CN102875620B

CN102875620B - 杨梅素新的衍生物及其在制药中的用途

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Publication number: CN102875620B
Application number: CN201210391600.6A
Authority: CN
Inventors: 张人伟; 樊献俄; 李来伟; 孙继福; 段银; 武鸿萍; 王昆
Original assignee: KUNMING LONGJIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: KUNMING LONGJIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-10-16
Filing date: 2012-10-16
Publication date: 2015-02-04
Anticipated expiration: 2032-10-16
Also published as: CN102875620A

Abstract

本发明涉及杨梅素新的衍生物，以及这些化合物在制药方面的用途。本发明所述的杨梅素新的衍生物，其结构式为：其中R₁为H或葡萄糖醛酸及其钠盐或精氨酸盐，R₂为H或葡萄糖醛酸及其钠盐或精氨酸盐，R₃为H或SO₃Na，R₄为OH或SO₃Na。发明涉及杨梅素新的衍生物在制备治疗和预防心脑血管疾病的药物中的应用。

Description

杨梅素新的衍生物及其在制药中的用途

技术领域

本发明涉及杨梅素新的衍生物，以及这些化合物在制药方面的用途。

背景技术

中国专利申请201010529319.5公开了一种“檵木叶中提取的黄酮醇苷类化合物及其医药用途”，包括：杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷、杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷。该发明还公开了上述黄酮醇苷类化合物的医药用途为治疗糖尿病视网膜病变。经药效学试验证明，从檵木叶中提取的黄酮醇苷类化合物：杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷、杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷均能显著降低血糖值，显著改善链脲佐菌素所致的大鼠糖尿病视网膜病变。

中国专利申请201210098223.7公开了“杨梅素磺酸及其盐类化合物以及用途”，提供一种新的化合物—杨梅素磺酸及其盐类化合物，能够增加水溶性，使得其成药性增强，生物利用度提高，药效增强，用途得到拓广。但杨梅素单磺酸盐在水中的溶解度不大，会影响其成药性以及药效性，提高杨梅素及其衍生物在水中的溶解度是亟待解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的旨在克服现有技术的不足，提供杨梅素新的衍生物，能够增加水溶性，从而使得其成药性增强，生物利用度提高，药效增强。

本发明的另一目的在于提供杨梅素新的衍生物在制药中的用途。

本发明所述的杨梅素新的衍生物，结构式为：

其中R₁为H或葡萄糖醛酸及其钠盐或精氨酸盐，R₂为H或葡萄糖醛酸及其钠盐或精氨酸盐，R₃为H或SO₃Na，R₄为OH或SO₃Na。

本发明所述的杨梅素新的衍生物，其中一种杨梅素的衍生物的结构特征是：上述结构式中，R₁为葡萄糖醛酸及其钠盐或精氨酸盐，R₂=H，R₃=H，R₄=OH，该衍生物为杨梅素-7-O-β-葡萄糖醛酸苷及其钠盐或精氨酸盐。第二种杨梅素的衍生物的结构特征是：上述结构式中，R₂为葡萄糖醛酸及其钠盐或精氨酸盐，R₁=H，R₃=H，R₄=OH，该衍生物为杨梅素-5-O-β-葡萄糖醛酸苷及其钠盐或精氨酸盐。第三种杨梅素的衍生物的结构特征是：上述结构式中，R₃=SO₃Na，R₄=SO₃Na，R₁=H，R₂=H，该衍生物为杨梅素双磺酸钠。

杨梅素为一种天然发现的先导化合物，文献已报道具有活血化瘀等活性。杨梅素的水溶性差，只在乙醇，丙酮中加热时才溶解。故口服吸收较差，也很难制成注射剂。本发明人从实验中发现杨梅素对心脑血管具有明显的生理活性。并针对其水溶性差、很难使其生理活性得到有效应用的缺陷，对其化学结构进行修饰，合成葡萄糖醛酸苷或双磺酸化，再成钠盐或精氨酸盐，这些化合物经测试在水中易溶，水溶性增强，效果显著，具有扩张心脑血管，改善微循环，增加血流量，防治缺血再灌注损伤。在增加水溶性的同时，增强其成药性，生物利用度提高。使之可作为注射剂和口服制剂使用。本发明所述的化合物在制备药物领域中的应用，其剂型包括注射剂（冻干粉针剂和水针剂）、片剂、胶囊、滴丸、丸剂、粉剂、颗粒剂和溶液剂。

本发明涉及杨梅素新的衍生物在制备治疗和预防心脑血管疾病的药物中的应用。

本发明所述的杨梅素-7-O-β-葡萄糖醛酸苷可以通过以下方法制备：

制备方法：

（1）将杨梅素溶于吡啶（Py）中，然后加入乙酸酐（Ac₂O），所得溶液于20°C搅拌过夜，反应完全，将反应液处理得到化合物1。

（2）化合物1和咪唑溶于1-methyl-2-pyrrolidinone（NMP）中，然后加入在-10°C缓慢滴加苯硫酚（PhSH），所得溶液于0°C搅拌2h。向反应液中缓慢加入盐酸，搅拌，过滤，洗涤得到化合物2。

（3）将化合物2，三苯基磷（PPh3）和烯丙醇溶于四氢呋喃（THF）中，然后加入在0°C缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯（DEAD），所得溶液于28°C搅拌，反应完全后，处理反应物得到化合物3。

（4）将化合物3溶于乙腈（ACN）和HCl的混合溶液中回流3h。蒸干溶剂得到化合物4。

（5）将化合物4溶于氮氮二甲基甲酰胺(DMF)中，加入K₂CO₃和苄基溴（BnB r），28°C搅拌16h，反应完全。处理反应物得到化合物5。

（6）在氩气氛下，将化合物5溶于二氯甲烷(DCM)中，加入三苯基磷铅（Pd（PPh₃）₄）和BarbituricAcid，28°C搅拌4h，反应完全。蒸除溶剂，剩余物经柱层析分离，得到化合物6。

（7）在氩气氛下，化合物6溶于ACN中，加入乙酰化葡萄糖醛酸和氧化银（Ag₂O）,28°C搅拌16h，反应完全。蒸除溶剂，剩余物经柱层析分离，得到化合物7。

（8）将化合物7溶于THF 中，加入NaOH水溶液,28°C搅拌3h，反应完全。蒸除THF，剩余物用3N HCl调至中性，过滤收集固体，THF/MeOH重结晶得到化合物8。

（9）将化合物8溶于THF和MeOH中，加入钯碳（Pd/C）,28°C搅拌5h，反应完全。蒸除溶剂，剩余物用MeOH/THF重结晶得到目标化合物。

（10）在上述制备的杨梅素-7-O-β-葡萄糖醛酸苷用适当浓度的NaOH或NaHCO₃或精氨酸溶液，制成杨梅素-7-O-β-葡萄糖醛酸苷钠盐或精氨酸盐。

本发明所述的杨梅素-5-O-β-葡萄糖醛酸苷可以通过以下方法制备：

具体制备方法参见实施例2。

本发明所述的杨梅素双磺酸钠可以通过以下方法制备：

制备方法：将杨梅素加入适当比例的98%浓硫酸中，加完后在室温搅拌，然后将反应体系加热到105°C，继续反应。反应结束将反应液冷却到室温后，倒入饱和食盐水中，静置使沉淀完全。将沉淀过滤，用饱和食盐水溶液洗至中性，抽干。用纯水溶解，过滤杂质，溶液用饱和食盐水反复重结晶，盐析得到得目标化合物。

本发明的杨梅素新的衍生物进行的水中溶解度的试验：

试验测试杨梅素-7-0-β-葡萄糖醛酸苷及其钠盐和精氨酸盐（简称902-g-7，902-g-7钠盐，902-g-7精氨酸盐），杨梅素-5-0-β-葡萄糖醛酸苷及其钠盐和精氨酸盐（简称902-g-5，902-g-5钠盐，902-g-5精氨酸盐）和杨梅素双磺酸钠（简称902-2S）以及对照品杨梅素（简称902）和杨梅素单磺酸钠（简称902-S）在水中的溶解度。

试验方法准确称取一定量的样品，加入一定量的水，使其完全溶解，并计算溶解度。

试验结果见表1

表1杨梅素新的衍生物水中溶解度试验结果表

试验结果说明本发明的杨梅素新的衍生物：杨梅素双磺酸钠，杨梅素-7-0-β-葡萄糖醛酸苷钠盐和精氨酸盐，杨梅素-5-0-β-葡萄糖醛酸苷钠盐和精氨酸盐在水中的溶解性和溶解度较杨梅素和杨梅素单磺酸钠的有了显著的改善和明显的提高。提高杨梅素的溶解度对于其成药性极其重要，可以使其研制成注射剂，使生物利用度达到100%，在临床上可用于治疗心脑血管疾病。

本发明的杨梅素新的衍生物进行的药效学的试验：

（1）杨梅素-7-0-β-葡萄糖醛酸苷（以下简称902-g-7）药效学的试验试验研究受试药902-g-7对离体大鼠冠脉(CA)及脑基底动脉(BA)血管的影响。试验方法：制备离体SD大鼠CA/BA血管环，以血管收缩剂U46619预收缩血管，然后累积加入受试药，观察样品对大鼠心脑血管环舒张反应的量效曲线，测定EC50及最大效应。试验结果：902-g-7对BA血管的EC50(um)为224.51±21.56，Emax(%)为15.48±4.54。902-g-7对U46619所介导的SD大鼠脑基底动脉收缩反应有一定的舒张作用。

（2）杨梅素-5-0-β-葡萄糖醛酸苷（以下简称902-g-5）药效学的试验

本试验研究受试药902-g-5对离体大鼠冠脉(CA)及脑基底动脉(BA)血管的影响。试验方法：制备离体SD大鼠CA/BA血管环，以血管收缩剂U46619预收缩血管，然后累积加入受试药，观察样品对大鼠心脑血管环舒张反应的量效曲线，测定EC50及最大效应。试验结果：902-g-5对BA血管的EC50(um)为264.51±24.56，Emax(%)为11.48±3.96。902-g-5对U46619所介导的SD大鼠脑基底动脉收缩反应有一定的舒张作用。

(3)杨梅素双磺酸钠（以下简称902-2S）药效学的试验

本试验研究受试药902-2S对离体大鼠冠脉(CA)及脑基底动脉(BA)血管的影响。试验方法：制备离体SD大鼠CA/BA血管环，以血管收缩剂U46619预收缩血管，然后累积加入受试药，观察样品对大鼠心脑血管环舒张反应的量效曲线，测定EC50及最大效应。试验结果：902-2S对CA血管的的EC50(um)为674.56±35.57，Emax(%)为19.77±4.82。902-2S对BA血管的的EC50(um)为427.45±78.38，Emax(%)为36.47±6.43。试验数据说明902-2S对U46619所介导的SD大鼠冠状动脉和脑基底动脉收缩反应有一定的舒张作用。

本发明的杨梅素新的衍生物通过上述药效学试验，效果显著，具有扩张心脑血管，改善微循环，增加血流量，防治缺血再灌注损伤。在增加水溶性的同时，增强其成药性，生物利用度提高。在临床上可用于治疗心脑血管疾病。

本发明所述的化合物在制备药物领域中的应用，其剂型包括注射剂（冻干粉针剂和水针剂）、片剂、胶囊、滴丸、丸剂、粉剂、颗粒剂和溶液剂。

具体实施方式

实施例1：杨梅素-7-O-β-葡萄糖醛酸苷的合成及其精氨酸盐溶液配制

（1）杨梅素(1.0g，3.14mmol，1.0eq)溶于吡啶（8ml）中，然后加入乙酸酐（2.57g，25.1mmol，8.0eq），所得溶液于20°C搅拌过夜（16h）。反应用LCMS监控，反应完全，将反应液于搅拌下倾入10%的盐酸溶液（70ml）中，再加入乙酸乙酯（50ml），白色沉淀析出，搅拌10min后过滤，滤饼用乙酸乙酯及水洗后烘干得到1.25g（收率70.0%）化合物1，白色固体。

化合物1的波谱分析数据：

¹H NMR(DMSO-d6):δ=2.30-2.48(m,18H),7.16(d,J=2.0Hz,1H),6.63(d,J=1.2Hz,1H),7.78ppm(s,2H)

ESI-MS:571[M+H]⁺

（2）上述化合物1(500mg，0.88mmol，1.0eq)和咪唑（18mg，0.26mmol，0.3eq）溶于1-methyl-2-pyrrolidinone（NMP）（12ml）中，然后加入在-10°C缓慢滴加苯硫酚（97mg,0.09ml，0.88mmol，1.0eq），所得溶液于0°C搅拌2h。向反应液中缓慢加入40ml 3N盐酸，搅拌10min后，过滤，滤饼用3N盐酸，水，乙酸乙酯和乙醚洗涤得到化合物2，白色固体0.3g，收率65.0%。ESI-MS:529[M+H]⁺

（3）上述化合物2(1.6g，3.03mmol，1.0eq)，PPh3（0.953g，3.63mmol，1.2eq）和烯丙醇（194mg，228ul，3.33mmol，1.1eq）溶于THF（20ml）中，然后加入在0oC缓慢滴加DEAD（0.632g,0.571ml，3.63mmol，1.2eq），所得溶液于28°C搅拌2h。TLC/LCMS监控反应完全。蒸干THF得化合物3，黄色固体3.5g，粗品直接用于下一步反应，ESI-MS:569[M+H]⁺

（4）上述化合物3(3.5g)溶于20ml ACN和10ml 3N HCl的混合溶液中回流3h。蒸干溶剂得粗品化合物4，为橙黄色固体3.5g。ESI-MS:357[M-H]^-

（5）上步粗品化合物4(3.5g)溶于DMF(20ml)中。加入K₂CO₃（6.94g，50.24mmol，15eq）和BnBr（8.6g，6.0ml,50.24mmol，15eq）,28°C搅拌16h，TLC/LCMS监控反应完全。体系中加入100ml水，搅拌10mins，静置，收集油状沉淀得棕色油状物。油状物用EA重结晶得粗品化合物5，灰白色固体900mg，收率：33.2%。化合物5的波谱分析数据如下：

¹H NMR(DMSO-d6),δ=4.72(m,2H),4.97(s,4H),5.03(s,2H),5.06(s,2H),5.27(s,2H),5.32(m,2H),5.47(m,2H),6.09(m,2H),6.66(d,J=2Hz,1H),6.82(d,J=2Hz,1H),7.27-7.46,7.62(2m,27H)

ESI-MS:809[M+H]⁺

（6）在氩气氛下，化合物5(750mg，0.93mmol，1.0eq)溶于DCM(10ml)中，加入Pd（PPh3）4（58mg，0.05mmol，0.05eq）和Barbituric Acid（475mg，3.71mmol，4.0eq）,28°C搅拌4h，TLC/LCMS监控反应完全。蒸除溶剂，剩余物经柱层析分离，洗脱液为二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇=100:1。得化合物6，淡黄色固体600mg，收率：84.2%。化合物6的波谱分析数据如下：

¹H NMR(DMSO-d6),δ=4.98(s,4H),5.04(s,2H),5.05(s,2H),5.23(s,2H),6.50(d,J=1.6Hz,1H),6.57(d,J=1.6Hz,1H),7.25-7.46,7.65(2m,27H)

ESI-MS:769[M+H]⁺

（7）在氩气氛下，化合物6(414mg，0.54mmol，1.0eq)溶于ACN(15ml)中，加入906199b（427mg，1.08mmol，2.0eq）和Ag₂O（187mg，0.81mmol，1.5eq,）28°C搅拌16h，TLC监控反应完全。蒸除溶剂，剩余物经柱层析分离，洗脱液为二氯甲烷/石油醚=4:1然后二氯甲烷,然后二氯甲烷/甲醇=100:1，得化合物7，淡黄色固体380mg，收率：65.0%。化合物7的波谱分析数据如下：

¹H NMR(DMSO-d6)，δ=2.03(m,9H),3.60(s,3H),4.80m,2H),4.98(s,4H),5.04(s,2H),5.07(s,2H),5.10-5.20(m,2H),5.30(s,2H),5.50(m,1H),5.96(m,1H),6.71(d,J=2Hz,1H),6.94(d,J=2Hz,1H),7.27-7.46,7.62(2m,27H)

ESI-MS:1085.4[M+H]⁺

（8）上述得化合物7(100mg，0.09mmol，1.0eq)溶于THF(1ml)中，加入1NNaOH水溶液（1ml，1.00mmol）,28°C搅拌3h，LC/MS监控反应完全。蒸除THF，剩余物用3N HCl调至中性，过滤收集固体，THF/MeOH重结晶得得化合物8，橙黄色固体70mg，收率：80.4%。化合物8的波谱分析数据如下：

¹H NMR(DMSO-d6+D2O):δ=3.27-3.48（m,3H),3.73(m,1H),4.93(s,4H),4.99(s,4H),5.10(m,1H),5.25(s,2H),6.68(s,1H),6.88(s,1H),7.21-7.39,7.59(2m,27H)

ESI-MS:945.4[M+H]⁺

（9）上述化合物8(450mg，0.48mmol，1.0eq)溶于THF(5ml)和MeOH（10ml）中，加入10%Pd/C（200mg）,28°C搅拌5h，LC/MS监控反应完全。蒸除溶剂，剩余物用MeOH/THF重结晶得目的化合物，黄绿色固体200mg，收率：85.0%。目的化合物的波谱分析数据如下：

¹H NMR(DMSO-d6+D₂O):δ=3.24-3.36(m,3H),3.67(m,1H),5.05(m,1H),6.42(s,1H),6.77(s,1H),7.24(s,2H)

ESI-MS:493.0[M-H]^-

杨梅素-7-O-β-葡萄糖醛酸苷，分子量494，黄绿色固体，熔点大于300度，溶于水、甲醇、乙醇，难溶于氯仿、乙酸乙酯。

（10）称取上述制备的杨梅素-7-O-β-葡萄糖醛酸苷100mg，置于5ml的小三角瓶中，加入与之量1:1的精氨酸溶液1ml，搅拌，加热，溶液完全溶解，澄清透明。

实施例2：杨梅素-5-O-β-葡萄糖醛酸苷的合成及其钠盐溶液配制

(1)在氩气氛围下，Ag₂O(2240mg,8mmol,2eq）,干燥的CaSO₄(3200mg,8mmol,2eq)和新蒸的吡啶(30mL)置于烧瓶中，冰水浴冷却。5分钟后，加入AcG-Br(2382mg,6mmol,1.5eq)，继续搅拌5分钟，随后加入902Bn-5-OH(3072mg，4mmol，1.0eq)。冰水浴下继续搅拌半小时，然后室温（大约24°C）搅拌过夜，TLC监控反应完全。蒸除溶剂，剩余物经柱层析分离，洗脱液为乙酸乙酯/石油醚=1:1，得化合物1，淡黄色固体3035mg，收率：70.0%。化合物1的波谱分析数据如下：

¹H NMR(Acetone-d6)，δ=2.03(m,9H),3.71(s,3H),4.66(s,1H),5.05~5.47(m,12H),5.64(s,1H),6.96(d,J=2Hz,2H),7.27~7.62(m,27H)

ESI-MS:1085.4[M+H]⁺

（2）将化合物1(1084mg，1mmol，1.0eq)溶于THF（50mL）和EtOH(10mL)的混合溶剂中，置换气体为氢气（气球，1atm）后，加入催化剂Pd/C（20%，50mg,0.1mmol,0.1eq）。反应在室温下（大约25°C）搅拌过夜，TLC监控反应完全。过滤，减压浓缩蒸除溶剂得到化合物2，红色油状物，不经分离纯化直接使用于下一步。

ESI-MS:635.1[M+H]⁺

（3）将化合物2(上一步粗产物，按100%产率计算，634mg,1mmol，1.0eq)溶于丙酮(30ml)中，冰水浴下冷却5分钟后，加入NaOH水溶液（10%，3.2mL，8mmol，,2eq）,冰水浴下搅拌15分钟，LC/MS监控反应完全。冷却下慢慢滴加2N HCl调至酸性(pH<2).浓缩粗产品水溶液利用制备HPLC纯化得目的化合物，黄色固体197mg，两步合并收率：40.0%。

¹H NMR(DMSO-d6)，δ=3.35~3.47(m,4H),3.90(d,J=9.6Hz,1H),4.96(d,J=7.6Hz,1H),5.27(s,1H),5.59(s,1H),6.61(s,1H),6.66(s,1H),7.23(s,2H),8.76(b,1H),8.95(s,1H),9.20(s,2H),11.01(b,1H)

ESI-MS:495.0[M+H]⁺

杨梅素-5-O-β-葡萄糖醛酸苷，分子量494，黄色固体，熔点大于300度，溶于水、甲醇、乙醇，难溶于氯仿、乙酸乙酯。

（4）称取上述制备的杨梅素-5-O-β-葡萄糖醛酸苷100mg，置于5ml的小三角瓶中，加入与之量1:1的碳酸氢钠溶液1ml，搅拌，加热，溶液完全溶解，澄清透明。

实施例3：

2-(2-磺酸钠-3,4,5-三羟基苯基)-3,5,7-三羟基-苯并-γ-吡喃酮-8-磺酸钠（杨梅素双磺酸钠）的合成：

在100mL干燥的圆底瓶中称取5克杨梅素（15.7mmol），室温下缓慢加入40mL浓硫酸，加完后在室温搅拌5小时。然后将反应体系加热到105°C，继续反应20小时。将反应液冷却到室温后，小心倒入125mL饱和食盐水中，静置10小时使沉淀完全。将沉淀过滤，滤饼用饱和食盐水溶液洗至中性并抽干。将滤饼溶解在100mL蒸馏水中，趁热过滤除去不溶性杂质。滤液在搅拌下加入固体食盐至溶液浑浊，加热使溶液澄清后放置室温析出固体并过滤。重复溶解并盐析至得到杨梅素双磺酸钠3.5克，产率42%。

杨梅素双磺酸钠的波谱分析数据如下：

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):7.10(s,1H,H-2’),6.50(s,1H,H-6).

¹³C NMR(DMSO-d6,150MHz):172.79,161.30,159.90,155.66,149.98,147.66,146.01,140.86,129.93,114.40,113.80,111.70,103.66,103.52,94.57.

IR(_max/cm^-1):3505.69,3444.83,3233.75,3225.41,3135.93,1648.55,1615.60,1571.27,1491.40,1468.74,1382.68,1369.32,1336.81,1307.06,1217.67,1187.36,1094.66,1079.69,1022.09.

UV(nm):213,229,260,275,370.

杨梅素双磺酸钠，分子量522，棕黄色粉末固体，熔点大于300度，溶于水、甲醇、乙醇，难溶于氯仿、乙酸乙酯。

杨梅素新的衍生物制剂的制备：

1：注射用杨梅素双磺酸钠的制备10mg/支

配方：杨梅素双磺酸钠 10g

甘露醇 20g

按配方量称取样品，用注射用水配制成1000ml溶液，无菌过滤，按每支1ml灌装，冷冻干燥，压塞，轧盖即得成品。

用途：在临床上用于治疗心脑血管疾病。

2：注射用杨梅素-7-O-β-葡萄糖醛酸苷精氨酸盐的制备10mg/支

配方:杨梅素-7-O-葡萄糖醛酸苷 2g

甘露醇 4g

按配方量称取样品，用10%精氨酸溶液溶解，PH=6-8，用注射用水稀释至200ml溶液，无菌过滤，按每支1ml灌装，冷冻干燥，压塞，轧盖即得成品。

用途：在临床上用于治疗心脑血管疾病。

3：注射用杨梅素-5-O-β-葡萄糖醛酸苷钠盐的制备20mg/支

配方：杨梅素-5-O-葡萄糖醛酸苷 2g

甘露醇 4g

按配方量称取样品，用10%碳酸氢钠溶液溶解，PH=6-8，用注射用水稀释至100ml溶液，无菌过滤，按每支1ml灌装，冷冻干燥，压塞，轧盖即得成品。

用途：在临床上用于治疗心脑血管疾病。

4：杨梅素双磺酸钠注射液的制备10mg/支

配方：杨梅素磺酸钠10g

按配方量称取样品，用注射用水配制成1000ml溶液，无菌过滤，按每支1ml灌封，灭菌即得成品。

用途：在临床上用于治疗心脑血管疾病。

5：杨梅素-5-O-β-葡萄糖醛酸苷精氨酸盐注射液的制备20mg/支

配方：杨梅素-5-O-β-葡萄糖醛酸苷2g

按配方量称取样品，用用10%精氨酸溶液溶解，PH=6-8，用注射用水稀释至100ml溶液，无菌过滤，按每支1ml灌封，灭菌即得成品。

用途：在临床上用于治疗心脑血管疾病。

6：杨梅素双磺酸钠肠溶片的制备

丙烯酸树脂肠溶型I号包衣。

制法将杨梅素双磺酸钠过80目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70-80℃干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及硬质酸镁混匀后，压片，用丙烯酸树脂肠溶型I号包衣即得。

用途：在临床上用于治疗心脑血管疾病。

7：杨梅素-7-O-β-葡萄糖醛酸苷肠溶片的制备

丙烯酸树脂肠溶型II号包衣。

制法：将杨梅素磺酸钠过80目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70-80℃干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及硬质酸镁混匀后，压片，用丙烯酸树脂肠溶型II号包衣即得。

用途：在临床上用于治疗心脑血管疾病。

8：杨梅素双磺酸钠肠溶胶囊的制备

配方：杨梅素双磺酸钠 50g

淀粉 50g

用肠溶胶囊制成1000粒胶囊50mg/粒。

制法：将杨梅素磺酸钠粉碎过80目筛，与淀粉混匀，装入肠溶胶囊壳即得。

用途：在临床上用于治疗心脑血管疾病。

Claims

1.一种杨梅素新的衍生物，其特征在于结构式为：

其中当R₁为时，R₂＝H；当R₂为时，R₁＝H。

2.如权利要求1所述的杨梅素新的衍生物在制备治疗和预防心脑血管疾病的药物中的应用。