CN105330609A - 一种制备lcz696的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备LCZ696的方法。合成路线如下所示。在制备化合物III过程中，使用乙酸钠做碱时，转化率高、水解杂质少、体系稳定性好，且反应时间大大缩短；在制备化合物I过程中，以丙酮：正庚烷＝5:1～10：1为共结晶溶剂，采用35～45℃的反应温度并在此温度下向反应体系中以一定的速度滴加氢氧化钠溶液，可以大大减少水解产物的产生，且固体析出状态良好、纯度高，胺解杂质和水解杂质能够得到有效控制，可以直接作为原料药供制剂使用。

Description

一种制备LCZ696的方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备LCZ696的方法。
背景技术
心力衰竭(heartfailure)简称心衰，是指由于心脏的收缩功能和或舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足，从而引起心脏循环障碍症候群，此种障碍症候群集中表现为肺淤血、腔静脉淤血。心力衰竭并非一个独立的疾病，是指各种病因致心脏病的严重阶段。其发病率高，五年存活率与恶性肿瘤相似。LCZ696(现名Entresto)为沙库比曲缬沙坦共晶物，是一种首创新药，用于治疗NYHAⅡ—Ⅳ级心衰患者。其由瑞士诺华开发，通过两种途径发挥作用——缬沙坦阻断了血管紧张素II的1类受体，抑制了血管紧张素II对心血管系统的有害作用；与此同时沙库比曲阻断了脑啡肽酶的效应，加强了对心脏神经激素控制系统的保护作用。2015年7月Entresto获得FDA批准。2015年9月，欧洲药品管理局人用医药产品委员会(CHMP)推荐批准Entresto。Entresto目前尚未在中国获得批准。
通过对LCZ696合成制备方法的相关文献检索，我们归纳总结出LCZ696合成均是以AHU-377及缬沙坦成共晶得到成品，见下图式：
文献J.Med.Chem.1995,38,1689-1700公开了AHU-377的合成路线，如下图式所示：
该路线原料简单易得，各步收率较高，但是反应中使用四氢铝锂不利于工业化生产，同时反应中通过将化合物19转变为叔丁酯后进行手型化合物分离得到19a，然后19a转变为目标化合物21a，目标化合物的光学异构体杂质不可控。
专利CN101516831B公开了以下路线：
该路线各步收率较高，通过重结晶进行光学异构体分离，有利于工业化生产。
专利申请CN101631765A公开了以下路线：
该路线原料不易得，收率较低，反应中使用硫酸二甲酯为剧毒试剂，环境不友好，不利于放大生产。
发明人发现在根据现有文献合成LCZ696的过程中，目标产物收率不高，胺解杂质和水解杂质的量较多是两个突出的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种高收率、高纯度、胺解杂质和水解杂质能够得到有效控制的制备LCZ696的方法。
该方法如以下反应式所示：
该反应的反应温度为35～45℃，优选40℃。反应溶剂为丙酮与正庚烷的混合溶剂，比例为5：1～10：1，优选8：1。氢氧化钠以水溶液形式向反应体系中滴加，滴加温度和速度对反应杂质的影响非常大。滴加温度为35～45℃；滴加速度不宜过快，应保持体系的温度控制在35～45℃内。结晶工艺可选择采用醋酸异丙酯套蒸。
化合物III通过以下反应式制备，
该反应在碱性试剂醋酸钠条件下进行。
在制备化合物III的实验过程中，发明人首先选择文献J.Med.Chem.1995,38,1689-1700中公开的吡啶作为碱性试剂，结果反应不完全，胺解杂质多。后来尝试了不同的碱性试剂，意外地发现，当使用乙酸钠时，反应时间大大缩短，并且反应完全、胺解杂质和水解杂质相当少，得到的产物纯度高。如表1所示。
表1不同碱对反应的影响结果
上表的结果表明，三乙胺作为碱时，反应中胺解杂质和水解杂质的量均较大，导致产品纯度降低；当DIPEA作为碱时，胺解杂质和水解杂质的量有所减少，但仍有3％左右；当使用吡啶作为碱时，不仅反应时间长、原料剩余较多，并且胺解杂质的量高达7％以上；而使用乙酸钠作为碱时，反应时间大大缩短，2h即可基本反应完全，而且胺解杂质和水解杂质的量都能控制在0.2％以内，不仅如此，反应体系的稳定性也非常好，即使反应时间延长至22h，体系的杂质也不会增多。然而，当使用甲酸钠作为碱时，反应生成的杂质及纯度都比使用乙酸钠时的效果差很多。
制备化合物I的过程中，起初发明人按照专利CN101098689B的方法使用丙酮或者丙酮/醋酸异丙酯的混和溶剂作为共结晶的溶剂，结果发现收率和纯度并不理想。于是发明人对共结晶溶剂及结晶工艺进行了探索，结果如下表所示。
表2共晶溶剂及结晶工艺对反应影响结果
批号 共晶溶剂 结晶工艺 收率 纯度 水分
69A 丙酮 不套蒸 68.5％ 97.08％ 5.21％
69B 丙酮：醋酸异丙酯＝1:1 不套蒸 67.1％ 97.70％ 5.19％
69C 丙酮：醋酸异丙酯＝1:1 醋酸异丙酯套蒸 70.4％ 98.98％ 5.20％
69D 丙酮：正庚烷＝8:1 不套蒸 88.0％ 99.91％ 5.24％
69E 丙酮：正庚烷＝8:1 醋酸异丙酯套蒸 91.9％ 99.98％ 5.26％
100A3 丙酮：正庚烷＝1:1 不套蒸 65.7％ 96.90％ 5.28％
100B4 丙酮：正庚烷＝1:1 醋酸异丙酯套蒸 67.1％ 97.1％ 5.13％
100B3 丙酮：正庚烷＝15:1 不套蒸 64.8％ 95.50％ 5.18％
从表2的结果看，当共结晶溶剂为丙酮：正庚烷＝8：1，不采用醋酸异丙酯套蒸的情况下，收率可达到88.0％，纯度和水分亦符合要求，而同时采用醋酸异丙酯套蒸的话，则可进一步提高收率至90％以上。令人意外地是，丙酮与正庚烷的体积比对于反应影响很大，当丙酮与正庚烷的体积比分别为1：1或15：1时，收率均在70％以下。
发明人发现在室温25℃左右制备化合物I时，会有较大量的副产物产生，原因可能是因为化合物III具有酰胺及酯结构，在碱性条件下容易水解。并且水解杂质难以除去，给后续的纯化工作带来困难。鉴于此，发明人首先想到降低反应温度以减少降解杂质，当降至0～10℃时，水解杂质果然大为减少，然而此时的反应体系却无法析出较好的固体，为乳状。经过大量的摸索后，发明人惊喜地发现当反应温度为35～45℃，优选40℃，并且在此温度下向体系中滴加氢氧化钠溶液时，效果最好，既无明显降解，又能析出很好的固体。然而随着反应温度继续升高，如升高至50℃时，杂质又有增多的趋势。氢氧化钠溶液滴加的速度不宜过快，应控制体系的温度保持在35～45℃的范围内，过快容易导致杂质生成。具体见表3所示。
表3反应温度对反应影响结果
本发明的有益效果：本发明对现有工艺进行了改进，提供了一种高收率、高纯度、胺解杂质和水解杂质得到有效控制的制备LCZ696的方法。具体来说，在制备化合物III过程中，使用乙酸钠做碱时，转化率高、水解杂质少、体系稳定性好，且反应时间大大缩短；在制备化合物I过程中，以丙酮：正庚烷＝5:1～10：1为共结晶溶剂，采用35～45℃的反应温度并在此温度下向反应体系中以一定的速度滴加氢氧化钠溶液，可以大大减少水解产物的产生，且固体析出状态良好、纯度高。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
比较实施例1化合物III的制备
将式(II)化合物5.0g二氯甲烷50ml溶解后加入丁二酸酐2.5g，搅拌；滴加三乙胺3g后搅拌3h；将反应液减压浓缩至无馏分，残余物加入乙酸乙酯中，加入1N盐酸，搅拌后弃水相，有机相减压浓缩至无馏分；将残余物溶于甲基叔丁基醚125mL中，加入水65ml，搅拌降温至0-5℃；滴加1N氢氧化钠15mL，搅拌，分液去有机相，水相中加入甲基叔丁基醚125mL，搅拌30min；分液弃有机相，水相中滴加1N氯化钙溶液15mL，搅拌后离心；90±5℃鼓风干燥10h，得式(III)化合物5.6g，纯度83.36％[HPLC法：色谱柱：C18；柱温40℃；流速1.0ml/min；流动相A：水-乙腈(900:100，v/v)，流动相B：水-乙腈(100:900，v/v)]。
比较实施例2化合物I的制备
将式(III)化合物250g加入乙酸异丙酯2.8L与浓盐酸130.5g和水0.57L配成的2N盐酸，搅拌至溶清，分液去水相，有机相减压浓缩至无馏分，残余物溶于丙酮5.06L中，加入正庚烷0.34L和缬沙坦250g，搅拌溶清，搅拌升温至45℃；滴加氢氧化钠1g和水1.5g配成的溶液，滴加完毕后降温搅拌3h，氮气保护下抽滤，减压干燥至恒重，得到式(I)化合物3.2g，收率48.8％，纯度95.50％[HPLC法：色谱柱：C18；柱温40℃；流速1.0ml/min；流动相A：水-乙腈(900:100，v/v)，流动相B：水-乙腈(100:900，v/v)]。
比较实施例3化合物I的制备
将式(III)化合物3g加入乙酸异丙酯30ml和2N盐酸6.9ml，搅拌至溶清，分液去水相，有机相用水洗涤两次；有机相减压浓缩至无馏分，残余物溶于丙酮60ml中，加入正庚烷6ml和缬沙坦3g，搅拌溶清；搅拌升温至50℃，滴加氢氧化钠0.82g和水1.5g配成的溶液，保持体系温度不超过55℃，滴加完毕后降温至15-25℃搅拌3h，氮气保护下抽滤，将滤饼减压干燥至恒重，得到式(I)化合物4.9g，收率74.2％，纯度95.70％[HPLC法：色谱柱：C18；柱温40℃；流速1.0ml/min；流动相A：水-乙腈(900:100，v/v)，流动相B：水-乙腈(100:900，v/v)]。
实施例1化合物III的制备
将式(II)化合物230g用二氯甲烷2.3L溶解后加入丁二酸酐90g，搅拌；加入乙酸钠190g完毕后搅拌3h；将反应液减压浓缩至无馏分，残余物加入乙酸乙酯3.6L中，加入用浓盐酸230g和水2.3L配成的1N盐酸，搅拌后弃水相，有机相减压浓缩至无馏分；将残余物溶于甲基叔丁基醚5.7L中，加入水2.9L，搅拌降温至0-5℃；滴加1N氢氧化钠0.7L，搅拌1-2h，分液，水相中加入甲基叔丁基醚5.7L，搅拌30min；水相中滴加1N氯化钙溶液0.7L，搅拌后离心；80±5℃鼓风干燥10h，得式(III)化合物275g，收率92.6％，纯度98.95％[HPLC法：色谱柱：C18；柱温40℃；流速1.0ml/min；流动相A：水-乙腈(900:100，v/v)，流动相B：水-乙腈(100:900，v/v)]。
实施例2化合物I的制备
将式(III)化合物250g加入乙酸异丙酯2.8L与浓盐酸130.5g和水0.57L配成的2N盐酸，搅拌至溶清，分液去水相，有机相减压浓缩至无馏分，残余物溶于丙酮4.8L中，加入正庚烷0.6L和缬沙坦250g，搅拌溶清；搅拌升温至45℃，滴加氢氧化钠68.5g和水23.8g配成的溶液，保持温度勿超过45℃；滴加完毕后减压蒸馏，浓缩体积至4L左右；加入乙酸异丙酯，继续减压浓缩至4L；加入乙酸异丙酯，继续减压浓缩至4L；加入乙酸异丙酯继续减压浓缩至4L；停止蒸馏，降温搅拌3h；氮气保护下离心，滤饼(湿品)加入醋酸异丙酯4.5L，搅拌30min左右，氮气保护下离心，将离心后的滤饼减压干燥至恒重，得到式(I)化合物501g，收率91.9％，纯度99.6％。[HPLC法：色谱柱：C18；柱温40℃；流速1.0ml/min；流动相A：水-乙腈(900:100，v/v)，流动相B：水-乙腈(100:900，v/v)]。
实施例3化合物I的制备
将式(III)化合物3g加入乙酸异丙酯30ml和2N盐酸6.9ml，搅拌至溶清，分液去水相，有机相用水洗涤两次；有机相减压浓缩至无馏分，残余物溶于丙酮55ml中，加入正庚烷11ml和缬沙坦3g，搅拌溶清；搅拌升温至35℃，滴加氢氧化钠0.82g和水1.5g配成的溶液，并使体系温度保持在低于45℃，滴加完毕降温至15-25℃搅拌3h；氮气保护下抽滤，将滤饼于20-25℃减压干燥6小时开箱翻料，称重至恒重，得到式(I)化合物5.82g，收率88.1％，纯度99.50％[HPLC法：色谱柱：C18(150*4.6mm，5um)；柱温40℃；流速1.0ml/min；流动相A：水-乙腈(900:100，v/v)，流动相B：水-乙腈(100:900，v/v)]。
实施例4化合物I的制备
将式(III)化合物3g加入乙酸异丙酯30ml和2N盐酸6.9ml，搅拌至溶清，分液去水相，有机相用水洗涤两次；有机相减压浓缩至无馏分，残余物溶于丙酮60ml中，加入正庚烷6ml和缬沙坦3g，搅拌溶清；搅拌升温至40℃，滴加氢氧化钠0.82g和水1.5g配成的溶液，滴加完毕后降温至15-25℃搅拌3h，氮气保护下抽滤，将滤饼减压干燥至恒重，得到式(I)化合物5.80g，收率87.8％，纯度99.50％[HPLC法：色谱柱：C18；柱温40℃；流速1.0ml/min；流动相A：水-乙腈(900:100，v/v)，流动相B：水-乙腈(100:900，v/v)]。

Claims (6)

1.制备式(I)化合物的方法，如以下反应式所示，其特征在于，化合物III在氢氧化钠碱性条件下与缬沙坦共晶生成化合物I，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为35-45℃，优选40℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应溶剂为丙酮与正庚烷的混合溶剂，比例为5：1～10：1，优选8：1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，氢氧化钠以水溶液形式向反应体系中滴加，滴加温度为35-45℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，结晶工艺采用醋酸异丙酯套蒸。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物III采用下式反应制备，所述反应在乙酸钠的碱性条件下反应，
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