CN102010453A - 檵木叶中提取的黄酮醇苷类化合物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了从檵木叶中提取的黄酮醇苷类化合物，包括：杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷、杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷。本发明还公开了上述黄酮醇苷类化合物的医药用途为治疗糖尿病视网膜病变。经药效学试验证明，从檵木叶中提取的黄酮醇苷类化合物：杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷、杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷均能显著降低血糖值，显著改善链脲佐菌素所致的大鼠糖尿病视网膜病变。
Description
所属技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，涉及从中药檵木叶中提取的黄酮醇苷类化合物及此类化合物的医药用途。
背景技术
糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是临床上常见的代谢性疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌不足或胰岛素的细胞代谢作用缺陷所引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。
长期的代谢异常会导致血管并发症的发生，糖尿病性视网膜病变(Diabetic retinopathy，DR)是糖尿病的主要慢性并发症之一，是一种具有特异性改变的眼底病变，是以视网膜微血管变化为特征，是糖尿病严重的微血管病变症之一，可导致双眼不可逆性失明，为致盲的第四位疾病。
20世纪80年代以来，全球糖尿病患病病人数显著增加，2003年国际糖尿病联盟(IDF)报告全球糖尿病(DM)患者已超过1.94亿，预计到2025年将加倍；中国糖尿病患病率在过去20年上升近3倍以上，我国人口基数大，患病人数仍约4000万。
糖尿病视网膜病变(DR)的发生率与糖尿病的病程呈正相关，发病5年后约有25％患者发生DR，10年后可增至60％，而15年后则高达75％～80％，DR的危险性直接与糖尿病病程及其严重程度相关。DR发生的关键在于视网膜组织缺氧，早期病理改变为毛细血管周细胞丧失、微血管瘤形成、毛细血管基底膜增厚、血一视网膜屏障破坏、出血、渗出和视网膜水肿。晚期可见新生血管、异常血管形成及纤维增厚，最终导致玻璃体出血，甚至视网膜脱离。
目前市场上治疗糖尿病(DM)的药物有很多，化学药品降血糖速度快，但存在“停药反弹”、毒副作用大等的问题；中药存在有“粗、大、黑”的问题。而目前市场上还没有治疗糖尿病视网膜病变(DR)的专用药。市场需要疗效确切且毒副作用小的治疗药物。
糖尿病视网膜病变(DR)的发病机理均比较复杂，为慢性病、疑难病，而中医药对慢性病、疑难病的治疗有独特的优势，因此，从传统中药中发掘和开发治疗糖尿病视网膜病变(DR)的现代制剂有望获得突破。
中药檵木叶收载于《中国药典》1977年版(一部)，为金缕梅科植物檵木Loropetalum chinense(R.Br.)Oliv.的干燥叶，具有清热解毒、收敛、止血的功效，用于治疗烧、烫伤，外伤出血，吐血，崩漏，腹泻。本发明在前期已申请专利------一种中药提取物的组合物及其医药用途(申请号：20081003640.X)和一种继木叶总黄酮醇提取物及其医药用途(申请号：201010266366.5)的基础上，进行更深入的研究，从檵木叶中提取了具有治疗糖尿病视网膜病变作用的黄酮醇苷类化合物。经检索，尚未见关于此黄酮醇苷类化合物治疗糖尿病视网膜病变的文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供从檵木叶中提取的黄酮醇苷类化合物。
本发明的另一个目的是提供上述黄酮醇苷类化合物的医药用途。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
从檵木叶中提取的黄酮醇苷类化合物，包括：杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷、杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷，其分子结构分别为：
化合物I：杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷
化合物II：杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷
化合物III：槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷
化合物IV：槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷
所述从檵木叶中提取的黄酮醇苷类化合物的制备方法：檵木叶药材加乙醇或丙酮等提取，回收相应溶媒后，得粗浸膏；粗浸膏经大孔吸附树脂柱层析或聚酰胺柱层析除杂后，再经硅胶柱或Sephadex LH-20凝胶柱反复柱层析，得黄酮醇苷类化合物：杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷、杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷。
所述从檵木叶中提取的黄酮醇苷类化合物的医药用途为：治疗糖尿病视网膜病变。所述治疗糖尿病视网膜病变的药物中含有有效剂量的上述黄酮醇苷类化合物。
所述的药物剂型可以是粉针、滴丸、片剂、缓释片、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂等任何一种现有药物剂型。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：经药效学证明，该类从檵木叶中提取此黄酮醇苷类化合物均能显著改善链脲佐菌素所致的大鼠糖尿病视网膜病变，且毒副作用小。当前，中药普遍存在有效成分和作用机制不清晰的问题，这也是制约中药走向世界的原因，而本发明在前期研究的基础上，以药效学方法进行跟踪，筛选出了治疗糖尿病视网膜病变的黄酮醇苷类化合物，并提取出此类有效成分，用于治疗糖尿病视网膜病变，从根本上解决了中药“粗、大、黑”的问题。不仅提供了一种治疗糖尿病视网膜病变的专用药物，填补了市场空白，而且是提取有效成分制成药物，有利于出口创汇。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。
但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
实施例1
取檵木叶药材200kg，加60％的乙醇回流提取2次，每次1小时，第1次加1600kg60％的乙醇，第2次加1500kg60％的乙醇，滤过，合并提取液，提取液回收乙醇并浓缩至相对密度1.05的稀浸膏，将此稀浸膏过D101大孔吸附树脂，先用水洗脱至无色，将此水洗脱液弃去，再用80％的乙醇洗脱至无色，收集此80％乙醇洗脱液，回收乙醇，得浸膏。将此浸膏加于硅胶柱上，三氯甲烷-甲醇梯度洗脱，收集洗脱液，以薄层层析进行检识，合并，得A、B两个部分，A部分经反相硅胶RP-18柱，甲醇-水梯度洗脱，收集洗脱液，薄层层析进行检识，合并，回收甲醇，再过Sephadex LH-20凝胶柱纯化，得化合物I(510g)和化合物II(475g)；B部分经反相硅胶RP-18柱，甲醇-水梯度洗脱，收集洗脱液，薄层层析进行检识，合并，回收甲醇，再过Sephadex LH-20凝胶柱纯化，得化合物III(685g)和化合物IV(580g)。
各化合物的理化性质和波谱数据如下：
化合物I：杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷
黄色粉末，溶于甲醇、乙醇，盐酸-镁粉反应和Molish反应均呈阳性，分子式为C21H20O13。ESI-MS m/z：479[M-H]-；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.65(1H，s，OH-5)，6.18(1H，d，J＝2.0Hz，H-6)，6.36(1H，d，J＝2.0Hz，H-8)，7.19(1H，s，H-2′)，7.26(1H，s，H-6′)，5.45(1H，d，J＝8.0Hz，H-1″)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：156.2(C-2)，133.4(C-3)，177.5(C-4)，161.3(C-5)，98.5(C-6)，164.1(C-7)，93.4(C-8)，156.2(C-9)，103.7(C-10)，120.3(C-1′)，108.2(C-2′)，145.0(C-3′)，136.2(C-4′)，145.8(C-5′)，108.4(C-6′)，100.6(C-1″)，73.9(C-2″)，76.8(C-3″)，69.7(C-4″)，77.6(C-5″)，61.3(C-6″)。
结构式为：
化合物II：杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷
黄色粉末，溶于甲醇、乙醇，盐酸-镁粉反应和Molish反应均呈阳性，分子式为C21H20O13。ESI-MS m/z：479[M-H]-；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.65(1H，s，OH-5)，6.20(1H，d，J＝2.0Hz，H-6)，6.38(1H，d，J＝2.0Hz，H-8)，7.28(1H，s，H-2′)，7.44(1H，s，H-6′)，5.35(1H，d，J＝7.5Hz，H-1″)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：156.5(C-2)，133.7(C-3)，178.1(C-4)，161.3(C-5)，99.0(C-6)，164.5(C-7)，93.6(C-8)，156.5(C-9)，104.1(C-10)，120.8(C-1′)，108.9(C-2′)，145.8(C-3′)，137.3(C-4′)，145.7(C-5′)，108.9(C-6′)，102.4(C-1″)，71.6(C-2″)，73.7(C-3″)，68.5(C-4″)，76.4(C-5″)，60.4(C-6″)。
结构式为：
化合物III：槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷
黄色粉末，溶于甲醇、乙醇，盐酸-镁粉反应和Molish反应均呈阳性，分子式为C21H20O12。ESI-MS m/z：463[M-H]-；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.65(1H，s，OH-5)，6.19(1H，d，J＝2.0Hz，H-6)，6.37(1H，d，J＝2.0Hz，H-8)，7.55(1H，d，J＝2.0Hz，H-2′)，6.85(1H，d，J＝8.6Hz，H-5′)，7.64(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz，H-6′)，5.45(1H，d，J＝7.2Hz，H-1″)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：156.3(C-2)，133.2(C-3)，177.9(C-4)，161.1(C-5)，98.7(C-6)，164.2(C-7)，93.6(C-8)，156.0(C-9)，103.6(C-10)，121.0(C-1′)，115.1(C-2′)，144.8(C-3′)，148.4(C-4′)，115.9(C-5′)，120.8(C-6′)，101.3(C-1″)，73.8(C-2″)，77.4(C-3″)，69.3(C-4″)，76.2(C-5″)，60.7(C-6″)。
结构式为：
化合物IV：槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷
黄色粉末，溶于甲醇、乙醇，盐酸-镁粉反应和Molish反应均呈阳性，分子式为C21H20O12。ESI-MS m/z：463[M-H]-；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.66(1H，s，OH-5)，6.23(1H，d，J＝2.0Hz，H-6)，6.41(1H，d，J＝2.0Hz，H-8)，7.53(1H，d，J＝2.0Hz，H-2′)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz，H-5′)，7.69(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz，H-6′)，5.36(1H，d，J＝7.8Hz，H-1″)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：156.6(C-2)，133.0(C-3)，178.5(C-4)，160.9(C-5)，98.6(C-6)，164.2(C-7)，93.3(C-8)，156.2(C-9)，103.8(C-10)，121.2(C-1′)，115.2(C-2′)，144.9(C-3′)，148.4(C-4′)，115.8(C-5′)，120.0(C-6′)，101.7(C-1″)，71.2(C-2″)，73.4(C-3″)，68.1(C-4″)，75.8(C-5″)，60.2(C-6″)。
结构式为：
实施例2
取所述的杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷，按1∶2的比例加入糊精，混合均匀，采用现有硬胶囊剂制备工艺，即制得含杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷的硬胶囊剂型的药物。
实施例3
取所述的杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷，按1∶3的比例加入植物油，混合均匀，用明胶作囊壳材料，采用现有软胶囊剂制备工艺，即制得含杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷的软胶囊剂型的药物。
实施例4
取所述的杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷，按1∶3的比例加入聚乙二醇6000，混合均匀，采用现有滴丸剂制备工艺，即制得含杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷的滴丸剂型的药物。
实施例5
取所述的杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷，按1∶2∶1的比例加入可溶性淀粉和蔗糖，混合均匀，制粒，过筛，干燥，即制得含杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷的颗粒剂型的药物。或将制得的颗粒进一步压片，即制得含杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷的片剂的药物。
实施例6
取所述的杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷，按30∶6∶1∶1的比例加入羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠和微晶纤维素，混合均匀，再加硬脂酸镁1g作为润滑剂，压片，即制得含杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷的缓释片剂型的药物。
实施例7
取所述的杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷，按1∶100的比例溶于注射用水中，采用粉针剂冷冻干燥制备工艺，即制得含杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷的粉针剂型的药物。
实施例8
取所述的杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷，按1∶2的比例加入糊精，混合均匀，采用现有硬胶囊剂制备工艺，即制得含杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷的硬胶囊剂型的药物。
实施例9
取所述的杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷，按1∶3的比例加入植物油，混合均匀，用明胶作囊壳材料，采用现有软胶囊剂制备工艺，即制得含杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷的软胶囊剂型的药物。
实施例10
取所述的杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷，按1∶3的比例加入聚乙二醇6000，混合均匀，采用现有滴丸剂制备工艺，即制得含杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷的滴丸剂型的药物。
实施例11
取所述的杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷，按1∶2∶1的比例加入可溶性淀粉和蔗糖，混合均匀，制粒，过筛，干燥，即制得含杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷的颗粒剂型的药物。或将制得的颗粒进一步压片，即制得含杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷的片剂的药物。
实施例12
取所述的杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷，按30∶6∶1∶1的比例加入羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠和微晶纤维素，混合均匀，再加硬脂酸镁1g作为润滑剂，压片，即制得含杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷的缓释片剂型的药物。
实施例13
取所述的杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷，按1∶100的比例溶于注射用水中，采用粉针剂冷冻干燥制备工艺，即制得含杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷的粉针剂型的药物。
实施例14
取所述的槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷，按1∶2的比例加入糊精，混合均匀，采用现有硬胶囊剂制备工艺，即制得含槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷的硬胶囊剂型的药物。
实施例15
取所述的槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷，按1∶3的比例加入植物油，混合均匀，用明胶作囊壳材料，采用现有软胶囊剂制备工艺，即制得含槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷的软胶囊剂型的药物。
实施例16
取所述的槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷，按1∶3的比例加入聚乙二醇6000，混合均匀，采用现有滴丸剂制备工艺，即制得含槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷的滴丸剂型的药物。
实施例17
取所述的槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷，按1∶2∶1的比例加入可溶性淀粉和蔗糖，混合均匀，制粒，过筛，干燥，即制得含槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷的颗粒剂型的药物。或将制得的颗粒进一步压片，即制得含槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷的片剂的药物。
实施例18
取所述的槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷，按30∶6∶1∶1的比例加入羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠和微晶纤维素，混合均匀，再加硬脂酸镁1g作为润滑剂，压片，即制得含槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷的缓释片剂型的药物。
实施例19
取所述的槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷，按1∶100的比例溶于注射用水中，采用粉针剂冷冻干燥制备工艺，即制得含槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷的粉针剂型的药物。
实施例20
取所述的槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷，按1∶2的比例加入糊精，混合均匀，采用现有硬胶囊剂制备工艺，即制得含槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷的硬胶囊剂型的药物。
实施例21
取所述的槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷，按1∶3的比例加入植物油，混合均匀，用明胶作囊壳材料，采用现有软胶囊剂制备工艺，即制得含槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷的软胶囊剂型的药物。
实施例22
取所述的槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷，按1∶3的比例加入聚乙二醇6000，混合均匀，采用现有滴丸剂制备工艺，即制得含槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷的滴丸剂型的药物。
实施例23
取所述的槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷，按1∶2∶1的比例加入可溶性淀粉和蔗糖，混合均匀，制粒，过筛，干燥，即制得含槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷的颗粒剂型的药物。或将制得的颗粒进一步压片，即制得含槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷的片剂的药物。
实施例24
取所述的槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷，按30∶6∶1∶1的比例加入羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠和微晶纤维素，混合均匀，再加硬脂酸镁1g作为润滑剂，压片，即制得含槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷的缓释片剂型的药物。
实施例25
取所述的槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷，按1∶100的比例溶于注射用水中，采用粉针剂冷冻干燥制备工艺，即制得含槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷的粉针剂型的药物。
为考察本发明从檵木叶中提取的黄酮醇苷类化合物的有效性，发明人分别以上述实施例1所述的黄酮醇苷类化合物为试验药物，进行了药效学试验考察，试验方法和结果等分别如下：
药效学试验：
对链脲佐菌素诱导大鼠糖尿病视网膜病变模型的影响
动物：SD大鼠，清洁级，体重200～250g，由湖南中医药大学动物中心提供。
药物：从檵木叶中提取的黄酮醇苷类化合物：杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷、杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷，均由实施例1制得，实验时用生理盐水配制成溶液，分别给药100mg/kg和50mg/kg。阳性对照药：导升明胶囊(奥地利依比威大药厂生产，批号：503939，规格：500mg/粒)，给药100mg/kg；消渴丸(广州中一药业有限公司，0.25g/丸)，给药100mg/kg，实验时用生理盐水配制成混悬液。
试验方法：(1)大鼠糖尿病视网膜病变模型诱导建立
大鼠220只，适应性喂养7天后，随机分为正常空白对照组、模型组、各药物高低剂量组及阳性对照组，每组各20只。除正常空白对照组外，其余各组禁食12小时后，以链脲佐菌素60mg/kg一次性腹腔注射，链脲佐菌素临用前以0.1mmol/L、pH 4.5柠檬酸缓冲液溶解，配置成2％溶液。正常空白对照组腹腔注射等量生理盐水。于72h后检测定性尿糖和血糖，用微量血糖测量仪(配套血糖试纸)监测血糖，用强生尿糖试纸测尿糖浓度，血糖浓度达16.5mol/L、尿糖达+++～++++，即为诱导成功，以后每周测一次尿糖、每月测一次血糖，同时观察大鼠一般状况。3个月后，分别行眼底血管荧光造影检查，确定糖尿病视网膜病变模型诱导成功。实验结束时，去除中间死亡鼠和血糖恢复鼠。每组以15只大鼠作为实验统计对象。
(2)试验方法
造模成功后，开始按上述分组情况进行给药，药物组按100mg/kg和50mg/kg分别灌胃杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷、杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷，阳性对照组同时灌胃导升明胶囊100mg/kg、消渴丸100mg/kg，正常空白对照组和模型组灌胃等容量的生理盐水，给药容量1ml/100g，每天给药1次，连续给药30天。末次给药后，测血糖值，并摘除各组大鼠的眼球，观察其视网膜病理组织学的改变。
结果：见表1、表2。
表1给药前后各组大鼠的空腹血糖值(X±SD)
注：*与模型组比(P＜0.05) **与模型组比(P＜0.01)。
表2各组大鼠视网膜组织形态变化
表1、表2说明：从檵木叶中提取的黄酮醇苷类化合物：杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷、杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷能显著降低血糖值，显著改善链脲佐菌素所致的大鼠糖尿病视网膜病变。
药效学试验结果表明：从檵木叶中提取的黄酮醇苷类化合物：杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷、杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷具有较好的治疗糖尿病视网膜病变的作用。
Claims (3)
1.从檵木叶中提取的用于治疗糖尿病视网膜病变的黄酮醇苷类化合物，其特征在于该类黄酮醇苷化合物包括：杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷、杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷，其分子结构分别为：
化合物I：杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷
化合物II：杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷
化合物III：槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷
化合物IV：槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷
2.权利要求1所述的从檵木叶中提取的黄酮醇苷类化合物的医药用途，其特征在于：将其用于制备治疗糖尿病视网膜病变的药物。
3.根据权利要求2所述的从檵木叶中提取的黄酮醇苷类化合物的医药用途，其特征在于：所述的药物剂型是粉针、滴丸、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂中任何一种药物剂型。
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