CN112006992B - 一种西洛他唑脂质体固剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种西洛他唑脂质体固剂，通过以下方法制备：先将西洛他唑溶解在乙酸中，再混合二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆P188、胆固醇琥珀酸单酯形成类脂膜溶液；再加入醋酸‑醋酸钠缓冲液，进行分散乳化；再加入乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁，混合后进行细化分散；冷冻干燥。本发明提高西洛他唑载药量和西洛他唑脂质体包封率，同时制备方法更加简单，缩短工艺流程，生产过程中的原料安全无毒。
Description
技术领域
本发明涉及一种西洛他唑脂质体固剂，具体涉及一种西洛他唑脂质体固剂及其制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
西洛他唑是典型的细胞内cAMP PDE（环AMP磷酸二酯酶）抑制剂，并且已经公知其通过抑制PDE活性抑制血小板凝结并且扩张动脉，在血液凝固的抑制、中枢血液循环的促进、抗炎和抗溃疡作用、降低血压、哮喘和脑梗塞的预防和治疗、以及脑循环的改善中起重要的作用。
由于西洛他唑的水溶解度很小（≤1μg/ml），同时已经证明口服给药西洛他唑主要在上胃肠道吸收并且其吸收在其移向下胃肠道时减少，目前，西洛他唑的上市销售制剂主要有片剂、胶囊剂、颗粒剂和散剂，但是存在溶出度低、生物利用度低、药物起效慢、制备过程较为复杂、收率低等问题。为此也有专利文献报道一种西洛他唑脂质体固体制剂（CN102133188B），以甲醇和丙酮作为溶剂，将西洛他唑、二月桂酰磷脂酰甘油和泊洛沙姆188制成脂质体，再和其他固体制剂常用的辅料混合，制得西洛他唑脂质体固体制剂。该专利通过脂质体使西洛他唑脂的溶解度、稳定性、生物利用度得到提高，但是西洛他唑脂质体固体制剂的包封率低、载药量偏低，同时甲醇和丙酮为溶剂，毒副作用较大。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种西洛他唑脂质体固剂，通过二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱将西洛他唑制成脂质体，再与辅助料混合制得的脂质体固剂，大大提高西洛他唑载药量和西洛他唑脂质体包封率，具有更好的溶解性、稳定性，更加促进药物的释放，从而提高生物利用度，同时制备方法更加简单，缩短工艺流程，提高生产效率和产品收率，生产过程中的原料安全无毒，降低生产成本。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种西洛他唑脂质体固剂，包括以下质量份的原料：西洛他唑1.4份、二油酰磷脂酰胆碱1~2.7份、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱0.8~2.2份、泊洛沙姆P188 0.3~1份、胆固醇琥珀酸单酯0.5~1.2份、乳糖1.6~3.2份、羧甲基淀粉钠0.05~0.15份、微晶纤维素0.1~0.8份、硬脂酸镁0.05~0.2份、乙酸以及醋酸-醋酸钠缓冲液，其中，乙酸的质量为西洛他唑质量的25%，醋酸-醋酸钠缓冲液的质量为西洛他唑质量的8.6倍；
所述西洛他唑脂质体固体通过以下方法制备：
（1）先将西洛他唑溶解在乙酸中，再混合二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆P188、胆固醇琥珀酸单酯形成类脂膜溶液；
（2）再加入醋酸-醋酸钠缓冲液，进行分散乳化，得到均一的脂质体溶液；
（3）再加入乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁，混合后进行细化分散，得到均一的混合悬乳液；
（4）冷冻干燥，得到西洛他唑脂质体固剂。
其中，包括以下质量份的原料：西洛他唑1.4份、二油酰磷脂酰胆碱1.8份、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱1.4份、泊洛沙姆P188 0.6份、胆固醇琥珀酸单酯0.8份、乳糖2.3份、羧甲基淀粉钠0.09份、微晶纤维素0.3份、硬脂酸镁0.13份、乙酸以及醋酸-醋酸钠缓冲液，其中，乙酸的质量为西洛他唑质量的25%，醋酸-醋酸钠缓冲液的质量为西洛他唑质量的8.6倍。
本发明西洛他唑脂质体固体的制备方法的具体步骤包括：
（1）将上述质量份的乙酸加入梨形瓶中，放置在8~12℃的冰水浴中搅拌，搅拌速率150rpm~200rpm，加入上述质量份的西洛他唑溶解，后加入上述质量份的二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆P188、胆固醇琥珀酸单酯，继续搅拌，形成均匀的类脂膜溶液；
（2）在步骤（1）得到的类脂膜加入上述质量份的醋酸-醋酸钠缓冲液，混合均匀，然后通过第一超声处理进行分散乳化，先在20~25℃的水浴中进行3~5min，再在12℃以下的冰水浴中进行5~8min，得到均一的脂质体溶液；
（3）向步骤（2）得到的脂质体溶液加入上述质量份的乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁，混合均匀，然后再通过第二超声处理进行细化分散，在15℃以下的冰水浴中进行10~12min，得到均一的混合悬乳液；
（4）将步骤（3）得到的混合悬乳液分装后进行冷冻干燥，先匀速降温至-45℃进行预冷冻，保持1.5~3.5h，接着抽真空至10Pa进行升华，先匀速升温至-30℃，保持1.5~3.5h，再匀速升温至-20℃，保持2~3h，再匀速升温至-5℃，保持2~3h，再匀速升温至5℃，保持1.5~3.5h，升华结束进行干燥，再均速升温至20~25℃，保持干燥2~3h，得到西洛他唑脂质体固剂。
其中，步骤（2）中的第一超声处理，在水浴中的超声频率为20~30kHZ。
其中，步骤（2）中的第一超声处理，在冰水浴中的超声频率为250~400HZ。
其中，步骤（3）中的第二超声处理，在冰水浴中的超声频率为2~5kHZ。
其中，步骤（4）中的冷冻干燥，降温至-45℃的降温速度为1℃/min，升温至-30℃的升温速度为0.25℃/min，升温至-20℃的升温速度为0.5℃/min，升温至-5℃的升温速度为1℃/min，升温至5℃的升温速度为0.5℃/min，升温至20~25℃的升温速度为0.5℃/min。
其中，所述醋酸-醋酸钠缓冲液的pH值为6~6.5。
本发明的有益效果：
1、本发明以西洛他唑、二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆P188、胆固醇琥珀酸单酯制备西洛他唑脂质体，制备的西洛他唑脂质体固剂粒径减小，西洛他唑载药量和西洛他唑脂质体包封率得到提高，具有更好的溶解性、稳定性，更加促进药物的释放，从而提高生物利用度。
2、本发明将西洛他唑溶解在乙酸内，同时二油酰磷脂酰胆碱为溶液状态，使二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆P188、胆固醇琥珀酸单酯对西洛他唑的包合过程不需要添加其他有机溶剂如甲醇、丙酮等，大大减少了产品的毒副作用。
3、本发明的制备方法中采用超声处理，通过控制水浴、冰水浴超声的工艺参数，提高制备原料的分散、乳化效果，使西洛他唑脂质体粒径大小分布均匀，提高产品质量。
4、本发明的制备方法中采用冷冻干燥，有效保持脂质体的包封率，提高产品稳定性和产品质量，减少溶血现象产生，减少对血管刺激。
5、本发明西洛他唑脂质体固体的制备方法得到简化，缩短工艺流程，提高生产效率和产品收率，生产过程中的原料安全无毒，降低生产成本。
具体实施方式
为了对本发明作出更加清楚完整地说明，下面用具体实施例说明本发明，但并不是对发明的限制。
实施例1
原料及其质量：西洛他唑14g、二油酰磷脂酰胆碱10g、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱8g、泊洛沙姆P188 3g份、胆固醇琥珀酸单酯5g、乳糖16g、羧甲基淀粉钠0.5g、微晶纤维素1g、硬脂酸镁0.5g、乙酸3.5g、pH值为6~6.5的醋酸-醋酸钠缓冲液86g；
制备方法：
（1）将上述质量份的乙酸加入梨形瓶中，放置在8~12℃的冰水浴中搅拌，搅拌速率150rpm~200rpm，加入上述质量份的西洛他唑溶解，后加入上述质量份的二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆P188、胆固醇琥珀酸单酯，继续搅拌，形成均匀的类脂膜溶液；
（2）在步骤（1）得到的类脂膜加入上述质量份的醋酸-醋酸钠缓冲液，混合均匀，然后通过第一超声处理进行分散乳化，先在20~25℃的水浴中进行3~5min，在水浴中的超声频率为20~30kHZ，再在12℃以下的冰水浴中进行5~8min，在冰水浴中的超声频率为250~400HZ，得到均一的脂质体溶液；
（3）向步骤（2）得到的脂质体溶液加入上述质量份的乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁，混合均匀，然后再通过第二超声处理进行细化分散，在15℃以下的冰水浴中进行10~12min，在冰水浴中的超声频率为2~5kHZ，得到均一的混合悬乳液；
（4）将步骤（3）得到的混合悬乳液分装后进行冷冻干燥，先以1℃/min的速度降温至-45℃进行预冷冻，保持1.5h，接着抽真空至10Pa进行升华，再以0.25℃/min的速度升温至-30℃，保持1.5h，再以0.5℃/min的速度升温至-20℃，保持2h，再以1℃/min的速度升温至-5℃，保持2h，再以0.5℃/min的速度升温至5℃，保持1.5h，升华结束进行干燥，再以0.5℃/min的速度升温至20~25℃，保持干燥2h，得到西洛他唑脂质体固剂。
经测试，西洛他唑脂质体固剂的包封率为90.2%，载药率为6.3%、粒径大小为109nm、粒径分散性为0.219。
实施例2
原料及其质量：西洛他唑14g、二油酰磷脂酰胆碱18g、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱14g、泊洛沙姆P188 6g份、胆固醇琥珀酸单酯8g、乳糖23g、羧甲基淀粉钠0.9g、微晶纤维素3g、硬脂酸镁1.3g、乙酸3.5g、pH值为6~6.5的醋酸-醋酸钠缓冲液86g；
制备方法：
（1）将上述质量份的乙酸加入梨形瓶中，放置在8~12℃的冰水浴中搅拌，搅拌速率150rpm~200rpm，加入上述质量份的西洛他唑溶解，后加入上述质量份的二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆P188、胆固醇琥珀酸单酯，继续搅拌，形成均匀的类脂膜溶液；
（2）在步骤（1）得到的类脂膜加入上述质量份的醋酸-醋酸钠缓冲液，混合均匀，然后通过第一超声处理进行分散乳化，先在20~25℃的水浴中进行3~5min，在水浴中的超声频率为20~30kHZ，再在12℃以下的冰水浴中进行5~8min，在冰水浴中的超声频率为250~400HZ，得到均一的脂质体溶液；
（3）向步骤（2）得到的脂质体溶液加入上述质量份的乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁，混合均匀，然后再通过第二超声处理进行细化分散，在15℃以下的冰水浴中进行10~12min，在冰水浴中的超声频率为2~5kHZ，得到均一的混合悬乳液；
（4）将步骤（3）得到的混合悬乳液分装后进行冷冻干燥，先以1℃/min的速度降温至-45℃进行预冷冻，保持1.5h，接着抽真空至10Pa进行升华，再以0.25℃/min的速度升温至-30℃，保持1.5h，再以0.5℃/min的速度升温至-20℃，保持2h，再以1℃/min的速度升温至-5℃，保持2h，再以0.5℃/min的速度升温至5℃，保持1.5h，升华结束进行干燥，再以0.5℃/min的速度升温至20~25℃，保持干燥2h，得到西洛他唑脂质体固剂。
经测试，西洛他唑脂质体固剂的包封率为91.1%，载药率为9.8%、粒径大小为117nm、粒径分散性为0.207。
实施例3
原料及其质量：西洛他唑14g、二油酰磷脂酰胆碱27g、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱22g、泊洛沙姆P188 10g份、胆固醇琥珀酸单酯12g、乳糖32g、羧甲基淀粉钠15g、微晶纤维素8g、硬脂酸镁2g、乙酸3.5g、pH值为6~6.5的醋酸-醋酸钠缓冲液86g；
制备方法：
（1）将上述质量份的乙酸加入梨形瓶中，放置在8~12℃的冰水浴中搅拌，搅拌速率150rpm~200rpm，加入上述质量份的西洛他唑溶解，后加入上述质量份的二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆P188、胆固醇琥珀酸单酯，继续搅拌，形成均匀的类脂膜溶液；
（2）在步骤（1）得到的类脂膜加入上述质量份的醋酸-醋酸钠缓冲液，混合均匀，然后通过第一超声处理进行分散乳化，先在20~25℃的水浴中进行3~5min，在水浴中的超声频率为20~30kHZ，再在12℃以下的冰水浴中进行5~8min，在冰水浴中的超声频率为250~400HZ，得到均一的脂质体溶液；
（3）向步骤（2）得到的脂质体溶液加入上述质量份的乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁，混合均匀，然后再通过第二超声处理进行细化分散，在15℃以下的冰水浴中进行10~12min，在冰水浴中的超声频率为2~5kHZ，得到均一的混合悬乳液；
（4）将步骤（3）得到的混合悬乳液分装后进行冷冻干燥，先以1℃/min的速度降温至-45℃进行预冷冻，保持1.5h，接着抽真空至10Pa进行升华，再以0.25℃/min的速度升温至-30℃，保持1.5h，再以0.5℃/min的速度升温至-20℃，保持2h，再以1℃/min的速度升温至-5℃，保持2h，再以0.5℃/min的速度升温至5℃，保持1.5h，升华结束进行干燥，再以0.5℃/min的速度升温至20~25℃，保持干燥2h，得到西洛他唑脂质体固剂。
经测试，西洛他唑脂质体固剂的包封率为90.7%，载药率为8.8%、粒径大小为122nm、粒径分散性为0.218。
实施例4
原料及其质量：西洛他唑42g、二油酰磷脂酰胆碱54g、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱42g、泊洛沙姆P188 18g份、胆固醇琥珀酸单酯24g、乳糖69g、羧甲基淀粉钠1.8g、微晶纤维素9g、硬脂酸镁3.9g、乙酸10.5g、pH值为6~6.5的醋酸-醋酸钠缓冲液258g；
制备方法：
（1）将上述质量份的乙酸加入梨形瓶中，放置在8~12℃的冰水浴中搅拌，搅拌速率150rpm~200rpm，加入上述质量份的西洛他唑溶解，后加入上述质量份的二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆P188、胆固醇琥珀酸单酯，继续搅拌，形成均匀的类脂膜溶液；
（2）在步骤（1）得到的类脂膜加入上述质量份的醋酸-醋酸钠缓冲液，混合均匀，然后通过第一超声处理进行分散乳化，先在20~25℃的水浴中进行3~5min，在水浴中的超声频率为20~30kHZ，再在12℃以下的冰水浴中进行5~8min，在冰水浴中的超声频率为250~400HZ，得到均一的脂质体溶液；
（3）向步骤（2）得到的脂质体溶液加入上述质量份的乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁，混合均匀，然后再通过第二超声处理进行细化分散，在15℃以下的冰水浴中进行10~12min，在冰水浴中的超声频率为2~5kHZ，得到均一的混合悬乳液；
（4）将步骤（3）得到的混合悬乳液分装后进行冷冻干燥，先以1℃/min的速度降温至-45℃进行预冷冻，保持2.5h，接着抽真空至10Pa进行升华，再以0.25℃/min的速度升温至-30℃，保持2.5h，再以0.5℃/min的速度升温至-20℃，保持3h，再以1℃/min的速度升温至-5℃，保持3h，再以0.5℃/min的速度升温至5℃，保持2.5h，升华结束进行干燥，再以0.5℃/min的速度升温至20~25℃，保持干燥3h，得到西洛他唑脂质体固剂。
经测试，西洛他唑脂质体固剂的包封率为91.7%，载药率为9.2%、粒径大小为116nm、粒径分散性为0.209。
实施例5
原料及其质量：西洛他唑70g、二油酰磷脂酰胆碱90g、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱70g、泊洛沙姆P188 30g份、胆固醇琥珀酸单酯10g、乳糖115g、羧甲基淀粉钠4.5g、微晶纤维素15g、硬脂酸镁6.5g、乙酸17.5g、pH值为6~6.5的醋酸-醋酸钠缓冲液602g；
制备方法：
（1）将上述质量份的乙酸加入梨形瓶中，放置在8~12℃的冰水浴中搅拌，搅拌速率150rpm~200rpm，加入上述质量份的西洛他唑溶解，后加入上述质量份的二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆P188、胆固醇琥珀酸单酯，继续搅拌，形成均匀的类脂膜溶液；
（2）在步骤（1）得到的类脂膜加入上述质量份的醋酸-醋酸钠缓冲液，混合均匀，然后通过第一超声处理进行分散乳化，先在20~25℃的水浴中进行3~5min，在水浴中的超声频率为20~30kHZ，再在12℃以下的冰水浴中进行5~8min，在冰水浴中的超声频率为250~400HZ，得到均一的脂质体溶液；
（3）向步骤（2）得到的脂质体溶液加入上述质量份的乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁，混合均匀，然后再通过第二超声处理进行细化分散，在15℃以下的冰水浴中进行10~12min，在冰水浴中的超声频率为2~5kHZ，得到均一的混合悬乳液；
（4）将步骤（3）得到的混合悬乳液分装后进行冷冻干燥，先以1℃/min的速度降温至-45℃进行预冷冻，保持3.5h，接着抽真空至10Pa进行升华，再以0.25℃/min的速度升温至-30℃，保持3.5h，再以0.5℃/min的速度升温至-20℃，保持3h，再以1℃/min的速度升温至-5℃，保持3h，再以0.5℃/min的速度升温至5℃，保持3.5h，升华结束进行干燥，再以0.5℃/min的速度升温至20~25℃，保持干燥3h，得到西洛他唑脂质体固剂。
经测试，西洛他唑脂质体固剂的包封率为90.8%，载药率为8.9%、粒径大小为115nm、粒径分散性为0.213。
实施例6
原料及其质量：西洛他唑42g、二油酰磷脂酰胆碱84g、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱66g、泊洛沙姆P188 30g份、胆固醇琥珀酸单酯36g、乳糖96g、羧甲基淀粉钠45g、微晶纤维素24g、硬脂酸镁6g、乙酸10.5g、pH值为6~6.5的醋酸-醋酸钠缓冲液258g；
制备方法：
（1）将上述质量份的乙酸加入梨形瓶中，放置在8~12℃的冰水浴中搅拌，搅拌速率150rpm~200rpm，加入上述质量份的西洛他唑溶解，后加入上述质量份的二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆P188、胆固醇琥珀酸单酯，继续搅拌，形成均匀的类脂膜溶液；
（2）在步骤（1）得到的类脂膜加入上述质量份的醋酸-醋酸钠缓冲液，混合均匀，然后通过第一超声处理进行分散乳化，先在20~25℃的水浴中进行3~5min，在水浴中的超声频率为20~30kHZ，再在12℃以下的冰水浴中进行5~8min，在冰水浴中的超声频率为250~400HZ，得到均一的脂质体溶液；
（3）向步骤（2）得到的脂质体溶液加入上述质量份的乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁，混合均匀，然后再通过第二超声处理进行细化分散，在15℃以下的冰水浴中进行10~12min，在冰水浴中的超声频率为2~5kHZ，得到均一的混合悬乳液；
（4）将步骤（3）得到的混合悬乳液分装后进行冷冻干燥，先以1℃/min的速度降温至-45℃进行预冷冻，保持2.5h，接着抽真空至10Pa进行升华，再以0.25℃/min的速度升温至-30℃，保持2.5h，再以0.5℃/min的速度升温至-20℃，保持3h，再以1℃/min的速度升温至-5℃，保持3h，再以0.5℃/min的速度升温至5℃，保持2.5h，升华结束进行干燥，再以0.5℃/min的速度升温至20~25℃，保持干燥3h，得到西洛他唑脂质体固剂。
经测试，西洛他唑脂质体固剂的包封率为90.7%，载药率为8.3%、粒径大小为124nm、粒径分散性为0.211。
对比例
以CN102133188B一种西洛他唑脂质体固体制剂的实施例3：处方（1000粒）西洛他唑50g、二月桂酰磷脂酰甘油250g、泊洛沙姆188 150g、微晶纤维素50g、滑石粉 15g；
制备工艺：
（1）将50g西洛他唑、250g二月桂酰磷脂酰甘油和150g泊洛沙姆188溶于5000ml体积比为1∶1的甲醇和丙酮的混合溶剂中，得类脂溶液；
（2）将上述类脂溶液置于梨形瓶中，于50℃恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶剂，形成均匀的类脂膜溶液；
（3）配制pH值5.2的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液2000ml，加入梨形瓶中轻摇，使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解，即得脂质体混悬液；
（4）将上述混悬液倒入高速搅拌机中搅拌均匀后，用0.45μm的微孔滤膜过滤，然后喷雾干燥，得到西洛他唑脂质体粉末；
（5）将上述制备的西洛他唑脂质体粉末和50g微晶纤维素、15g滑石粉混合，过80目筛混合均匀；
（6）填充胶囊，制得西洛他唑脂质体胶囊剂。
经测试，西洛他唑脂质体胶囊剂的包封率为86.3%，载药率为4.3%、粒径大小为163nm、粒径分散性为0.504。
由于在贮存过程，其中的磷脂成分可能进一步降解成溶血磷脂，以及其它降解产物可能产生溶血，将实施例1-6制备的西洛他唑脂质体固剂、对比例的西洛他唑脂质体胶囊剂进行溶血性试验，将其在5~10℃的恒温恒湿环境下放置24个月后分别考察其溶血性情况，用0.9%氯化钠注射液配成2%红细胞混悬液，0.9%氯化钠溶液作为空白对照组，蒸馏水组为阳性对照组，在37℃温育0.5、1、2、4h后分别观察结果。判定结果：全部溶血：溶液澄明红色，管底无细胞残留；部分溶血：溶液澄明红色或棕红色，管底有少量红细胞；无溶血，红细胞全部下沉，上层液乳白色。测试结果如表：
表溶血性试验
综上所述，本发明西洛他唑脂质体固剂，大大提高西洛他唑载药量和西洛他唑脂质体包封率，具有更好的溶解性、稳定性，更加促进药物的释放，溶血性更小、毒性更小，从而提高了生物利用度。
最后应说明的是，以上实施例仅用以说明而非限制本发明的技术方案，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，本领域技术人员应当理解，依然可以对本发明进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
Claims (8)
1.一种西洛他唑脂质体固剂，其特征在于，包括以下质量份的原料：西洛他唑1.4份、二油酰磷脂酰胆碱1~2.7份、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱0.8~2.2份、泊洛沙姆P188 0.3~1份、胆固醇琥珀酸单酯0.5~1.2份、乳糖1.6~3.2份、羧甲基淀粉钠0.05~0.15份、微晶纤维素0.1~0.8份、硬脂酸镁0.05~0.2份、乙酸以及醋酸-醋酸钠缓冲液，其中，乙酸的质量为西洛他唑质量的25%，醋酸-醋酸钠缓冲液的质量为西洛他唑质量的8.6倍；
所述西洛他唑脂质体固剂通过以下方法制备：
（1）先将西洛他唑溶解在乙酸中，再混合二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆P188、胆固醇琥珀酸单酯形成类脂膜溶液；
（2）再加入醋酸-醋酸钠缓冲液，进行分散乳化，得到均一的脂质体溶液；
（3）再加入乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁，混合后进行细化分散，得到均一的混合悬乳液；
（4）冷冻干燥，得到西洛他唑脂质体固剂。
2.根据权利要求1所述的一种西洛他唑脂质体固剂，其特征在于，包括以下质量份的原料：西洛他唑1.4份、二油酰磷脂酰胆碱1.8份、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱1.4份、泊洛沙姆P1880.6份、胆固醇琥珀酸单酯0.8份、乳糖2.3份、羧甲基淀粉钠0.09份、微晶纤维素0.3份、硬脂酸镁0.13份、乙酸以及醋酸-醋酸钠缓冲液，其中，乙酸的质量为西洛他唑质量的25%，醋酸-醋酸钠缓冲液的质量为西洛他唑质量的8.6倍。
3.根据权利要求1所述的一种西洛他唑脂质体固剂，其特征在于，制备方法的具体步骤包括：
（1）将上述质量份的乙酸加入梨形瓶中，放置在8~12℃的冰水浴中搅拌，搅拌速率150rpm~200rpm，加入上述质量份的西洛他唑溶解，后加入上述质量份的二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆P188、胆固醇琥珀酸单酯，继续搅拌，形成均匀的类脂膜溶液；
（2）在步骤（1）得到的类脂膜加入上述质量份的醋酸-醋酸钠缓冲液，混合均匀，然后通过第一超声处理进行分散乳化，先在20~25℃的水浴中进行3~5min，再在12℃以下的冰水浴中进行5~8min，得到均一的脂质体溶液；
（3）向步骤（2）得到的脂质体溶液加入上述质量份的乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁，混合均匀，然后再通过第二超声处理进行细化分散，在15℃以下的冰水浴中进行10~12min，得到均一的混合悬乳液；
（4）将步骤（3）得到的混合悬乳液分装后进行冷冻干燥，先匀速降温至-45℃进行预冷冻，保持1.5~3.5h，接着抽真空至10Pa进行升华，先匀速升温至-30℃，保持1.5~3.5h，再匀速升温至-20℃，保持2~3h，再匀速升温至-5℃，保持2~3h，再匀速升温至5℃，保持1.5~3.5h，升华结束进行干燥，再均速升温至20~25℃，保持干燥2~3h，得到西洛他唑脂质体固剂。
4.根据权利要求3所述的一种西洛他唑脂质体固剂，其特征在于，步骤（2）中的第一超声处理，在水浴中的超声频率为20~30kHZ。
5.根据权利要求3所述的一种西洛他唑脂质体固剂，其特征在于，步骤（2）中的第一超声处理，在冰水浴中的超声频率为250~400HZ。
6.根据权利要求3所述的一种西洛他唑脂质体固剂，其特征在于，步骤（3）中的第二超声处理，在冰水浴中的超声频率为2~5kHZ。
7.根据权利要求3所述的一种西洛他唑脂质体固剂，其特征在于，步骤（4）中的冷冻干燥，降温至-45℃的降温速度为1℃/min，升温至-30℃的升温速度为0.25℃/min，升温至-20℃的升温速度为0.5℃/min，升温至-5℃的升温速度为1℃/min，升温至5℃的升温速度为0.5℃/min，升温至20~25℃的升温速度为0.5℃/min。
8.根据权利要求1至3任一所述的一种西洛他唑脂质体固剂，其特征在于，其中，所述醋酸-醋酸钠缓冲液的pH值为6~6.5。
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Denomination of invention: A cilostazol liposome fixative Effective date of registration: 20231213 Granted publication date: 20220325 Pledgee: Nanjing Bank Co.,Ltd. Nanjing North Branch Pledgor: CPU-PHARMA Co.,Ltd. Registration number: Y2023980070954 |
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