CN112843243A - 一种地奥司明衍生物缓释制剂的制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种地奥司明衍生物缓释制剂的制备方法及应用；包括地奥司明衍生物缓释制剂和凝胶的制备方法，以及地奥司明衍生物缓释制剂在不同溶液中的溶解缓释实验、地奥司明衍生物缓释凝胶对血管扩张的影响等内容；使用本发明的地奥司明衍生物缓释制剂具有转化率高、溶解度高、条件温和、使用无毒性等特点，在治疗痔疮/冻疮等相关的静脉曲张功能不全的相关症状以及在活血化瘀及抗炎方面有很好的疗效，可以广泛的应用在医药中。

Description

一种地奥司明衍生物缓释制剂的制备方法及应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种地奥司明衍生物缓释制剂的制备方法及应用。
技术背景
地奥司明是一种黄酮类药物，如：商品名爱脉朗(施维雅(天津)制药有限公司)，地奥司明片(马应龙药业集团股份有限公司)，主治：1、静脉淋巴功能不全相关的各种症状(腿部沉重、疼痛、晨起时肿胀不适等)；2、急性痔疮发作相关的各种症状。但目前制备地奥司明的方法存在诸多缺点，如：①专利(公开号CN201110027247)中，工艺线路长，反应复杂，相关杂质难于控制，收率低，实现工业化生产难度高；②专利(公开号CN201310255497)中加入固体碱，反应速度降低，同时造成产品相关杂质难于控制，影响了产品纯度；③专利(公开号CN201610474671)中主要辅料碘的用量较大，由于碘的价格较高，造成地奥司明生产成本高，没有成本优势，而且后期碘回收操作危险，环境污染严重。上述合成方法在技术上虽然已经成熟，但是会用到哌啶等有机碱刺激性气味的，对操作工人的刺激性很大，而且卤素的价格昂贵，回收难度大，造成地奥司明的成本高居不下和环境污染大等因素。
另一方面，地奥司明在临床应用中，具有明显缺陷，如：溶解性差，生物利用率低，疗效局限等，严重限制了地奥司明的应用效果。急需一种增加地奥司明溶解度，且具有长效功能的制剂用于治疗痔疮/冻疮相关的静脉曲张的疾病。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：将地奥司明与透明质酸、壳聚糖、海藻酸钠制备为水凝胶，不单增加了地奥司明的溶解性，同时发挥凝胶缓释的功能，起到长效的作用。
本发明所述的地奥司明衍生物缓释制剂的结构式，如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002919921020000021
其中：R1、R2、R3为H、F、Cl、Br、CH3或CH2CH3；R4为H或氨基基团；R为透明质酸、壳聚糖、海藻酸钠；其中n为1～10。
作为优选，本发明结构式(Ⅰ)中：R1、R2、R3均为CH3；R4为H；R为透明质酸；n为3～5。
本发明所述的地奥司明衍生物缓释制剂反应方程式的通式为：
Figure BDA0002919921020000022
本发明所述的地奥司明衍生物缓释制剂的制备方法为：
1)称取含量为50～99％的地奥司明衍生物(Ⅱ)1.0～3.0g和1.3～1.8g的3-醛基-苯乙酸，加入甲醇50.0～70.0mL，三乙胺500～1200μL，60℃密闭搅拌反应8～16h，回收甲醇至少量，滤过，硅胶拌样，以石油醚-乙酸乙酯(2:3)洗脱，回收溶剂，即得白色粉末(Ⅲ)；
2)将0.3～1.0g(Ⅲ)、10～15g EDC和15～45g NHS混合于圆底烧瓶，加入50～100mL DMF，待所有物质溶解后，室温避光下搅拌8～15h，得到活化的(Ⅲ)反应液；
3)将活化的(Ⅲ)反应液与透明质酸/壳聚糖/海藻酸钠以(3～6)：(4～10)混合，然后室温避光搅拌30min，接着3～5℃下避光搅拌直到反应完全，得到偶联的(Ⅰ)反应液；
4)反应结束后，将偶联的(Ⅰ)反应液进行离心处理，并将上清液置于分子截留为30000～50000的透析袋中，于pH值为7.0～7.5的磷酸盐缓冲液中，在1～4℃的条件下进行透析12～72h，每隔4～8h换一次磷酸盐缓冲液；
5)将透析后透析袋中所得溶液，经冷冻干燥得白色固体，即为地奥司明衍生物缓释制剂(Ⅰ)。
在室温条件下，本发明所述的地奥司明衍生物缓释制剂在pH小于2.5的条件下稳定，pH大于5时缓慢分解。
本发明所述的地奥司明衍生物缓释制剂在Ca2+溶液中缓慢形成地奥司明衍生物缓释凝胶。
本发明所述的地奥司明衍生物缓释凝胶可用于治疗痔疮/冻疮相关的静脉曲张的疾病。
本发明所述的地奥司明衍生物缓释凝胶可用于药学上可接受的盐、载体、赋形剂、稀释剂、媒介物或其药物组合物；所述的药物组合物可以是片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂、乳剂、外用涂抹剂。
有益效果：
本发明的地奥司明衍生物缓释制剂在治疗痔疮/冻疮等相关的静脉曲张功能不全的相关症状以及在活血化瘀及抗炎方面有很好的疗效。
本发明的地奥司明衍生物缓释凝胶具有转化率高、溶解度高、条件温和、使用无毒性等特点，在治疗痔疮、促进血液循环及抗炎的疗效均优于地奥司明，可以广泛的应用在医药中。
本发明的地奥司明衍生物缓释凝胶在胃的酸性环境中稳定，几乎不分解，减少药物在胃中损失，以及减少对刺激药物引起胃的不适；当进入小肠弱碱性环境中缓慢分解，释放包裹在地奥司明衍生物缓释制剂中的药物，具有实质性的意义。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，下述描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念；为提高说明效率，本发明实施例选用结构式(Ⅰ)中：R1、R2、R3均为CH3；R4为H；R为透明质酸；n为3～5。
实施例1地奥司明衍生物缓释制剂的制备：
1)称取含量为95％的地奥司明衍生物(Ⅱ)1.0g和1.3g的3-醛基-苯乙酸，加入甲醇50.0mL，三乙胺600μL，60℃密闭搅拌反应8h，回收甲醇至少量，滤过，硅胶拌样，以石油醚-乙酸乙酯(2:3)洗脱，回收溶剂，即得白色粉末(Ⅲ)。
2)将0.3g(Ⅲ)、10g EDC和15gNHS混合于圆底烧瓶，加入50mL DMF，待所有物质溶解后，室温避光下搅拌8h，得到活化的(Ⅲ)反应液。
3)将活化的(Ⅲ)反应液与透明质酸以1：2混合，然后室温避光搅拌30min，接着3～5℃下避光搅拌直到反应完全，得到偶联的(Ⅰ)反应液。
4)反应结束后，将偶联的(Ⅰ)反应液进行离心处理，并将上清液置于分子截留为30000～50000的透析袋中，于pH值为7.0～7.5的磷酸盐缓冲液中，在1～4℃的条件下进行透析12～72h，每隔4～8h换一次磷酸盐缓冲液。
5)将透析后透析袋中所得溶液，经冷冻干燥得白色固体，即为地奥司明衍生物缓释制剂(Ⅰ)。
实施例2地奥司明衍生物缓释制剂的制备
1)称取含量为95％的地奥司明衍生物(Ⅱ)3.0g和1.8g的3-醛基-苯乙酸，加入甲醇70.0mL，三乙胺1100μL，60℃密闭搅拌反应15h，回收甲醇至少量，滤过，硅胶拌样，以石油醚-乙酸乙酯(2:3)洗脱，回收溶剂，即得白色粉末(Ⅲ)。
2)将1.0g(Ⅲ)、15g EDC和45gNHS混合于圆底烧瓶，加入100mL DMF，待所有物质溶解后，室温避光下搅拌15h，得到活化的(Ⅲ)反应液。
3)将活化的(Ⅲ)反应液与透明质酸以1；1混合，然后室温避光搅拌30min，接着3～5℃下避光搅拌直到反应完全，得到偶联的(Ⅰ)反应液。
4)反应结束后，将偶联的(Ⅰ)反应液进行离心处理，并将上清液置于分子截留为30000～50000的透析袋中，于pH值为7.0～7.5的磷酸盐缓冲液中，在1～4℃的条件下进行透析12～72h，每隔4～8h换一次磷酸盐缓冲液。
5)将透析后透析袋中所得溶液，经冷冻干燥得白色固体，即为地奥司明衍生物缓释制剂(Ⅰ)。
实施例3地奥司明衍生物缓释凝胶的制备
l)精确称取5g的地奥司明衍生物溶于450mL的生理盐水(0.9％NaCl溶液)中，在磁力加热搅拌器上搅拌混匀，配制成地奥司明衍生物溶液。
2)将溶解均匀的地奥司明衍生物，用正压过滤器经0.80μm、0.45μm、0.2μm微孔滤膜三级过滤。
3)利用高压微胶囊成型装置，将过滤的地奥司明衍生物滴入20mL 1.5％的氯化钙溶液中，发生凝胶化反应，制备出具有一定粒度大小的地奥司明衍生物缓释凝胶。
实施例4地奥司明衍生物缓释制剂在不同溶液中的溶解缓释实验
1分析方法学的建立
检测波长的确定：分别称实施例1或2制备的地奥司明衍生物缓释制剂和辅料适量，用甲醇配制成适宜浓度的溶液，并以甲醇为空白对照，于200～700nm范围内用紫外光谱仪进行扫描。结果表明在286nm处有地奥司明衍生物缓释凝胶的最大吸收峰；而辅料在此处对地奥司明衍生物缓释凝胶的测定均无干扰。因此，选定286nm作为测定波长。标准曲线：精密称地奥司明衍生物缓释凝胶适量，用甲醇配制成系列浓度的溶液，于286nm处测定吸收度，以浓度(C)对吸收度(A)进行线性回归。
2地奥司明衍生物缓释凝胶剂溶出度的测定方法
称取含有地奥司明衍生物缓释凝胶100mg的固体颗粒。样品平行测定3份，按中国药典2015第二版中的方法进行。溶出介质为900mL的蒸馏水，温度为37±0.5℃，转速为100±3rpm。分别在3、6、9、12、15min取样5mL并补入相同体积的溶出介质，样品经0.8μm微孔滤膜过滤。取滤液稀释后于286nm处测定吸收度，计算地奥司明衍生物缓释凝胶的溶出度。
3测定结果
标准曲线方程C＝16.6245A+0.3684,R2＝0.9954，线性范围：10.921～120.819μg/mL。测定地奥司明衍生物缓释凝胶在体外的溶出情况，结果表明，地奥司明衍生物缓释凝胶在体外不同的环境中的溶解度符合本发明的预期，结果见表1。
表1地奥司明衍生物缓释凝胶的溶出速率
Figure BDA0002919921020000051
Figure BDA0002919921020000061
从表1可以看出，本发明的地奥司明衍生物缓释制剂在pH＜2.5的条件下，0.5～16h内溶出速率为1.64％；在2.5≤pH＜5.0的条件下，0.5～16h内溶出速率为12.35％；在5.0≤pH＜7.5的条件下，0.5～8h内溶出速率为99.56％；说明本发明的地奥司明衍生物缓释制剂在pH＜2.5较稳定，2.5≤pH＜5.0的条件下溶出速率增加；在5.0≤pH＜7.5的条件下溶出速率显著增加，在8h几乎完全溶解，可以应用在持久药效的肠溶药物或凝胶药物中，尤其适合痔疮等须长期用药的病情。
实施例5地奥司明衍生物缓释凝胶对血管扩张的影响
SD大鼠60只，雄性，体重150-170g。随机将动物分成3组，每组20只。先在实验的环境下给A普通饲料、B含有地奥司明1g/kg饲料，C含有地奥司明衍生物缓释凝胶1g/kg饲料，饲养一个月，然后再用普通饲料喂养A、B、C组SD大鼠一周。
从SD大鼠中取出胸主动脉，将其横切为血管环，每节长度1.0mm左右。置于37℃恒温的血管张力仪中，持续通入5％CO2和95％O2的混合气。安置好动脉环后，给予2mN负荷，20min换一次溶液，持续稳定1.0h。然后用K+-Kreb’s液(K+60mM)检验动脉环活性，两次收缩幅度差<10％可进行后续实验。先用1.0μM苯肾上腺素预收缩，待张力上升并稳定后，加入干扰线粒体功能的药物FCCP(1.0μM)，Valinomycin(1.0μM)，Nigericin(1.0μM)和Monesin(1.0μM)，检测大鼠血管张力的变化情形。
发现给予地奥司明衍生物缓释凝胶后30min腹主动脉收缩最为明显，在60min后收缩开始减弱，而在给药后360min时恢复正常；给予地奥司明后30min腹主动脉收缩最为明显，在50min后收缩开始减弱，而在给药后240min时恢复正常；给予葡萄糖后30min腹主动脉收缩最为明显，在40min后收缩开始减弱，而在给药后180min时恢复正常。
从实验中可以看出，地奥司明衍生物缓释凝胶在促进血液循环上明显好于地奥司明，而且具有更长的治疗药效，可用于急性痔疮/冻疮的治疗、活血化瘀的缓解剂，并减少用药频次。

Claims (6)

1.一种地奥司明衍生物缓释制剂的制备方法，其特征在于，所述的地奥司明衍生物缓释制剂的结构式，如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0002919921010000011
其中：R1、R2、R3为H、F、Cl、Br、CH3或CH2CH3；R4为H或氨基基团；R为透明质酸、壳聚糖、海藻酸钠；其中n为1～10；
所述的地奥司明衍生物缓释制剂反应方程式为：
Figure FDA0002919921010000012
所述的地奥司明衍生物缓释制剂的制备方法包括以下步骤：
1)称取含量为50～99％的地奥司明衍生物(Ⅱ)1.0～3.0g和1.3～1.8g的3-醛基-苯乙酸，加入甲醇50.0～70.0mL，三乙胺500～1200μL，60℃密闭搅拌反应8～16h，回收甲醇至少量，滤过，硅胶拌样，以石油醚-乙酸乙酯(2:3)洗脱，回收溶剂，即得白色粉末(Ⅲ)；
2)将0.3～1.0g(Ⅲ)、10～15g EDC和15～45gNHS混合于圆底烧瓶，加入50～100mLDMF，待所有物质溶解后，室温避光下搅拌8～15h，得到活化的(Ⅲ)反应液；
3)将活化的(Ⅲ)反应液与透明质酸/壳聚糖/海藻酸钠以(3～6)：(4～10)混合，然后室温避光搅拌30min，接着3～5℃下避光搅拌直到反应完全，得到偶联的(Ⅰ)反应液；
4)反应结束后，将偶联的(Ⅰ)反应液进行离心处理，并将上清液置于分子截留为30000～50000的透析袋中，于pH值为7.0～7.5的磷酸盐缓冲液中，在1～4℃的条件下进行透析12～72h，每隔4～8h换一次磷酸盐缓冲液；
5)将透析后透析袋中所得溶液，经冷冻干燥得白色固体，即为地奥司明衍生物缓释制剂(Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述的一种地奥司明衍生物缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述地奥司明衍生物缓释制剂结构式(Ⅰ)中：R1、R2、R3均为CH3；R4为H；R为透明质酸；n为3～5。
3.根据权利要求1所述的一种地奥司明衍生物缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的地奥司明衍生物缓释制剂在Ca2+溶液中缓慢形成地奥司明衍生物缓释凝胶。
4.一种地奥司明衍生物缓释制剂的应用，其特征在于：所述的地奥司明衍生物缓释凝胶用于急性痔疮/冻疮的治疗、活血化瘀的缓解剂。
5.根据权利要求4所述的一种地奥司明衍生物缓释制剂的应用，其特征在于：所述的地奥司明衍生物缓释凝胶用于药学上可接受的盐、载体、赋形剂、稀释剂、媒介物及其药物组合物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂、乳剂、外用涂抹剂。
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