se pueden mencionar incluyen benzodioxanilo, benzodioxepanilo, benzodioxolilo, 5 benzofuranilo, bencimidazolilo, benzomorfolinilo, benzoxazinonilo, benzotiofenilo, cromanilo, cinnolinilo, dioxanilo, furanilo, imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimindinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiazolilo, tienilo, tiocromanilo, triazolilo, xantanilo y similares. Los sustituyentes sobre los grupos Het 10 pueden estar localizados, cuando sea adecuado, sobre cualquier átomo en el sistema anular incluyendo un heteroátomo. El punto de unión de los grupos Het puede ser a través de cualquier átomo en el sistema anular incluyendo (cuando sea adecuado) un heteroátomo, o un átomo sobre cualquier anillo carbocíclico fusionado que pueda estar presente como parte del sistema anular. Los grupos Het también pueden estar en la forma N- o S-oxidada. A menos que se especifique de otro modo, el grupo Het puede sustituirse por 15 uno o más sustituyentes incluyendo -OH, ciano, nitro, alcoxi C1-C7, alquilo C1-C7, halógeno, por ejemplo, fluoro.
El término "halógeno", cuando se usa en este documento, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
La frase "R1 y R2 juntos pueden representar una estructura cíclica que contiene 5-14 miembros" significa que se forma una estructura mono-, bi-, tri- o poli-cíclica que contiene 5-14 átomos, de los cuales 20 opcionalmente de 1 a 5 son heteroátomos seleccionados entre N, O y S. La estructura cíclica puede contener uno o más enlaces dobles, y cuya estructura cíclica puede tener uno o más arilo o Het condensados. La estructura cíclica puede estar además sustituida. Los ejemplos de compuestos incluidos son pirrolidina, piperidina, azepano, piperidono, piperazina, morfolina, tetrahidropiridina, imidazol, imidazolina, isoindolina, tetrahidroisoquinolina, carbazol, 6,7-dihidro-5H-dibenzo[c,e]azepina, 8-aza-25 biciclo[3,2,1]octano, desmetiltropina, 3-oxa-9-aza-triciclo[3.3.1.0*2,4*]nonano y desmetilescopina.
La frase "R1, R2 y R3 juntos pueden representar una estructura cíclica que contiene 5-16 miembros" significa que R1, R2 y R3 juntos forman una estructura tri-, tetra- o poli-cíclica que contiene de 5 a 16 átomos, de los cuales opcionalmente de 1 a 5 son heteroátomos seleccionados entre N, O y S. La estructura cíclica puede contener uno o más enlaces dobles, y cuya estructura cíclica puede tener un arilo 30 o Het condensados y cuya estructura cíclica puede estar además opcionalmente sustituida por uno o más grupos. Los ejemplos de estructuras incluidas son hexametilentetramina y quinuclidina.
El N+(R1)(R2)(R3)(R4) X añadido en la etapa (i) se define como sales de Cl-, Br-, I-, carboxilatos, sulfonatos, HSO4- y OH-. Los ejemplos de carboxilatos son ácidos carboxílicos alifáticos, por ejemplo ácido carboxílico de alquilo C1-C6, tal como ácido acético y ácido propiónico; de sulfonatos son 35 alquilsulfonatos, por ejemplo sulfonatos de alquilo C1-C6 tales como ácido metano-, etano- o propano-sulfónico.
En una realización de la invención, el compuesto de fórmula I proporcionado por el procedimiento anterior es
sal de tetra-n-butil-amonio de esomeprazol; 40
sal de colina de esomeprazol;
sal de benciltrimetilamonio de esomeprazol;
sal de (1S)-N,N,N,trimetil-1-feniletilamonio de esomeprazol;
sal de (1R,2S)-N,N-dimetilefedrinio de esomeprazol;
sal de (1S, 2R)-N,N-dimetilefedrinio de esomeprazol; 45
sal de (1R, 2S)-N-bencil-N-metilefedrinio de esomeprazol;
sal de (1S, 2R)-N-bencil-N-metilefedrinio de esomeprazol o
sal de cis-2,6-dimetil-N,N-dimetilpiperidinio de esomeprazol.
Debido al tautomerismo, el nombre químico de la sal de amonio de (S)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol no significa necesariamente que el grupo metoxi de los 50 dos restos de bencimidazol estén en la posición 5 sino que también pueden estar en la posición 6, o puede haber mezclas de los dos.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse en la forma de solvatos, hidratos, y anhidratos.
El esomeprazol mezclado en la etapa (i) del procedimiento de la invención es la forma neutra del esomeprazol, o la sal de sodio o la sal de potasio del esomeprazol.
El procedimiento de la presente invención es ventajoso debido a su simplicidad. El procedimiento de la presente invención se caracteriza por la facilidad de manipulación incluyendo la mejor separación de 5 fases en la etapa (iii) y un efecto de secado inherente. Durante una transferencia de fases, lo más frecuente es que quede una cantidad de agua en la fase orgánica. Sin embargo, la presencia de carbonato potásico en el presente procedimiento reduce o incluso elimina las partes remanentes del sistema disolvente acuoso en la fase orgánica, y por eso también la necesidad de una consecuente etapa de secado. Esto proporciona además productos de alta pureza. 10
Los compuestos de fórmula I son eficaces como inhibidores de la secreción del ácido gástrico, y por eso son útiles como agentes antiúlcera. En un sentido más general, pueden usarse para la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido gástrico en mamíferos y especialmente en seres humanos, incluyendo por ejemplo esofagitis péptica, gastritis, duodenitis, úlcera gástrica y úlcera duodenal. Además, pueden usarse para el tratamiento de otros trastornos gastrointestinales en los que el 15 efecto inhibidor del ácido gástrico es deseable, por ejemplo en pacientes en tratamiento con antiinflamatorios no esteroides (AINE), en pacientes con dispepsia no ulcerosa, en pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico sintomático, y en pacientes con gastrinomas. También pueden usarse en pacientes en situación de cuidados intensivos, en pacientes con hemorragia digestiva aguda, pre- y post-quirúrjica para prevenir la aspiración del ácido gástrico, para prevenir y tratar la ulceración por 20 estrés y el asma, y para mejorar el sueño. Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de psoriasis así como en el tratamiento de infecciones de Helicobacter y enfermedades relacionadas. Los compuestos de fórmula I también pueden usarse para el tratamiento de enfermedades inflamatorias en mamíferos, incluyendo a seres humanos.
Puede emplearse cualquier ruta adecuada de administración para proporcionar al paciente una 25 administración eficaz de la sal de amonio cuaternaria de esomeprazol. Por ejemplo, pueden emplearse formulaciones perorales o parenterales, incluyendo i.v. y similares. Las formas de administración incluyen cápsulas, comprimidos, dispersiones, suspensiones, soluciones y similares.
En la práctica de la invención, la ruta de administración más adecuada así como la magnitud de la dosis terapéutica dependerá de la naturaleza y severidad de la enfermedad que se trate. La dosis, y la 30 frecuencia de la dosis, también pueden variar de acuerdo con la edad, peso corporal y respuesta del paciente individual. Pueden necesitarse requerimientos especiales para pacientes que tienen el síndrome de Zollinger-Ellison, tales como la necesidad de dosis más altas que las del paciente medio. Los niños y pacientes con enfermedades hepáticas generalmente se beneficiarán de dosis que son algo menores que las medias. Por eso, en algunas afecciones, puede ser necesario usar dosis fuera de los intervalos 35 establecidos más abajo, por ejemplo los tratamientos a largo plazo pueden requerir menores administraciones. Dichas mayores y menores administraciones están dentro del alcance de la presente invención. Dichas administraciones diarias pueden variar entre 5 mg y 300 mg.
En general, una forma de administración oral adecuada del compuesto de la invención puede estar en un intervalo de dosis de entre 5 mg y 300 mg total de dosis diaria, administrada en una dosis 40 sencilla o dosis divididas igualmente. Un intervalo de administración preferido es de 10 mg a 80 mg.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes ilustrarán además la preparación del compuesto de la invención. Estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la invención como se define más arriba en la presente memoria o como se reivindica más abajo. 45
La sal de amonio cuaternaria de fórmula N+(R1)(R2)(R3)(R4)Cl-, como se ha definido más arriba, puede estar comercialmente disponible o sintetizarse de otra forma de acuerdo con los métodos descritos a continuación del Ejemplo A al Ejemplo F.
Ejemplo A (Referencia)
Preparación de cloruro de (1S)-N,N,N- trimetil-1-fenetilamonio 50
Se disolvió (1S)-N,N-dimetil-1-fenetilamina (0,61g, (4 mmol)) en acetona (20ml) y se añadió yoduro de metilo (2g (14 mmol)). El matraz se selló y la mezcla se dejó toda la noche a temperatura ambiente antes de que se diluyera con dietil-éter (50 ml). La sal cristalina se separó por filtración y se lavó con dietil-éter. El yoduro de amonio cuaternario se disolvió en agua (desionizada) y la solución se filtró a través de un intercambiador aniónico (50ml Amberlite IRA-400; malla 20-50; Cl--forma) y se eluyó con 55
agua desionizada. El eluato se concentró a aproximadamente 20 ml a presión reducida y el liofilizado dio 600 mg (3 mmol) de cloruro de (1S)-N,N,N- trimetil-1-fenetilamonio cristalino.
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 7,59 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 5,33 (q, 2H), 3,34 (s, 9H), 1,81 (δ, 3H).
Ejemplo B (Referencia)
Preparación de cloruro de (1R, 2S)-N,N-dimetilefedrinio 5
Se disolvió (1R,2S)-N-metilefedrina (0,72g, (4 mmol)) en acetona (20ml) y se añadió yoduro de metilo (2g (14 mmol)). El matraz se selló y la mezcla se dejó toda la noche a temperatura ambiente antes de que se diluyera con dietil-éter (50 ml). La sal cristalina se separó por filtración y se lavó con dietil-éter. El yoduro de amonio cuaternario se disolvió en agua (desionizada) y la solución se filtró a través de un intercambiador aniónico (50ml Amberlite IRA-400; malla 20-50; Cl--forma) y se eluyó con agua 10 desionizada. El eluato se concentró a aproximadamente 20 ml a presión reducida y el liofilizado dio 685 mg (3 mmol) de cloruro de (1R,2S)-N,N- dimetilefedrinio cristalino.
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 7,27 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 5,42 (s, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,16 (s, 9H), 1,08 (m, 3H).
Ejemplo C (Referencia) 15
Preparación de cloruro de (1S, 2R)-N,N-dimetilefedrinio
Se disolvió (1S, 2R)-N-metilefedrina (0,72g, (4 mmol)) en acetona (20ml) y se añadió yoduro de metilo (2g (14 mmol)). El matraz se selló y la mezcla se dejó toda la noche a temperatura ambiente antes de que se diluyera con dietil-éter (50 ml). La sal cristalina se separó por filtración y se lavó con dietil-éter. El yoduro de amonio cuaternario se disolvió en agua (desionizada) y la solución se filtró a través de un 20 intercambiador aniónico (50ml Amberlite IRA-400; malla 20-50; Cl--forma) y se eluyó con agua desionizada. El eluato se concentró a aproximadamente 20 ml a presión reducida y el liofilizado dio 850 mg (3,7 mmol) de cloruro de (1S,2R)-N,N- dimetilefedrinio cristalino.
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 7,27 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 5,42 (s, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,16 (s, 9H), 1,08 (m, 3H). 25
Ejemplo D (Referencia)
Preparación de bromuro de (1R, 2S)-N-bencil-N-metilefedrinio
Se disolvió (1R,2S)-N-metilefedrina (0,5 g, (2,79 mmol)) en dimetoxietano (5ml) y se añadió bromuro de bencilo (0,6 g (3,5 mmol)). El matraz se selló y la mezcla se dejó toda la noche a temperatura ambiente antes de que se diluyera con dietil-éter (10 ml). La sal cristalina se separó por filtración y se 30 lavó con dietil-éter. El secado al aire a temperatura ambiente dio 0,74 g (2,11 mmol) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 7,60 (d, 2H), 7,40 (m ancho, 5H), 7,19 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 5,95 (d, 1H), 5,37 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,98 (q, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 1,24 (d, 3H).
Ejemplo E (Referencia) 35
Preparación de bromuro de (1S, 2R)-N-bencil-N-metilefedrinio
Se disolvió (1S,2R)-N-metilefedrina (0,5 g, (2,79 mmol)) en dimetoxietano (5ml) y se añadió bromuro de bencilo (0,6 g (3,5 mmol)). El matraz se selló y la mezcla se dejó toda la noche a temperatura ambiente antes de que se diluyera con dietil-éter (10 ml). La sal cristalina se separó por filtración y se lavó con dietil-éter. El secado al aire a temperatura ambiente dio 0,75 g (2,14 mmol) del compuesto del título. 40
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 7,60 (d, 2H), 7,40 (m ancho, 5H), 7,19 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 5,95 (d, 1H), 5,37 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,98 (q, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 1,24 (d, 3H).
Ejemplo F (Referencia)
Preparación de yoduro de cis-2,6-dimetil-N,N-dimetilpiperidinio
Se añadió yoduro de metilo (2 g (14 mmol)) a una mezcla de cis-2,6-dimetilpiperidina (0,46 g (4 45 mmol)), carbonato potásico (anhidro) (1 g (7,3 mmol)) y agua (1 ml) en diclorometano (8 ml). La mezcla se agitó cuidadosamente durante 10 min bajo lo cual las fases se separaron. La fase orgánica se concentró
hasta su secado a presión reducida y el resto cristalino se trató con acetona. La filtración y secado al aire dieron 0,92 g (3,42 mmol) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 4,20 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,86 (m, 6H), 1,47 (d, 6H).
Ejemplo 1
Preparación de sal de tetra-n-butilamonio de esomeprazol 5
Se añadió sal de sodio de esomeprazol (0,37 g (1 mmol)) a una mezcla de cloruro de tetra-n-butilamonio (0,28 g (1 mmol)), carbonato potásico (anhidro) (1 g (7,3 mmol) y agua (1 ml). Se añadió diclorometano (8ml) y la mezcla se agitó a mano (1 min). Después de la separación, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró hasta su secado a presión reducida. Se obtuvieron 0,58 g (0,98 mmol) de sal de tetra-n-butilamonio de esomeprazol (aceite). 10
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 8,21 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,74 (dm, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,65 (D, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,97 (m ancho, 8H), 2,19 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,29 (m ancho, 16H), 0,93 (bt,12H).
Ejemplo 2
Preparación de sal de colina de esomeprazol 15
Se añadió sal de sodio de esomeprazol (0,37 g (1 mmol)) a una mezcla de cloruro de colina (0,14 g (1 mmol)), carbonato potásico (anhidro) (1 g (7,3 mmol) y agua (1 ml). Se añadió diclorometano (8 ml) y la mezcla se agitó (1 min). Después de la separación, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró hasta su secado a presión reducida. Se obtuvieron 0,44 g (0,98 mmol) de sal de colina de esomeprazol (espuma amorfa). 20
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 8,14 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,79 (dm, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,93 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Ejemplo 3
Preparación de sal de esomeprazol de benciltrimetilamonio 25
Se añadió sal de sodio de esomeprazol (0,37 g (1 mmol)) a una mezcla de cloruro de bencil-trimetil-amonio (0,19 g (1 mmol)), carbonato potásico (anhidro) (1 g (7,3 mmol) y agua (1 ml). Se añadió diclorometano (8 ml) y la mezcla se agitó (1 min). Después de la separación, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró hasta su secado a presión reducida. Se obtuvieron 0,48 g (0,97 mmol) de sal de benciltrimetilamonio de esomeprazol (aceite). 30
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 8,12 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,38 (m ancho, 3H), 7,21 (d ancho, 2H), 7,14 (m, 1H), 6,74 (dm, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,74 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
Ejemplo 4
Preparación de sal de (1S)-N, N, N, trimetil-1-feniletilamonio de esomeprazol 35
Se añadió sal de sodio de esomeprazol (0,37 g (1 mmol)) a una mezcla de cloruro de (1S)-N, N, N, trimetil-1-feniletilamonio (0,2 g (1 mmol)), carbonato potásico (anhidro) (1 g (7,3 mmol)) y agua (1 ml). Se añadió diclorometano (8 ml) y la mezcla se agitó (1 min). Después de la separación, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró hasta su secado a presión reducida. Se obtuvieron 0,50 g (0,98 mmol) de sal de esomeprazol de (1S)-N, N, N, trimetil-1-feniletilamonio (aceite). 40
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 8,15 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,35 (m ancho, 5H), 7,15 (m, 1H), 6,77 (dm, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,57 (q, 1H) 3,65 (s, 3H), 2,84 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,54 (d, 3H).
Ejemplo 5
Preparación de sal de esomeprazol de (1R, 2S)-NN-dimetilefedrinio 45
Se añadió sal de sodio de esomeprazol (0,37 g (1 mmol)) a una mezcla de cloruro de (1R, 2S)-N,N-dimetilefedrinio (0,23 g (1 mmol)), carbonato potásico (anhidro) (1 g (7,3 mmol)) y agua (1 ml). Se añadió diclorometano (8 ml) y la mezcla se agitó (1 min). Después de la separación, la fase orgánica se
secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró hasta su secado a presión reducida. Se obtuvieron 0,505 g (0,98 mmol) de sal de esomeprazol de (1R, 2S)-N,N-dimetilefedrinio (espuma amorfa).
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 8,06 (s, 1H), 7,38 (m ancho, 3H), 7,26 (m ancho, 2H), 7,19 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,68 (dm, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,10 (q, 1H), 2,86 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,10 (d, 3H). 5
Ejemplo 6
Preparación de sal de esomeprazol de (1S, 2R)-N,N-dimetilefedrinio
Se añadió sal de sodio de esomeprazol (0,37 g (1 mmol)) a una mezcla de cloruro de (1S, 2R)-N,N-dimetilefedrinio (0,23 g (1 mmol)), carbonato potásico (anhidro) (1 g (7,3 mmol)) y agua (1 ml). Se añadió diclorometano (8 ml) y la mezcla se agitó (1 min). Después de la separación, la fase orgánica se 10 secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró hasta su secado a presión reducida. Se obtuvieron 0,53 g (0,98 mmol) de sal de esomeprazol de (1S, 2R)-N,N-dimetilefedrinio (espuma amorfa).
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 8,09 (s, 1H), 7,35 (m ancho, 3H), 7,28 (m ancho, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,66 (dm, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,52 (d, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,13 (q, 1H), 2,96 (s, 9H), 2,17 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,12 (d, 3H). 15
Ejemplo 7
Preparación de sal de esomeprazol de (1R, 2S)-N-bencil-N-metilefedrinio
Se añadió sal de sodio de esomeprazol (0,185 g (0,5 mmol)) a una mezcla de bromuro de (1R, 2S)-N-bencil-N-metilefedrinio (0,175 g (0,5 mmol)), carbonato potásico (anhidro) (1 g (7,3 mmol)) y agua (1 ml). Se añadió diclorometano (8 ml) y la mezcla se agitó (1 min). Después de la separación, la fase 20 orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró hasta su secado a presión reducida. Se obtuvieron 0,265 g (0,43 mmol) de sal de esomeprazol de (1R, 2S)-N-bencil-N-metilefedrinio (espuma amorfa).
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 8,00 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,27 (m ancho, 3H), 7,13 (d, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,2 (s, 1H), 4,64 (d, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,49 (d, 1H), 3,71 (s, 25 3H), 3,57 (s, 3H), 3,49 (q, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,34 (d, 3H).
Ejemplo 8
Preparación de sal de esomeprazol de (1S, 2R)-N-bencil-N-metilefedrinio
Se añadió sal de sodio de esomeprazol (0,185 g (0,5 mmol)) a una mezcla de bromuro de (1S, 2R)-N-bencil-N-metilefedrinio (0,175 g (0,5 mmol)), carbonato potásico (anhidro) (1 g (7,3 mmol)) y agua 30 (1 ml). Se añadió diclorometano (8 ml) y la mezcla se agitó (1 min). Después de la separación, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró hasta su secado a presión reducida. Se obtuvieron 0,260 g (0,42 mmol) de sal de esomeprazol de (1S, 2R)-N-bencil-N-metilefedrinio (espuma amorfa).
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 8,01 (s,1H), 7,40 (m, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,27 (m ancho, 3H), 7,18 (d, 35 2H), 6,86 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,62 (s, 6H), 3,45 (q, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,29 (d, 3H).
Ejemplo 9
Preparación de sal de esomeprazol de cis-2,6-dimetil-N,N-dimetilpiperidinio
Se añadió sal de sodio de esomeprazol (0,368 g (1 mmol)) a una mezcla de yoduro de cis-2,6-40 dimetil-N,N-dimetilpiperidinio (0,270 g (0,5 mmol)), carbonato potásico (anhidro) (1 g (7,3 mmol)) y agua (1 ml). Se añadió diclorometano (8 ml) y la mezcla se agitó (1 min). Después de la separación, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró hasta su secado a presión reducida. Se obtuvieron 0,470 g (0,96 mmol) de sal de esomeprazol de cis-2,6-dimetil-N,N-dimetilpiperidinio (espuma amorfa). 45
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 7,90 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,61 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,41 (m ancho, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,58 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,15 (dd, 6H).

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la preparación de una sal de amonio cuaternaria de (S)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-bencimidazol (esomeprazol),
    donde 5
    R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de forma individual entre:
    (A) grupo alquilo C1-C14 (cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre amino, hidroxi, halógeno, R5O-, cicloalquilo C3-C12 (cuyo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, oxo, R23aOC(O)-, (R23b)(R23c)NC(O)-, R23dC(O)N(R23e)-, R23f(O)O-, R23gOC(O)-NH-, 10 (R23h)(R23j)NC(O)O-), arilo o Het1 (ambos grupos opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C7, hidroxi, -CH2OH, halógeno, oxo, nitro, alcoxi C1-C7, R24aOC(O)-, (R24b)(R24c)NC(O)-, R24dC(O)N(R24e)-, R24fC(O)O-, R24gOC(O)-NH-, (R24h)(R24j)NC(O)O-, arilo, Het3 o R25C(O)- (cuyo arilo y Het3 están opcionalmente sustituidos por uno o dos halógenos, alquilo C1-C4, hidroxi alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi alcoxi C1-C4, nitro)); R6 -O-(CH2)m, -O-, R7aOC(O)-, 15 (R7b)(R7c)NC(O)-, R7dC(O)N(R7e)-, R7fC(O)O-, R7gC(O)S-, R7hOC(O)N(R7j)-, (R7k)(R7l)NC(O)O-, R7mOC(O)O-, R8-SO2-NH-, ftalimido, succinimido, R9C(O)-, R10-(CH2)n- C(O)-, (R11a)(R11b)(R11c)C-C(O)O-);
    (B) arilo o Het2 (ambos grupos están opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, halógeno, R12aOC(O)-, (R12b)(R12c)NC(O)-,
    R12dC(O)N(R12e)-, R12fC(O)O-, R12gOC(O)NR12h-, (R12j)(R12k)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het4), 20 R13C(O)-, (R14a)(R14b)N-);
    o R1 y R2 juntos pueden representar una estructura cíclica que contiene 5-14 miembros, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, oxo, alquilo C1-C7 (cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno, arilo o 25
    Het7), R15O-, R16aOC(O)-, (R16b)(R16c)NC(O)-, R16dC(O)N(R16e)-, R16f(O)O-, R16gOC(O)NR16h-, (R16j)(R16k)NC(O)O-, R17C(O)-, arilo o Het5 (cuyo arilo y Het5 están opcionalmente sustituidos por uno o más de alquilo C1-C7, hidroxi, oxo, alcoxi C1-C7, halógeno, R26aOC(O)-, (R26b)(R26c)NC(O)-, R26dC(O)N(R26e)-, R26fC(O)O-, R26gOC(O)NH-, (R26h)(R26j)NC(O)O-, fenilo o benzoílo (cuyo fenilo o benzoílo están opcionalmente sustituidos por uno o dos halógenos, alquilo C1-C5 C(O)O-)), ftalimido, 30 succinimido o (R18a)(R18b)(R18c)C-C(O)O-;
    o R1, R2 y R3 juntos pueden representar una estructura cíclica que contiene 5-16 miembros, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, oxo, alquilo C1-C7 (cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno, oxo, arilo o Het8), R19O-, R20C(O)-, arilo y Het6 (cuyo arilo y Het6 están opcionalmente sustituidos por de 35 uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, halógeno, oxo, R27aOC(O)-, (R27b)(R27c)NC(O)-, R27dC(O)N(R27e)-, R27fC(O)O-, R27gOC(O)-NH, (R27h)(R27j)NC(O)O-, fenilo o benzoílo), R21aOC(O)-, (R21b)(R21c)NC(O)-, R21dC(O)N(R21e)-, R21fC(O)O-, R21gOC(O)-NR21h-, (R21j)(R21k)NC(O)O-, ftalimido, succinimido o (R22a)(R22b)(R22c) C-C(O)O-;
    R5 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo, Het9 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos 40 por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno, alcoxi C1-C6);
    R6 se selecciona entre arilo o Het10 (ambos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C8, hidroxi, alcoxi C1-C7, halógeno, R28aOC(O)-, (R28b)(R28c)NC(O), R28dC(O)N(R28e)-, R28fC(O)O-, R28gOC(O)-NH-, (R28h)(R28j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het11);
    de R7a a R7m se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo o Het12 (cuyo alquilo C1-C7, arilo y Het12 están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R29aOC(O)-, (R29b)(R29c)NC(O)-, R29dC(O)N(R29e)-, R29fC(O)O-, R29gOC(O)-NH-, (R29h)(R29j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het13);
    R8 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o Het14 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos 5 por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6);
    R9 se selecciona entre alquilo C1 - C12 lineal o ramificado (opcionalmente sustituido por R30OC(O)-), cicloalquilo C3-C12 (cuyo grupo cicloalquilo se sustituye opcionalmente además por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R31aOC(O)-, (R31b)(R31c)NC(O)-, R31dC(O)NR31e-, R31fC(O)O-, R31gC(O)N(R31h)-, (R31j)(R31k)NC(O)O-), arilo, benzoílo o 10 Het15), arilo o Het16 (cuyo arilo y Het16 están opcionalmente sustituidos por de uno a tres de los grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, etilendioxi, halógeno, R32aOC(O)-, (R32b)(R32c)NC(O)-, R32dC(O)NR32e-, R32fC(O)O-, R32gOC(O)NH-, (R32h)(R32j)NC(O)O-), arilo, benzoílo o Het17);
    R10 se selecciona entre arilo y Het18 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por de uno a 15 tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, -COOH, etilendioxi);
    R11a se selecciona entre hidroxi o -CH2OH;
    R11b es fenilo (opcionalmente sustituido por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R33aOC(O)-, (R33b)(R33c)NC(O)-, R33dC(O)N(R33e)-, R33fC(O)O-, R33gOC(O)-NH-, (R33h)(R33j)NC(O)O-); 20
    R11c se selecciona entre hidrógeno, cicloalquilo C5-C6, fenilo (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R34aOC(O)-, (R34b)(R34c)NC(O)-, R34dC(O)N(R34e)-, R34fC(O)O- , R34gOC(O)NH-, (R34h)(R34j)NC(O)O-);
    de R12a a R12k se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo, Het19 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos 25 seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R35aOC(O)-, (R35b)(R35c)NC(O)-, R35dC(O)N(R35e)-, R35fC(O)O-, R35gOC(O)-NH-, (R35h)(R35j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het20);
    R13 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
    de R14a a R14b se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; 30
    R15 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o Het21 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno o alcoxi C1-C6);
    de R16a a R16k se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo o Het22 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R36aOC(O)-, (R36b)(R36c)NC(O)-, 35 R36dC(O)N(R36e)-, R36fC(O)O- , R36gOC(O)-NH-, (R36h)(R36j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o
    Het23;
    R17 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
    R18a se selecciona entre hidroxi o -CH2OH;
    R18b es fenilo (opcionalmente sustituido por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-40 C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R37aOC(O)-, (R37b)(R37c)NC(O)-, R37dC(O)N(R37e)-, R37fC(O)O-, R37gOC(O)-NH-, (R37h)(R37j)NC(O)O-);
    R18c se selecciona entre hidrógeno, cicloalquilo C5-C6 o fenilo (que se sustituye opcionalmente por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R38aOC(O)-, (R38b)(R38c)NC(O)-, R38dC(O)N(R38e)-, R38fC(O)O-, R38gOC(O)-NH-, (R38h)(R38j)NC(O)O-); 45
    R19 se selecciona entre alquilo C1-C6, arilo o Het24 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno o alcoxi C1-C6);
    R20 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C6;
    de R21a a R21k se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre
    hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo o Het25 (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R39aOC(O)-, (R39b)(R39c)NC(O)-, R39dC(O)N(R39e)-, R39fC(O)O- , R39gOC(O)-NH-, (R39h)(R39j)NC(O)O-, arilo, benzoílo o Het26);
    R22a se selecciona entre hidroxi o -CH2OH; 5
    R22b es fenilo (opcionalmente sustituido por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R40aOC(O)-, (R40b)(R40c)NC(O)-, R40dC(O)N(R40e)-, R40fC(O)O-, R40gOC(O)NH-, (R40h)(R40j)NC(O)O-);
    R22c se selecciona entre hidrógeno, cicloalquilo C5-C6 o fenilo (que se sustituye opcionalmente por de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, R41aOC(O)-, 10 (R41b)(R41c)NC(O)-, R41dC(O)N(R41e)-, R41fC(O)O-, R41gOC(O)NH-, (R41h)(R41j)NC(O)O-);
    de R23a a R23j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
    de R24a a R24j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; 15
    R25 se selecciona entre alquilo C1-C4, arilo o Het27 (cuyo arilo y Het27 están opcionalmente sustituidos por uno o dos halógenos, alquilo C1-C4, hidroxi alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi alcoxi C1-C4, nitro);
    de R26a a R26j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; 20
    de R27a a R27j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
    de R28a a R28j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
    de R29a a R29j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o 25 alquilo C1-C6;
    R30 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
    de R31a a R31k se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
    de R32a a R32j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o 30 alquilo C1-C6;
    de R33a a R33j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
    de R34a a R34j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; 35
    de R35a a R35j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
    de R36a a R36j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
    de R37a a R37j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o 40 alquilo C1-C6;
    de R38a a R38j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
    de R39a a R39j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6; 45
    de R40a a R40j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
    de R41a a R41j se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre hidrógeno o alquilo C1-C6;
    Los grupos Het (de Het1 a Het27) incluyen aquellos sistemas anulares que tienen un número total de átomos en el sistema anular de entre cinco y doce átomos y que contienen de 1 a 5 heteroátomos (seleccionados entre N, O y S) 5
    m es un número entero seleccionado entre 1 y 5;
    n es un número entero seleccionado entre 1 y 3.
    cuyo procedimiento comprende las siguientes etapas:
    (i): mezclar esomeprazol y N+(R1)(R2)(R3)(R4)X-;
    donde 10
    R1, R2, R3 y R4 son como se han definido más arriba;
    X- se selecciona entre Cl-, Br-, I-, carboxilatos de alquilo C1-C6, sulfonatos de alquilo C1-C6, HSO4- y OH;
    en un sistema disolvente acuoso que comprende más que 40 % p/p de carbonato potásico;
    (ii): añadir un disolvente de hidrocarburo clorado inmiscible en agua; 15
    (iii): aislar la fase orgánica;
    (iv): recuperar el compuesto de fórmula I.
  2. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el sistema disolvente acuoso en la etapa (i) comprende más que 50 % en peso de carbonato potásico.
  3. 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el sistema disolvente acuoso 20 en la etapa (i) está saturado con carbonato potásico.
  4. 4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los disolventes clorados inmiscibles en agua se seleccionan entre 1,2-diclorometano, triclorometano y 1,2-dicloretano.
  5. 5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el esomeprazol en la etapa (i) es la sal de sodio o la sal de potasio del esomeprazol. 25
  6. 6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5 en el que R2, R3 y R4 se seleccionan de forma individual, cada vez que aparecen, entre un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado.
  7. 7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre un grupo alquilo C1-C8 lineal o ramificado (cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más 30 grupos seleccionados entre amino, hidroxi, halógeno, R5O- o arilo); R2, R3 y R4 se seleccionan de forma individual entre un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado (cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre amino, hidroxi, halógeno o R5O-) o arilo.
  8. 8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre un grupo alquilo C1-C8 lineal o ramificado, cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más 35 grupos seleccionados entre amino, hidroxi, halógeno, R5O- o fenilo; R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente, cada vez que aparecen, entre metilo, etilo, n-propilo o isopropilo (cuyo grupo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre amino, hidroxi, halógeno o R5O-) o fenilo.
  9. 9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 y R2 juntos pueden 40 representar una estructura cíclica que contiene de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre un grupo alquilo C1-C5 lineal o ramificado, amino, hidroxi, halógeno o R5O-; R3 y R4 se seleccionan entre un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
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