CZ277907B6 - Cefodizime disodium salt preparation process - Google Patents

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby dvojsodné cefodizimu.

soli

Podle údajů evropského patentového spisu č. 78 532 se krystalická dvoj sodná sůl cefodizimu vyrábí rozpuštěním cefodizimu ve vodě pomocí hydrogenuhličitanu sodného a následující krystalizací přidáním ethanolu nebo isopropylalkoholu. Tuto reakci naznačuje následující reakční schéma:

dvoj sodná sůl cefodizimu

Při praktickém provádění se používá směsi vody a ethanolu v poměru 2:1 (3 díly) za přídavku 10% vodného roztoku hydroxidu sodného (1, 2 dílu) tak, aby obsah vody v roztoku dvojsodné soli cefodizimu, který se na začátku připraví, činil asi 50 %. Po sterilizační filtraci se dvojsodná sůl cefodizimu vysráží přidáním asi 20 dílů ethanolu. V důsledku obsahu vody asi 50 % v roztoku dochází k odpovídajícím ztrátám v důsledku rozpustnosti produktu ve vodě. Obsah vody vyžaduje také odpovídající přídavek značného množství ethanolu ke srážení, což vede také ke špatnému využití objemových kapacit.

Kromě toho se musí dočasně pracovat s přesyceným roztokem s nebezpečím nekontrolovatelného vykrystalování. Dále je k rozpouštění pomocí 2,5 N roztoku hydroxidu sodného zapotřebí alespoň jedné až dvou hodin. Nelze vyloučit určité poškození produktu v důsledku místního přealkalizování hydroxidem sodným a v důsledku dlouhé doby rozpouštění.

Nyní bylo zjištěno, že dvoj sodnou sůl cefodizimu lze vyrobit podstatně snáze, šetrněji a s podstatně vyšším výtěžkem (tj. s výtěžkem nad 85 % teorie místo dosavadních asi 60 %) tím, že se cefodizim ve formě volné kyseliny převede prakticky ihned do roztoku v ethanolu, přičemž ethanol musí obsahovat vodu v množství od asi 4 do 15 %, výhodně v množství od 5 do 6 %, přidáním 1,5 až 2,5 mol, výhodně od 1,8 do 2,2 mol, zejména 2 mol triethylaminu, velmi šetrným způsobem a prakticky ihned, což má pro racionální produkci velký význam, potom se nechá vykrystalovat dvojsodná sůl cefodizimu přidáním natrium-2-ethylhexanoátu.

Účelně se proces rozpouštění provádí za mírného chlazení reakčního roztoku na teplotu asi 5 až 10 °C. Teploty pod 0 ’C ztěžují rozpouštění.

Překvapujícím způsobem jsou pro tento proces rozpouštění velmi podstatně nízká množství vody (asi 4 až 15 %, výhodně asi 5 až 6 %, vztaženo na celkovou směs). Bez tohoto přídavku vody se při pokusu rozpustit cefodizim ve formě volné kyseliny v alkoholech mísitelných s vodou, jako v ethanolu, isopropylalkoholu a n-propanolu nebo v acetonu, získá hustý, nefiltrovatelný rosol. Teprve nepatrný přídavek vody způsobí snadné rozpuštění.

Při výhodné formě provedení postupu podle vynálezu za použití ethanolu se získá pomocí relativně malých množství vody (obsah vody, vztaženo na celkovou směs činí výhodně asi 5 až 6 %) převážně ethanolický roztok, který lze bez problémů sterilizačně filtrovat, aniž by bylo nutno obávat se předčasného vykrystalování sodné soli, zvláště za provozních podmínek.

Z roztoku, který byl popřípadě vyčeřen pomocí aktivního uhlí a který byl popřípadě sterilizován filtrací, vykrystaluje dvoj sodná sůl cefodizimu přidáním dvou mol ekvivalentů vhodné látky poskytující sodík, výhodně natrium-2-ethylhexanoátu, také rozpuštěného v ethanolu. Účelně se používá asi 10 až 15% nadbytek. Po přidání asi jedné třetiny teoreticky potřebného množství reakčního činidla začne vylučování dvoj sodné soli cefodizimu v krystalické formě. Toto vylučování se může podpořit na očkování. Krystalizace se provádí při teplotě od asi 5 do 20 °C. Během přidávání natrium-2-ethylhexanoátu se teplota zvýší z asi 10 na asi 20 °C. Suspenze krystalizátu se míchá ještě asi jednu hodinu při teplotě místnosti, krystaly se odfiltrují, promyjí se ethanolem a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě 40 °C.

Podstatné výhody postupu spočívají

- ve vyšším výtěžku (nad 85 % teorie ve srovnání s asi 60 % podle dosavadního postupu),

- ve značně vyšším (dvojnásobném) využití objemové kapacity,

- v podstatně zjednodušeném a časově značně zkráceném rozpouštění a v důsledku toho s vyloučením možného poškození produktu,

- ve vyloučení nekontrolovatelného vykrystalování, jakož i

- v poněkud příznivějších vlastnostech produktu, jako je vyloučení tendence elektrostatického náboje.

Nebylo možno předpokládat, že velmi jednoduchý postup podle vynálezu povede ke shora uvedeným výhodám.

Postup podle vynálezu blíže objasňuje následující příklad, který však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad

35,04 g cefodizimu ve formě volné kyseliny (95%; obsah vody 2,1 %) ve 250 ml ethanolu se přidá 18 ml triethylaminu pod atmosférou dusíku za chlazení během 5 minut při teplotě 7 až 10 °C. Potom se za dobrého chlazení přikape 15 ml vody při teplotě 7 až 10 °C v průběhu 1 až 2 minut.

Potom se přidá 1,0 g aktivního uhlí (SX II), směs se míchá 10 minut při teplotě asi 5 °C, zfiltruje se a k filtrátu se přikape při asi 10 °C až teplotě místnosti (asi 20 °C) zfiltrovaný roztok 20,3 g natrium-2-ethylhexanoátu a 2 ml 2-ethylhexanové kyseliny v 90 ml ethanolu v průběhu 1 až 2 hodin.

Po přidání 20 až 30 ml roztoku natrium-2-ethylhexanoátu se směs opakovaně naočkuje. Po přidání roztoku natrium-2-ethylhexanoátu se výsledná suspenze míchá ještě 1,5 až 2 hodiny při teplotě místnosti (asi 20 °C). -Potom se směs zfiltruje, zbytek na filtru se promyje 200 ml ethanolu a vysuší se, nejprve při teplotě místnosti a potom při teplotě 45 °C za sníženého tlaku až do konstantní hmotnosti.

Claims (3)

1. Způsob výroby dvoj sodné soli cefodizimu, vyznačující se tím, že se cefodizim převede do roztoku pomocí 1,5 až 2,5 mol triethylaminu v ethylalkoholu s obsahem vody od 4 do 15 % a dvoj sodná sůl cefodizimu se nechá vykrystalovat přidáním natrium-2-ethyl-hexanoátu.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsah vody v ethylalkoholu činí 5 a6 %.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se natrium-2-ethylhexanoát používá v nadbytku 10 až 15 %.