JP7390100B2 - (4s)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボニトリルの製造方法 - Google Patents
(4s)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボニトリルの製造方法 Download PDFInfo
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Description
a-2)式(XVI)の化合物を、パラジウム触媒及び第二級アミン塩基の存在下、反応させて、式(XXVI)の化合物を形成させ
b-1)パラジウム触媒及び第二級アミン塩基の存在下、反応させて、式(XXVI)の化合物を形成させ、式中、R1は水素であり;
次いで
c)式中R1が水素またはメチルである式(XXVI)の化合物を、キナアルカロイド及び溶媒の存在下、反応させて、式(XXVIII)及び(XXIX)の化合物を形成させ
d)式(XXVIII)の化合物を単離し;次いで
e)式(XXVIII)の化合物を、強酸の存在下、反応させて、式(XXVII)の化合物を形成させ
b-2)式(XXVII)の化合物のR1が水素である場合、式(XXVII)の化合物を、ハロゲン化アリルまたはスルホン酸アリルの存在下、反応させて、式(X)の化合物を形成させ
b-3)式(X)の化合物を、メチル化剤及び塩基の存在下、反応させて、式(XXIII)の化合物を形成させ
b-4)式(XXIII)の化合物を、パラジウム触媒及び塩基の存在下、反応させて、式(XXVII)の化合物を形成させ
f)式中R1がメチルである式(XXVII)の化合物を、活性化試薬の存在下、反応させて、式(XIX)の化合物を形成させ
g)式(XIX)の化合物を、脱水剤の存在下、反応させて、式(I)の化合物を形成させ;
及び必要であれば、反応工程c)後、式(XXIX)の化合物を単離し、
h)式(XXXI)の化合物を、溶媒中、強い非求核塩基の存在下で、同時に加熱しながら、反応させて、式(IX)のラセミ体を形成させ
及び必要であれば、式(XXIX)の化合物を単離する反応工程、反応工程e)による、強酸の存在下でのその反応により、式(XXX)の化合物を形成する反応工程、式(XXX)の化合物からその後、反応工程b-2)により、ハロゲン化アリルまたはスルホン酸アリル及び塩基の存在下、式(XXXI)の化合物を形成させる反応工程、ならびに次いで、反応工程h)、b-1)、c)、d)、e)、b-2)、b-3)、b-4)、f)、及びg)の実行を、1回または複数回、繰り返し行うことを特徴とする。
h)式(XXXI)の化合物を、溶媒中、強い非求核塩基の存在下で、同時に加熱しながら、反応させて、式(IX)のラセミ体を形成させ;次いで
式(IX)の化合物を、上記の反応工程b-1)、c)、d)、e)、b-2)、b-3)、b-4)、f)、及びg)により反応させて、式(I)の化合物を形成させ;
及び必要であれば、式(XXIX)の化合物を単離する反応工程、反応工程e)による、強酸の存在下でのその反応により、式(XXX)の化合物を形成する反応工程、式(XXX)の化合物からその後、反応工程b-2)により、ハロゲン化アリルまたはスルホン酸アリル及び塩基の存在下、式(XXXI)の化合物を形成させる反応工程、ならびに次いで、上記反応工程h)、b-1)、c)、d)、e)、b-2)、b-3)、b-4)、f)、及びg)を、1回または複数回、繰り返し行う。
c)式(XXVI)の化合物を、
e)式(XXVIII)の化合物を、強酸の存在下、反応させて、式(XXVII)の化合物を形成させ、
式中、式(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、及び(XXIX)の化合物のR1は、水素またはメチルである
ことを特徴とする。
スキーム6
4-ホルミル-3-フルオロベンゾニトリル(XV)
4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(XIV)400g(1.97mol)を2.0lのDMFに溶解させた溶液を、ヘキサシアノ鉄酸カリウム(K4[Fe(CN)6])183g(0.433mol)及び炭酸水素ナトリウム165.5g(1.97mol)と混合し、酢酸パラジウム2.2g(9.85mmol)を加えた。得られる混合物を、120℃で2.5時間撹拌した。これを、20℃に冷却し、次いで水2.0lをバッチに加えた。4.0lのMtBEで抽出し、水相を1.5lのMtBEで再度洗った。有機相を1つにまとめ、水2lと混合した。MtBEの大部分を、30℃でやや減圧して留去した。生成物が晶出した。これを3℃に冷却し、この温度で1時間撹拌した。生成物を濾別し、水で洗った(2回、毎回0.8l)。40℃で真空乾燥させた。収率:241g(理論値の80%)のベージュ色固体。
MS(EIpos):m/z=150[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 10.25 (s, 1H).
4-ホルミル-3-メチルスルホニルベンゾニトリル(VI)
4-ホルミル-2-フルオロベンゾニトリル(XV)200g(1.34mol)を0.8lのDMSOに溶解させて溶液とし、メタンスルフィン酸ナトリウム塩192g(1.88mol)を加えた。これを、50℃で4時間撹拌した。得られる混合物を、20℃に冷却した。反応混合物を水8.0lに加えた。生成物が晶出した。これを、室温で1時間撹拌した。生成物を濾別し、水で洗った(2回、毎回0.1l)。40℃で真空乾燥させた。収率:256g(理論値の91%)のベージュ色固体。
MS(ESIpos):m/z(%)=191.1(15)[M-18]+, 161.0(100).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.57 (s, 3H), 8.10 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.62 (s, 1H).
(rac)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-6-メチル-2-オキソ-1-[3-トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸アリルエステル(IX)
リン酸トリエチルエステル(124.3g、683mmol)に、20℃で、五酸化二リン(64.6g、455mmol)を3回に分けて加え、得られる混合物を、40℃で3時間撹拌した。次いで、これをTHF(115ml)で希釈し、20℃で30分間撹拌し、4-ホルミル-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(VI)(119g、569mmol)及び1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素(VII)(116g、569mmol)を加えた。この後、アセト酢酸アリル(VIII)(121g、852mmol)を20分間かけて加えると、温度は60℃前後に上昇した。混合物を80℃で4時間撹拌した。処理するため、水(115ml)を40℃で加え、これを25℃で30分間撹拌した。生成物を濾別し、水(280ml)で洗った。残渣をMtBE(280ml)ともに20分間撹拌し、再び濾別して、MtBE(220ml)で洗った。40℃で真空乾燥させた。収率:259g(理論値の87%)のベージュ色固体。
MS(ESIpos):m/z(%)=520.2(100)[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.85 (br.s, 1H), 8.10 (br.d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.35 (s, 1H).
(rac)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸アリルエステル(XVI)
(rac)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-6-メチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸アリルエステル(IX)(500g、0.962mol)を、20℃でTHF(2.5l)に加え、ヘキサメチルジシラザンナトリウム(NaHMDS)をTHF(203g;1.107mol)に溶解させた1M溶液と混合した。撹拌して10分後、硫酸ジメチル(243g;1.925mol)を加え、混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を、26%アンモニア水溶液(315g;4.812mol)を水3lに溶解させた溶液に加え、250mlのTHFですすいだ。これを一晩撹拌し、次いで5℃に冷却した。生成物を濾別し、水(1l)で洗った。40℃で真空乾燥させた。
収率:443g(理論値の86%)のベージュ色固体。
MS(ESIpos):m/z(%)=534.1(100)[M+H]+;MS(ESIneg):m/z(%)=532.1(100)[M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 4.55 (m, 2H), 5,03 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.95 (br.s, 1H), 8.15 (br.d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.52 (s, 1H).
(rac)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸THF溶媒和物(XXVI)
(rac)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸アリルエステル(XVI)(485.6g、0.910mol)を、20℃でTHF(2.275l)に加え、モルホリン(118.9g;1.365mol)と混合した。反応混合物に、窒素を1時間導入した。次いで、混合物を50℃で加熱し、混合物を、酢酸パラジウム(II)(511mg;2.275mmol)及びトリフェニルホスフィン(2388mg;9.102mmol)と混合して、50℃で2時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水4.5lに入れた。2N塩酸を用いてpH=2に調整し、生じる結晶化物を一晩撹拌した。生成物を濾別し、水(1.8l)で洗った。40℃で真空乾燥させた。収率:504g(モノTHF溶媒和物に対して理論値の98%)のベージュ色固体。
MS(ESIpos):m/z(%)=494.0(100)[M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.76 (m, 4H; THF), 2.08 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.60 (m, 4H, THF), 6.72 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.92 (br.s, 1H), 8.11 (br.d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 12.75 (br.s, 1H).
(S)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸キニジン塩(XXVIII)
(rac)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸THF溶媒和物(XXVI)(555g、0.910mol)を、20℃で酢酸ブチル(2.22L)に加え、(+)-キニジン(334.3g;1.03mol)と混合した。次いで、これを50℃に加熱し、50℃で1時間撹拌した。5℃に冷却した後、濾過し、濾過ケーキを酢酸ブチル(1.2l)とともに撹拌し、再び濾過し、酢酸ブチル(0.7L)で洗った。40℃で真空乾燥させた。収率:361g(理論値の45%)のクリーム色固体。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.58 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.11 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.53 (br.s, 1H), 6.09 (ddd, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.92 (br.s, 1H), 8.11 (br.d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 12.75 (br.s, 1H).
(S)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(XXVII)
(S)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸キニジン塩(XXVIII)(360g、0.405mol)を、60℃で、水(3.9l)とイソプロパノール(0.4l)の混合液に懸濁させ、2N塩酸でpH=1に調整し、60℃で1時間撹拌した。20℃に冷却した後、得られる混合物を濾過し、水(0.6l)で洗い、濾過ケーキを水(1.2l)とともに撹拌し、再び濾過し、水(1.2l)で洗った。40℃で真空乾燥させた。収率:196g(理論値の92%)のクリーム色固体。
MS(ESIpos):m/z(%)=494.0(100)[M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.08 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.92 (br.s, 1H), 8.11 (br.d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 12.75 (br.s, 1H).
(S)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルバミド(XIX)
(S)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(XXVII)(390.5g、0.791mol)をTHF(3.9l)に溶解させた。残存する痕跡量の水を除去するため、2lのTHFを、浴温80℃で留去した。これを、0℃で、1,1-カルボニルジイミダゾール(192.5g、1.187mol)と混合し、20℃で1時間そして50℃で2時間撹拌した。次いで、26%アンモニア溶液(518g、7.91mol)を25℃で加え、得られる混合物を16時間撹拌した。反応混合物を、2時間50℃に加熱し、過剰のアンモニアを揮発させた。冷却後、反応混合物を、水7.8lに少しずつ加え、生じる結晶化物を一晩撹拌した。生成物を濾別し、水(2.4l)で洗った。40℃で真空乾燥させた。収率:361g(理論値の92%)のクリーム色固体。
MS(ESIpos):m/z(%)=493.0(100)[M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.73 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 7.34 (br.s, 1H), 7.48 (br.s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.47 (s, 1H).
(S)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボニトリル(I)
(S)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルバミド(XIX)(400g、0.812mol)を、酢酸エチル(1.6l)に溶解させた。これを、20℃で、N-エチルジイソプロピルアミン(262.4g、2.031mol)と混合し、20℃で15分間撹拌した。次いで、無水1-プロパンホスホン酸を酢酸エチルに溶解させた50%溶液(1.137kg、1.79mol)を2℃、26%で加え、加熱還流させ、2時間撹拌した。これを20℃に放冷し、水3.4lをバッチに加えた。相を分離させた後、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(1.2l)で洗った。有機相を60℃に加熱し、やや減圧にして留去しながら、同時にエタノール(トルエン変性したもの)を加えた。生成物が晶出した。結晶化終了後、得られる混合物を、4時間、加熱還流させて撹拌した。これを20℃に冷却した後、この温度で1時間撹拌した。生成物を濾別し、水(1.2l)で1回、そしてエタノール(トルエン変性したもの)(0.4l)で1回洗った。50℃で真空乾燥させた。収率:344g(理論値の89%)安定な結晶形態(A)の白色結晶、融点232℃、純度:99.4%、含有量:99.3%
MS(ESIpos):m/z(%)=475.1(100)[M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.81 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 7.65-8.40 (m, 6H), 8.46 (s, 1H).
(rac)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-6-メチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(XXII)
(rac)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-6-メチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸アリルエステル(IX)(420g、0.808mol)を、20℃で、THF(2.1l)に加え、モルホリン(105.6g;1.213mol)と混合した。反応混合物に、窒素を1時間導入した。次いで、これを、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(284mg;0.404mmol)及びトリフェニルホスフィン(424mg;1.617mmol)と混合し、混合物をRTで2時間撹拌した。次いで、これをもう一度、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(284mg;0.404mmol)及びトリフェニルホスフィン(424mg;1.617mmol)と混合し、混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を、水4lに加えた。これを、2N塩酸でpH=2に調整し、生じる結晶化物を一晩撹拌した。生成物を濾別し、水(1.7l)で洗った。40℃で真空乾燥させた。
収率:575g(理論値の97%)のベージュ色固体。
MS(ESIpos):m/z(%)=480.0(100)[M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (br.s, 1H), 8.13 (br.d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 12.62 (br.s, 1H).
(S)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-6-メチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸キニーネ塩(XXIV)
(rac)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-6-メチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(XXII)(563.7g、1.176mol)を、20℃で、イソプロパノール/水(9:1;4.2l)の混合液に加え、(-)-キニーネ(381.4g;1.176mol)と混合した。次いで、これを50℃に加熱し、50℃で1時間撹拌した。5℃に冷却した後、これを濾別し、濾過ケーキをイソプロパノール/水(9:1;1.2l)で洗った。40℃で真空乾燥させた。
収率:432g(理論値の46%)のクリーム色固体。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.58 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.11 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.53 (br.s, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.90 (br.s, 1H), 8.11 (br.d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 12.70 (br.s, 1H).
(S)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-6-メチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(XI)
(S)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-6-メチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸キニーネ塩(XXIV)(430g、0.535mol)を、60℃で、水(4.2l)とイソプロパノール(0.4l)の混合液に懸濁させ、2N塩酸でpH=1に調整し、60℃で1時間撹拌した。20℃に冷却した後、濾過し、濾過ケーキを水(0.6l)で3回洗った。40℃で真空乾燥させた。
収率:251g(理論値の98%)のクリーム色固体。
MS(ESIpos):m/z(%)=480.0(100)[M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (br.s, 1H), 8.13 (br.d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 12.62 (br.s, 1H).
(S)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-6-メチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸アリルエステル(X)
(S)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-6-メチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(XI)(250g、0.521mol)を、20℃で、アセトン(1.5l)に加え、炭酸カリウム(72g;0.521mol)と混合した。10分撹拌後、臭化アリルを加え(79g;652mol)、混合物を6時間還流下で撹拌した。冷却後、反応混合物に水1.4lを加え、60分間撹拌した。生成物を濾別し、水(0.6l)で2回、そしてMtBE(0.6l)で2回洗った。40℃で真空乾燥させた。
収率:258g(理論値の95%)のクリーム色固体。
MS(ESIpos):m/z(%)=534.1(100)[M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 4.55 (m, 2H), 5.03 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.95 (br.s, 1H), 8.15 (br.d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.52 (s, 1H).
(S)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸アリルエステル(XXIII)
(S)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-6-メチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸アリルエステル(X)(250g、0.481mol)を、20℃で、THF(1.25l)に加え、ヘキサメチルジシラザンナトリウム(NaHMDS)をTHFに溶解させた1M溶液(102g;0.554mol)と混合した。10分撹拌後、硫酸ジメチルを加え(122g;0.964mol)、混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を、26%アンモニア水溶液(178g;2.4mol)を水1.5lに溶解させた溶液に加え、200mlのTHFですすいだ。これを、一晩撹拌し、5℃に冷却した。生成物を濾別し、水(0.6l)で洗った。40℃で真空乾燥させた。
収率:230g(理論値の89%)のベージュ色固体。
MS(ESIpos):m/z(%)=534.1(100)[M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 4.55 (m, 2H), 5.03 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.95 (br.s, 1H), 8.15 (br.d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.52 (s, 1H).
(R)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-6-メチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(XXX)
(R)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-6-メチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(XXV)のキニーネ塩を含有する実施例11の母液と洗液を1つにまとめ、濃縮して、結晶ペーストとした。これを水(5.0l)に入れ、2N塩酸でpH=1に調整し、60℃で1時間撹拌した。20℃に冷却後、濾過し、濾過ケーキを水(1.0l)で3回洗った。40℃で真空乾燥させた。
収率:293g(XXIIの使用量に対して理論値の52%)のクリーム色固体。R鏡像異性体対S鏡像異性体の比:88:12。
MS(ESIpos):m/z(%)=480.0(100)[M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (br.s, 1H), 8.13 (br.d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 12.62 (br.s, 1H).
(R)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-6-メチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸アリルエステル(XXXI)
(R)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-6-メチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(XXX)(292g、0.609mol)を、20℃で、アセトン(1.6l)に加え、炭酸カリウム(84g;0.609mol)と混合した。10分撹拌後、臭化アリルを加え(92g;761mol)、混合物を6時間還流下で撹拌した。冷却後、反応混合物に水1.5lを加え、これを60分間撹拌した。生成物を濾別し、水(0.6l)で2回、そしてMtBE(0.6l)で2回洗った。40℃で真空乾燥させた。
収率:301g(理論値の95%)のクリーム色固体。
MS(ESIpos):m/z(%)=534.1(100)[M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 4.55 (m, 2H), 5.03 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.95 (br.s, 1H), 8.15 (br.d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.52 (s, 1H).
(R)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-6-メチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸アリルエステル(XXXI)から(rac)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-6-メチル-2-オキソ-1-[3-トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸アリルエステル(IX)への異性体化
(R)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-6-メチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸アリルエステル(XXXI)(292g、0.609mol)を、20℃で、アセトン(1.6l)に加え、炭酸カリウム(84g;0.609mol)と混合した。10分撹拌後、臭化アリルを加え(92g;761mol)、混合物を6時間還流下で撹拌した。冷却後、反応混合物に水1.5lを加え、得られる混合物を60分間撹拌した。生成物を濾別し、水(0.6l)で2回、そしてMtBE(0.6l)で2回洗った。40℃で真空乾燥させた。
収率:301g(理論値の95%)のクリーム色固体。
MS(ESIpos):m/z(%)=534.1(100)[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 4.55 (m, 2H), 5.03 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.95 (br.s, 1H), 8.15 (br.d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.52 (s, 1H).
結晶形態(A)の式(I)の化合物の物理化学特性
結晶形態(A)の式(I)の化合物に関するX線回折測定のパラメーター:
装置:透過型回折計PANalytical X’Pert PROにPIXcelカウンター(マルチチャンネル)を装備
Claims (10)
- ラマンスペクトルが、3075、2928、2918、2236、2216、1646、1605、1195、及び1004cm-1でバンド最大値を示す、請求項1に記載の結晶形態(A)を有する式(I)の化合物の結晶。
- 疾病の治療のための、請求項1または2に記載の結晶形態(A)を有する式(I)の化合物の結晶を含む医薬組成物。
- 肺及び心臓血管系の疾患の治療及び/または予防のための、ならびに創傷治癒を促進するための、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記創傷が慢性創傷である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 肺動脈性肺高血圧症(PAH)及び他の形の肺高血圧症(PH)の、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の、急性肺損傷(ALI)の、急性呼吸促迫症候群(ARDS)の、肺気腫の、アルファ-1-アンチトリプシン欠損症(AATD)の、嚢胞性線維症(CF)の、気管支拡張症の治療及び/または予防のための、ならびに創傷治癒を促進するための、請求項3に記載の医薬組成物。
- 含有される前記式(I)の化合物の合計量に対して90wtパーセント超で、請求項1または2に記載の結晶形態(A)を有する式(I)の化合物の結晶を含有する医薬。
- 肺及び心臓血管系の疾患の治療用、ならびに創傷治癒の促進用の医薬を製造するための、請求項1または2に記載の結晶形態(A)を有する式(I)の化合物の結晶の使用。
- 前記創傷治癒が慢性創傷のためのものである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記創傷治癒が慢性創傷のためのものである、請求項8に記載の使用。
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