CN101541827A - 谷胱甘肽的结晶及其制造方法 - Google Patents
谷胱甘肽的结晶及其制造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101541827A CN101541827A CNA2007800384601A CN200780038460A CN101541827A CN 101541827 A CN101541827 A CN 101541827A CN A2007800384601 A CNA2007800384601 A CN A2007800384601A CN 200780038460 A CN200780038460 A CN 200780038460A CN 101541827 A CN101541827 A CN 101541827A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- gsh
- crystallization
- tablet
- crystalline
- crystal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 23
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 title abstract description 16
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 title abstract description 8
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 title abstract description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 79
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 79
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- -1 polyethylene pyrrolidone Polymers 0.000 description 12
- FRXSZNDVFUDTIR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 FRXSZNDVFUDTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N ac1ldcw0 Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3CCSC1=C32 LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 101000889837 Aeropyrum pernix (strain ATCC 700893 / DSM 11879 / JCM 9820 / NBRC 100138 / K1) Protein CysO Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVXPPJIGRGXGCY-DJHAAKORSA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-alpha-D-fructofuranose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](O)(CO)O1 PVXPPJIGRGXGCY-DJHAAKORSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 108010036164 Glutathione synthase Proteins 0.000 description 2
- 102100034294 Glutathione synthetase Human genes 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000050 nutritive effect Effects 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 2
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- WLDHEUZGFKACJH-ZRUFZDNISA-K Amaranth Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C12 WLDHEUZGFKACJH-ZRUFZDNISA-K 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCRNHLQVPJEMSQ-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[Na] Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[Na] MCRNHLQVPJEMSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000345998 Calamus manan Species 0.000 description 1
- 235000007516 Chrysanthemum Nutrition 0.000 description 1
- 244000189548 Chrysanthemum x morifolium Species 0.000 description 1
- 244000183685 Citrus aurantium Species 0.000 description 1
- 235000007716 Citrus aurantium Nutrition 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000186226 Corynebacterium glutamicum Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700042658 GAP-43 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 1
- 229930183506 Pluramycin Natural products 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003756 Vitamin B7 Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCHGWYGWQEMTJ-YLGMGCDCSA-N [(2r,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-6-[8-[(2s,4s,5r,6r)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]-11-hydroxy-5-methyl-2-[2-methyl-3-[(z)-prop-1-enyl]oxiran-2-yl]-4,7,12-trioxonaphtho[2,3-h]chromen-10-yl]-2,4-dimethyloxan-3-yl] acetate Chemical compound C\C=C/C1OC1(C)C1=CC(=O)C2=C(C)C=C(C(=O)C=3C(=C(O)C([C@@H]4O[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@](C)(C4)N(C)C)=CC=3[C@H]3O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C3)N(C)C)C3=O)C3=C2O1 BQCHGWYGWQEMTJ-YLGMGCDCSA-N 0.000 description 1
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-QMKXCQHVSA-N alpha-L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-QMKXCQHVSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000003570 biosynthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- SEGLCEQVOFDUPX-UHFFFAOYSA-N di-(2-ethylhexyl)phosphoric acid Chemical compound CCCCC(CC)COP(O)(=O)OCC(CC)CCCC SEGLCEQVOFDUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910000400 magnesium phosphate tribasic Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N n-dodecyl-n,n-dimethylglycinate Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 description 1
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 239000007898 rapid-disintegration tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012950 rattan cane Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 108010066925 sleep-promoting factor B Proteins 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 238000009923 sugaring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000011912 vitamin B7 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011735 vitamin B7 Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
- A61K38/063—Glutathione
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明可以提供平均宽是7~40μm,而且平均粒径为10~60μm的谷胱甘肽的结晶,优选的是其休止角为53度以下的谷胱甘肽的结晶,更优选的是其粗比容积是5.0cm3/g以下的结晶,进一步优选的是该结晶是α结晶的结晶,含有这些谷胱甘肽结晶的片剂,以及这些谷胱甘肽的结晶的制造方法。
Description
技术领域
本发明涉及谷胱甘肽的结晶、含有该结晶的片剂以及该结晶的制造方法。
背景技术
已知谷胱甘肽(γ-L-谷氨酰基-L-半胱氨酸-甘氨酸)是广泛存在于生物内的物质,除了作为辅酶以外,在肝脏中还具有解毒作用。因此,谷胱甘肽广泛地用作药品、健康食品和化妆品等的产品、原料或中间体。
作为口服摄取谷胱甘肽时的剂型可以考虑片剂、颗粒和液体剂型,但是出于容易摄取考虑,优选液体剂型,片剂由于携带性优异、容易定量而且服用时不会产生气味,所以是一种优选的剂型。
在制造含有谷胱甘肽的液体剂型时,从制造工序的作业性和液体剂型中的成分均匀性的观点出发,需要流动性好而且对水溶液的溶解性良好的谷胱甘肽粉末。
在制造含有谷胱甘肽的片剂时,从制造工序的作业性以及片剂内部成分的均匀性的观点出发,原料中使用的谷胱甘肽粉末需要有良好的流动性,特别是在制造含有高含量的谷胱甘肽的片剂时,需要流动性以及高的压缩成型性。在流动性差时,可能无法制造片剂。另外,通常已知的是:为了仅提高流动性,而使用粒径大的粉末作为原料时,可能会产生破裂、缺口、压盖等制片障碍,或者难以获得具有高制片硬度的片剂。
另外,谷胱甘肽的粉末从吸湿性和安全性等方面出发,优选的并不是非结晶的无定型,而是结晶性粉末,进一步的,从运输的容易性和成本方面出发,希望是比容积小的谷胱甘肽。
作为谷胱甘肽的制造方法已知的包括使用酵母等微生物的发酵法以及酶法(非专利文献1)等。通过这些方法得到的含有谷胱甘肽的培养物或者反应液获得的谷胱甘肽的结晶也有销售,但是在流动性、充填性、成片性和易溶性等方面还有困难,所以还需要进一步被改善的谷胱甘肽的结晶,但是到目前为止都没有流动性、填充性、成片性以及易溶性优异的谷胱甘肽的结晶以及该结晶的制造方法。
专利文献1:特开昭60-105499号公报
非专利文献1:Appl.Microbiol.Biotechnol.,66,233(2004)
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的在于提供流动性、填充性、成片性以及易溶性优异的谷胱甘肽的结晶及其制造方法。
解决问题采用的方法
本发明涉及下述(1)~(6)。
(1)一种谷胱甘肽的结晶,该结晶的平均宽是7~40μm,而且平均粒径为10~60μm。
(2)上述(1)的谷胱甘肽的结晶,其中休止角为53度以下。
(3)上述(1)或(2)的谷胱甘肽的结晶,其中粗比容积为5.0cm3/g以下。
(4)上述(1)~(3)任一项的结晶,其中谷胱甘肽的结晶为α结晶。
(5)含有上述(1)~(4)任一项的谷胱甘肽的结晶的片剂。
(6)上述(1)~(4)任一项的谷胱甘肽的结晶的制造方法,其包括:在溶解了谷胱甘肽的水溶液中,添加谷胱甘肽的结晶作为晶种,搅拌5小时以上,在该水溶液中析出谷胱甘肽晶体,从该水溶液收集谷胱甘肽的结晶。
发明效果
根据本发明,提供工业有用的流动性、填充性、成片性以及易溶性优异的谷胱甘肽的结晶、含有该结晶的片剂以及该结晶的制造方法。
具体实施方式
1.本发明的谷胱甘肽的结晶
结晶的形状可以以结晶的纵向“长”(L)和横向“宽”(D)的比(L/D)表示。即使是具有相同的L/D的结晶,当比较针状结晶和柱状结晶的宽时,柱状结晶的宽方向有较大的意义。
作为本发明的谷胱甘肽的结晶可以列举出平均宽为7~40μm,优选为15~40μm,更优选为20~40μm,进一步优选为25~30μm,且平均粒径为10~60μm,优选为20~60μm,更优选为30~60μm,进一步优选为40~55μm的结晶。
平均宽小于7μm、特别是5μm以下,且平均粒径小于10μm的谷胱甘肽的结晶流动性差,在使用压片机将含有高含量的谷胱甘肽的片剂,例如含有30重量%以上的片剂压缩成型时,具有难以均匀地填充到研钵中,从而难以压片等问题。
另外,作为本发明的谷胱甘肽的结晶可以列举出平均宽为7~40μm,且平均粒径为10~60μm,以及其休止角为53度以下,优选为52度以下,更优选为51度以下,进一步优选为50度以下的结晶。休止角大于53度的谷胱甘肽的结晶在从漏斗中排出时,漏斗底部的倾斜角必须大于53度,无法完全从漏斗底部排出,所以受到装置的限定,操作复杂。
此外,作为本发明的谷胱甘肽的结晶可以列举出平均宽为7~40μm,且平均粒径为10~60μm,以及粗比容积为5.0cm3/g以下,优选为2.0cm3/g~5.0cm3/g,更优选为3.0cm3/g~5.0cm3/g的结晶。粗比容积为5.0cm3/g的结晶由于填充性优异,与粗比容积大于5.0cm3/g的结晶相比,各种加工时的操作容易,而且在运输方面成本也低。
此外,作为本发明的谷胱甘肽的结晶可以列举出平均宽为7~40μm,且平均粒径为10~60μm,以及对水的溶解性优异的结晶。
作为对水的溶解性优异的结晶,可以列举出在将12g谷胱甘肽的结晶投入保持在37℃的200ml去离子水中,以120rpm速度搅拌时,从投入时到结晶完全溶解的时间为100秒以内,优选为80秒以内,更优选为70秒以内,进一步优选为68秒以内,特别优选为65秒以内的谷胱甘肽的结晶。
本发明的谷胱甘肽的结晶可以是包含α结晶和β结晶等多种晶型的结晶性粉末,作为谷胱甘肽的结晶优选为α结晶,作为结晶性粉末可以列举出α结晶占总谷胱甘肽的比例为95%以上,优选为97%以上,更优选为98%以上,进一步优选为99%以上,特别优选为99.5%以上,最优选为99.9%以上的结晶性粉末。
2.含本发明的谷胱甘肽的片剂
作为含本发明的谷胱甘肽的结晶的片剂可以列举出通过将上述本发明的谷胱甘肽的结晶、赋形剂、润滑剂等粉末混合后压缩成型等得到的片剂。
所述的本发明的片剂是普通片、包衣片、缓释片、口腔内快速崩解片、口腔片、咀嚼片等,以本发明的谷胱甘肽的结晶为主成分,除此以外,还可以含有普通的营养食品或药品中常用的赋形剂、崩解剂等。另外,还可以根据需要进一步含有黏合剂、润滑剂以及其它添加成分等。片剂中,谷胱甘肽占据的比例优选为约10~95重量%,更优选为约20~80重量%,进一步优选为约30~60重量%。
作为赋形剂可以列举出例如糖类(单糖类、二糖类、多糖类)、糖醇等,优选地列举出单糖类、二糖类、糖醇。片剂中,赋形剂占据的比例优选为约10~90重量%,更优选为约15~60重量%,进一步优选为约20~40重量%。
作为单糖类或二糖类可以列举出例如乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖等。作为糖醇,可以列举出例如甘露醇、还原麦芽饴糖,、还原性帕拉金糖、麦芽糖醇、麦芽醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等。单糖类、二糖类或糖醇可以根据氧化型谷胱甘肽含量等任意选择1种或2种以上的组合。
另外,作为赋形剂的多糖类优选为β-环糊精、结晶纤维素等,特别是为口腔快速崩解片剂的剂型时,优选β-环糊精。
作为崩解剂可以列举出例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联羟甲基纤维素钠(crosscarmellose sodium)、淀粉乙醇酸钠等,优选列举出羧甲基纤维素钙或淀粉乙醇酸钠。片剂中,崩解剂占据的比例优选为0.5~20重量%,更优选为0.5~5重量%,进一步优选为0.5~2重量%。
作为黏合剂可以列举出甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、多色霉素、丙烯酸类高分子、聚乙烯醇、明胶、琼脂、阿拉伯胶、阿拉伯胶粉末、苍耳烷胶、黄芪树胶、瓜尔胶、茱萸烷胶、刺槐豆胶、部分α化淀粉、聚乙烯醇(macrogol)等。片剂中,黏合剂占据的比例优选为0.5~5重量%,优选为0.5~5重量%,更优选为0.5~3重量%,进一步优选为0.5~2重量%。
作为润滑剂,可以列举出例如蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸十八烷基酯钠、滑石、月桂基硫酸钠、轻质硅酸酐、含水二氧化硅等。片剂中,润滑剂占据的比例优选为0.05~10重量%,更优选为0.1~5重量%。进一步优选为0.1~3重量%。
作为其他添加成分,可以列举出β-胡萝卜素、食用黄色5号、食用红色2号、食用蓝色2号等使用色素、食用色淀色素、铁丹烟酸(ベンガラナイアミン)等着色剂、维生素E、抗坏血酸、维生素B类、维生素A、维生素D或者它们的衍生物等维生素类、钠等无机物类、糖精、葡萄糖、果糖、甜味素(suclarose)、甜菊糖(ステビア)、蔗糖、糖精酸钠、奇异果甜蛋白(thaumatin)、安塞蜜(Acesulfame)钾等甜味素、二氧化硅、硅酸钙、合成硅酸铝、滑石、磷酸氢钙等防固化剂,重曹等发泡剂,柠檬酸、苹果酸、酒石酸等酸味成分,柠檬香料、柠檬酸橙香料、橙味香料、葡萄柚香料、薄荷醇等香料等,根据需要,可以从它们中选择1种或2种以上使用。片剂中,其它添加成分占据的比例优选为0.01~5重量%,更优选为0.1~3重量%,进一步优选为0.1~1重量%。
在将本发明的谷胱甘肽的结晶和赋形剂、润滑剂等混合时,可以通过直接压缩成形法、湿法压片法的任意一种方法得到片剂。作为制造片剂的方法,可以列举出例如将本发明的谷胱甘肽的结晶、赋形剂和润滑剂等的粉末尽可能地均匀混合,直接装填到压片机中压片的方法。
本发明的片剂的硬度是3~20kgf,优选为4~15kgf。1片的大小通常优选直径为5~20mm,或者优选其重量为200~2000mg。另外,前述片剂的性质有丸形、方形、六边形、圆柱形等各种形状,没有特别的限定。
3.本发明的谷胱甘肽的结晶的制造方法
本发明的谷胱甘肽的结晶的制造方法可以采用下述方法:在溶解了谷胱甘肽的水溶液中添加谷胱甘肽的结晶作为晶种后,搅拌5小时以上,在该水溶液中析出结晶,从该水溶液收集谷胱甘肽的结晶的方法。
作为溶解了谷胱甘肽的水溶液可以列举出通过公知的谷胱甘肽的制造方法得到的含谷胱甘肽的溶液,例如培养具有生产谷胱甘肽的能力的微生物而得到的含谷胱甘肽的培养物,以及从酶法得到的含谷胱甘肽的反应液(Appl.Microbiol.Biotechnol.,66,233(2004)以及日本特开昭60-105499号公报)等除去不溶物等后制备得到的溶液等。
作为酶法使用的具有生产谷胱甘肽的能力的微生物,可以列举出克鲁斯假丝酵母IFO 0011(Candid a Krusei IFO 0011)(日本特开昭60-160894号)、啤酒糖酵母IFO 2044(Saccharomyce scerevisiae IFO 2044)(日本特开昭54-138190号)、埃希氏大肠杆菌(Escherichia coli)ATCC 11303(日本特开昭60-105499号)、谷氨酸棒状杆菌ATCC 21171(Corynebacterium glutamicum ATCC21171)(日本特开昭60-27937号)和奇异变形菌IFO 3849(Proteus mirabilisIFO 3849)(日本特开昭57-2698号)等,以及由将γ-谷氨酰基半胱氨酸合成酶(GSHI)编码的DNA(gshA)和将谷胱甘肽合成酶(GSHII)编码的DNA(gshB)转变性质的微生物。作为这种性质转变的菌株,可以列举出日本特开平2-31690记载的具有来自埃希氏大肠杆菌(Eschrichia coli)的gshA或者gshB的E.coliRC912/pBR322-gshII(FERM BP-336)和E.coli RC912/pBR325-gshI·II(FERMBP-337)等。
将上述具有生产谷胱甘肽的能力的微生物培养在培养基中,在培养物中生成、蓄积谷胱甘肽,从而获得含有谷胱甘肽的培养物。
用于培养具有生产谷胱甘肽能力的微生物的培养基,只要含有碳源、氮源、无机盐、维生素等本发明的微生物的增殖和氨基酸的生物合成所必须的营养成分即可,可以是合成培养基、天然培养基的任意一种。
作为碳源,可以是能使使用的微生物同化的碳源的任意一种,可以列举出葡萄糖、果糖这样的糖,乙醇、甘油这样的醇类,醋酸这样的有机酸类。
作为氮源,可以列举出氨、硫酸铵等铵盐,胺等氮化合物,蛋白胨、大豆水解物这样的天然氮源等。
作为无机盐,可以列举出磷酸钾、硫酸镁、氯化钠、硫酸亚铁、碳酸钾等。
作为维生素,可以列举出生物素、硫胺素等。此外,根据需要还可以添加具有生产谷胱甘肽能力的微生物生长所需要的物质。
培养优选在振动培养以及通气搅拌培养这样的需氧条件下进行。培养温度为20~50℃,优选为20~42℃,更优选为28~38℃。培养时的pH为5~9,优选为6~7.5。培养时间为5小时~5天,优选为16小时~3天。
谷胱甘肽的酶制造法可以将培养期间或结束后的培养物直接作为酶源食用,从培养物离心分离或者通过膜处理等从培养物分离出的菌体、或者其洗净的菌体、干燥菌体、冷冻菌体、冻干菌体、用表面活性剂、有机溶剂或酶处理的菌体等保持菌的形状,和处理前的菌体具有基本相同的活性的菌体同样也可以作为酶源使用。
作为表面活性剂,可以列举出聚乙二醇十八烷基胺(例如,ナイミ一ンS-215,日本油脂公司制造),氯化烷基二甲基苄基铵(例如,サニゾ一ルB-50,花王公司制造)等阳离子性表面活性剂,月桂基硫酸钠(例如,パ一ソフトSL,日本油脂公司制造)等阴离子性表面活性剂,聚乙二醇山梨聚糖单硬脂酸酯(例如,ノニオンST221,日本油脂公司制造)等非离子性表面活性剂,二甲基月桂基甜菜碱(例如,ニツサンアノンBL,日本油脂公司制造)等两性表面活性剂,这些表面活性剂通常以0.1~20g/l、优选为1~10g/l的浓度使用。
作为有机溶剂可以列举出甲苯、二甲苯、脂肪族醇、丙酮、乙酸乙酯等,它们通常以0.1~50ml/l、优选为1~20ml/l的浓度使用。
将上述培养物、从该培养物得到的菌体或者该菌体处理物作为酶源使用,使L-谷氨酸、L-半胱氨酸或L-胱氨酸和甘氨酸存在于水性介质中,在该介质中生成并蓄积谷胱甘肽。根据需要还可以在该介质中存在ATP或者供能体、磷酸离子和镁离子等利用上述酶源的活性,从ADP生成ATP所必须的成分。
ATP可以以0.5~200mmol/l的浓度使用。
作为供能体只要是能够被上述酶源同化,生成ATP的物质,就没有限定。作为该物质可以使用葡萄糖、阿拉伯糖、乳糖、麦芽糖、山梨糖醇、海藻糖、糖蜜、淀粉分解物等碳水化合物,丙酮酸、乳酸、醋酸、α-酮基戊二酸等有机酸、谷氨酸等氨基酸等,它们可以以1~200g/l的浓度使用。
磷酸离子和镁离子的浓度在水性介质中优选保持在4~400mmol/的范围。作为磷酸离子可以使用磷酸的钠盐、钾盐和镁盐的任意一种。作为镁离子,可以使用氯化镁等无机盐、磷酸镁等有机盐的任意一种。
L-半胱氨酸或L-胱氨酸可以分别单独或混合使用。L-谷氨酸、L-半胱氨酸或L-胱氨酸和甘氨酸分别以1~300mmol/l的浓度使用。
作为水性介质只要不妨碍生成谷胱甘肽的反应,就可以是任意介质,可以列举出例如水、磷酸缓冲溶液、三羟甲基氨基甲烷缓冲液、硼酸缓冲液等。另外,培养性质转换体得到的培养物的上清液也可以直接作为水性介质使用。
另外,上述水性介质中根据需要可以添加表面活性剂或有机溶剂。通过添加表面活性剂或有机溶剂,可以提高谷胱甘肽的生产效率。表面活性剂和有机溶剂的种类以及浓度和处理上述菌体时相同。
生成谷胱甘肽的反应在调节为温度10~70℃、优选为20~40℃,pH为4~10、优选为6~9的范围下,反应1~48小时、优选为2~24小时。pH可以通过无机或有机酸、碱性溶液、尿素、碳酸钙、氨等调节。
谷胱甘肽的反应结束后,不通气、不搅拌直接将反应液放置1~20小时、优选为5~17小时、更优选为8~15小时,可以将反应液中的谷胱甘肽还原。
将通过上述方法获得的含有谷胱甘肽的培养物离心分离或膜处理,可以获得含有谷胱甘肽的培养液。
反应结束后,通过将反应液离心分离或膜处理等,除去沉淀物。通过在所得的反应液中添加氧化亚铜,可以得到谷胱甘肽的铜盐络合物。将该铜盐络合物涏净后,通过硫化氢除去铜,进行活性炭脱色,通过减压浓缩等,将反应液浓缩,可以得到含有500~700g/l的浓度的谷胱甘肽的含谷胱甘肽的溶液。
在溶解了谷胱甘肽的溶液中,添加谷胱甘肽结晶作为晶种。晶种的添加量为10~500mg/l,优选为20~200mg/l,更优选为30~100mg/l。添加晶种后,在0~45℃、优选为0~40℃、更优选为10~35℃下,搅拌5~30小时、优选为10~25小时、更优选为15~20小时。
之后,将该谷胱甘肽溶液和等量的50~70%v/v浓度的甲醇、乙醇、丙酮等水溶性有机溶剂的水溶液、优选乙醇水溶液,在0~45℃、优选为0~40℃、更优选为10~35℃下,分1~10小时、优选为2~8小时、更优选为3~6小时添加后,冷却到0~30℃、优选为0~25℃、更优选为0~20℃,之后再持续搅拌30分钟~10小时、优选为1~8小时、更优选为2~5小时,可以得到结晶浆液。
将该结晶浆液冷却到0~15℃、优选为0~13℃、更优选为0~10℃后,使用篮式离心分离器等,分离结晶,在干燥器中在30~50℃、优选为35~45℃下,干燥1~48小时、优选为5~36小时、更优选为10~30小时,可以得到本发明的谷胱甘肽结晶。
通过将添加晶种后的搅拌时间、添加有机溶剂的时间和温度等控制在上述范围内,可以制备平均宽为7~40μm,且平均粒径为10~60μm的谷胱甘肽结晶。
另外,将上述方法得到的谷胱甘肽的结晶使用市售的粉碎机和乳钵等粉碎,可以得到与析晶得到的结晶相比,平均宽和平均粒径更小的本发明的谷胱甘肽的结晶。使用粉碎机时,通过调整转速、投入速度和筛网格,使用乳钵时,通过调整捣碎时间,可以得到具有所希望的平均宽和平均粒径的本发明的谷胱甘肽的结晶。
另外,本说明书中的结晶的平均宽、平均粒径、休止角以及粗比容积如下测定。
(1)平均宽
使用数字式显微镜VH-8000(株式会社コ一エンス),观察结晶,照相,测定约300个结晶的宽,计算平均宽。
(2)平均粒径
和体积基准的中值粒径相同的定义,使用激光衍射-散射式粒度分布测定装置SK LASER MICRON SIZER LMS-24(セイミン企业株式会社)测定,以累积重量50%粒径表示。
(3)休止角
使用三轮式圆筒旋转法休止角测定器测定,以测定3次的平均值表示。
(4)粗比容积
根据日本药典测定的体积密度测定值的倒数表示。
实施例1
谷胱甘肽结晶的制造1
下述方法使用的E.coli RC912/pBR325-gshI·II(FERM BP-337)可以从独立行政法人,产业技术综合研究所的专利生物保藏中心获得。
另外,E.coli RC912/pBR325-gshI·II也可以通过下述方法制备。也就是,根据日本特开昭58-20196号(US4596775)和J.Gen.Microbiol.,128,1047-1052(1982)记载的方法,制备谷胱甘肽对γ-谷氨酰基半胱氨酸合成酶没有抑制作用的变异菌株(E.coli RC912)。E.coli RC912作为FREM BP-47,也可以从上述专利生物保藏中心获得。
接着,根据日本特开平2-31690号(EP107400)和Appl.Environ.Microbiol.,44,1444-1448(1982)记载的方法,将大肠杆菌RC912菌株上含有的γ-谷氨酰基半胱氨酸合成酶结构基因的PstI片断,克隆到质粒pBR322上。
然后,根据日本特开平2-31690号和Agric.Biol.Chem.,47,1381-1383(1983)记载的方法,将E.coli RC912菌株染色体上含有的谷胱甘肽合成酶结构基因的HindIII片断,克隆到质粒pBR322上。另外,根据日本特开平2-31690号和Bioprocess Technol.,19,159-183(1994)记载的方法,将这两个克隆的片断导入到一个载体质粒pBR325上,可以制造日本特开平2-31690号或Bioprocess Technol.,19,159-183(1994)记载的pBR325-gshI·II。
将E.coli RC912/pBR325-gshI·II(FERM BP-337)培种在10ml的培养基(1g/l葡萄糖、10g/l细菌胰胨(bacto-tryptone)、5g/l酵母提取物、5g/l氯化钠、pH调节为7.2)中,在30℃下培养16小时,将所得的培养物再在300ml的菌种培养基中培养,在30℃下培养8小时。
将所得的培养物添加到10L的主培养基(10g/l葡萄糖、10g/l蛋白胨、10g/l酵母提取物、5g/l肉提取物、1g/l硫酸镁·7水合物、5g/l磷酸二氢化钾、pH调节为7.0)中。培养是在28℃、600rpm、10L/min的通气条件下进行30小时。
在该培养物中添加900g/l葡萄糖、1g/l磷酸氢二钠、5g/l的硫酸镁·7水合物、1.5g/l植酸、3.5g/l硫酸钾、8g/lナイミ一ンS-215(日本油脂公司制造)、10ml/l二甲苯、25mmol/l谷氨酸钠、25mmol/l甘氨酸、25mmol/l的L-胱氨酸这样的各种成分,将pH调节为7.2,在34℃、600rpm、10L/min的通气条件下,反应7小时。之后,为了还原反应液中的谷胱甘肽,在不通气、不搅拌的状态下放置13小时。
离心分离反应液除去沉淀物后,添加氧化亚铜,得到谷胱甘肽铜盐络合物。洗净该铜盐络合物,通过硫化氢脱铜后,活性炭脱色,减压浓缩,获得含有600g/l浓度的谷胱甘肽的谷胱甘肽溶液。
接着,在该谷胱甘肽溶液中添加0.005g谷胱甘肽结晶(株式会社興人制造)作为晶种,在25℃下搅拌15小时。之后,在25℃下分4小时添加和该谷胱甘肽溶液等量的58%v/v浓度的乙醇水溶液后,冷却到15℃,之后再继续搅拌3小时,得到结晶浆液。
将该结晶浆液冷却到10℃后,用篮式离心分离器分离结晶,在箱型干燥器中、40℃下干燥24小时,得到平均宽25μm、平均粒径52μm的谷胱甘肽结晶(α晶)。
实施例2
谷胱甘肽的结晶的制造2
使用乳钵和乳棒,将实施例1得到的谷胱甘肽的结晶研碎。持续操作,并随时测定结晶的平均宽和平均粒径,获得平均宽为14μm、平均粒径为26μm的谷胱甘肽结晶,以及平均宽为7μm、平均粒径为11μm的谷胱甘肽结晶。
实施例3
含谷胱甘肽的片剂的制造
实施例1和2获得的谷胱甘肽的结晶以及还原性帕拉金糖(新三井制糖)、蔗糖脂肪酸酯(第一化学工业)以表1的混合比例混合,在聚乙烯袋内充分混合。混合的粉末使用单片压片机(坚型成型机6B-2M,菊水制作所)直接压缩成形,制造直径9mm、300mg的片剂。制片压力设定为764KG。片剂硬度使用KHT-20N硬度测定器(藤原制作所)测量。未确认有压片障碍,而且可以得到片剂的硬度值也足够的片剂。
[表1]
比较例1
比较实施例1和2得到的谷胱甘肽的结晶和市售的谷胱甘肽(商品A)的结晶的平均宽、平均粒径、休止角和粗比容积(表2)。
[表2]
实施例1和2得到的谷胱甘肽的结晶为柱状,相对于此,商品A为针状结晶。另外,即使是作为谷胱甘肽结晶的商品B和C,在测定其结晶的平均宽时,都是3μm,和商品A同样的是针状结晶,是很普通的物性。
比较例2
使用市售的谷胱甘肽的结晶(商品A),根据和实施例2同样的方法,尝试制造含有谷胱甘肽的片剂。结果如表3所示。
[表3]
使用本发明的谷胱甘肽的结晶时,如实施例3所示,可以成型为含有30%谷胱甘肽的片剂,但是在使用商品A时,原料无法均匀地填充到压片机的研钵中,所以无法制造片剂。
比较例3
通过以下方法比较实施例1得到的谷胱甘肽结晶和市售的谷胱甘肽结晶(商品A)的水溶性。
在温度保持为37℃的200ml去离子水中,分别投入12g结晶,测定在120rpm搅拌下,从投入到结晶完全溶解的时间。结果如表4所示。
[表4]
样品 | 实施例1 | 商品A |
溶解时间(秒) | 65 | 124 |
如表4所示,可以知道本发明的谷胱甘肽的结晶的溶解性比商品A更好。
工业实用性
本发明的结晶流动性、填充性、压片性和易溶性优异,在工业上有用。
Claims (6)
1、一种谷胱甘肽的结晶,该结晶的平均宽是7~40μm,而且平均粒径为10~60μm。
2、根据权利要求1所记载的谷胱甘肽的结晶,其中休止角为53度以下。
3、根据权利要求1或2所记载的谷胱甘肽的结晶,其中粗比容积为5.0cm3/g以下。
4、根据权利更求1~3任一项所记载的结晶,其中谷胱甘肽的结晶为α结晶。
5、含有权利要求1~4任一项所记载的谷胱甘肽的结晶的片剂。
6、权利要求1~4任一项所记载的谷胱甘肽的结晶的制造方法,其包括:在溶解了谷胱甘肽的水溶液中,添加谷胱甘肽的结晶作为晶种后,搅拌5小时以上,在该水溶液中析出谷胱甘肽晶体,从该水溶液收集谷胱甘肽的结晶
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006281709 | 2006-10-16 | ||
JP281709/2006 | 2006-10-16 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510101535.2A Division CN104693269A (zh) | 2006-10-16 | 2007-10-16 | 谷胱甘肽的结晶及其制造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101541827A true CN101541827A (zh) | 2009-09-23 |
Family
ID=39314019
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2007800384601A Pending CN101541827A (zh) | 2006-10-16 | 2007-10-16 | 谷胱甘肽的结晶及其制造方法 |
CN201510101535.2A Pending CN104693269A (zh) | 2006-10-16 | 2007-10-16 | 谷胱甘肽的结晶及其制造方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510101535.2A Pending CN104693269A (zh) | 2006-10-16 | 2007-10-16 | 谷胱甘肽的结晶及其制造方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8188308B2 (zh) |
EP (1) | EP2088153B1 (zh) |
JP (1) | JP5243963B2 (zh) |
CN (2) | CN101541827A (zh) |
WO (1) | WO2008047792A1 (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102858792A (zh) * | 2010-04-21 | 2013-01-02 | 协和发酵生化株式会社 | 氧化型谷胱甘肽的非结晶无定形体及其制造方法 |
CN105017383A (zh) * | 2014-04-28 | 2015-11-04 | 上海医药工业研究院 | 谷胱甘肽l-鸟氨酸盐结晶 |
CN108884129A (zh) * | 2016-03-17 | 2018-11-23 | 协和发酵生化株式会社 | 还原型谷胱甘肽的晶体及其制造方法 |
CN112341520A (zh) * | 2020-12-02 | 2021-02-09 | 大连医诺生物股份有限公司 | 一种还原型谷胱甘肽的清洁生产工艺 |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5903040B2 (ja) | 2010-04-21 | 2016-04-13 | 協和発酵バイオ株式会社 | 酸化型グルタチオンの結晶およびその製造方法 |
US10640532B2 (en) | 2015-03-31 | 2020-05-05 | University Public Corporation Osaka | Crystal of reduced glutathione |
WO2016195070A1 (ja) * | 2015-06-05 | 2016-12-08 | 協和発酵バイオ株式会社 | 還元型グルタチオンのα型結晶の製造方法及び当該結晶の保存方法 |
WO2017020841A1 (zh) * | 2015-08-03 | 2017-02-09 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种含有lcz696的药物组合物及其制备方法 |
WO2017159555A1 (ja) * | 2016-03-17 | 2017-09-21 | 協和発酵バイオ株式会社 | 還元型グルタチオンの結晶及びその製造方法 |
CN106146609B (zh) * | 2016-09-20 | 2017-11-07 | 济南大学 | 一种利用膜分离技术从谷胱甘肽亚铜盐中分离提纯谷胱甘肽的方法 |
CN106146610B (zh) * | 2016-09-22 | 2018-01-23 | 济南大学 | 一种采用絮凝法制备谷胱甘肽亚铜盐的方法 |
CN117069780A (zh) * | 2016-10-06 | 2023-11-17 | 协和发酵生化株式会社 | 胞苷二磷酸胆碱的晶体及其制造方法 |
CN106518962B (zh) * | 2016-10-14 | 2021-04-02 | 三峡大学 | 一种从酵母细胞中制备还原型谷胱甘肽的方法 |
JP6902897B2 (ja) * | 2017-03-30 | 2021-07-14 | 株式会社カネカ | グルタチオン含有組成物の製造方法 |
IT201800006336A1 (it) * | 2018-06-14 | 2019-12-14 | Glutatione ridotto in forma solida amorfa altamente solubile e processo per ottenerlo | |
IT202000022846A1 (it) | 2020-09-28 | 2022-03-28 | Lesaffre & Cie | Lievito ricombinante per la produzione di oligopeptide |
CN112263505A (zh) * | 2020-10-29 | 2021-01-26 | 广州栋方生物科技股份有限公司 | 一种铜肽组合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2702799A (en) * | 1950-11-17 | 1955-02-22 | Schwarz Lab Inc | Recovery of glutathione |
JPS5176483A (en) * | 1974-12-26 | 1976-07-02 | Kirin Brewery | Gurutachionno chushutsuho |
JPS6031480B2 (ja) | 1978-04-14 | 1985-07-22 | 田辺製薬株式会社 | グルタチオンの製造法 |
JPS6045845B2 (ja) * | 1979-10-31 | 1985-10-12 | 田辺製薬株式会社 | 医薬物質含有マイクロカプセルの製法 |
EP0071485B1 (en) | 1981-07-30 | 1989-09-20 | Akira Kimura | Novel microorganisms derived from microorganisms of the genus escherichia by mutation and their use in the preparation of glutathione |
JPS59192088A (ja) | 1982-09-29 | 1984-10-31 | Hikari Kimura | 遺伝子組換えで造成されるプラスミド |
JPS6027397A (ja) | 1983-07-22 | 1985-02-12 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | グルタチオンの製造方法 |
JPS60105499A (ja) | 1983-11-15 | 1985-06-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | グルタチオンの製造方法 |
JPS60160894A (ja) | 1984-01-30 | 1985-08-22 | Ajinomoto Co Inc | グルタチオンの製造法 |
JPH0231690A (ja) | 1989-02-13 | 1990-02-01 | Hikari Kimura | 遺伝子組換えで造成されるプラスミドによるグルタチオンの製造法 |
JP4401775B2 (ja) * | 2001-10-25 | 2010-01-20 | 協和発酵バイオ株式会社 | 酸化型グルタチオンの結晶およびその製造方法 |
US7078526B2 (en) * | 2002-05-31 | 2006-07-18 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | CIS-itraconazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods |
EP1477409A1 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-17 | Van Genechten Biermans | Refoldable container and blank therefore |
JP4643529B2 (ja) | 2006-09-06 | 2011-03-02 | 株式会社オリンピア | 遊技機 |
CA2665689C (en) | 2006-10-04 | 2015-12-01 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Glutathione preparation and method for production thereof |
-
2007
- 2007-10-16 EP EP07829905.4A patent/EP2088153B1/en active Active
- 2007-10-16 CN CNA2007800384601A patent/CN101541827A/zh active Pending
- 2007-10-16 CN CN201510101535.2A patent/CN104693269A/zh active Pending
- 2007-10-16 JP JP2008539823A patent/JP5243963B2/ja active Active
- 2007-10-16 WO PCT/JP2007/070171 patent/WO2008047792A1/ja active Application Filing
- 2007-10-16 US US12/445,487 patent/US8188308B2/en active Active
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102858792A (zh) * | 2010-04-21 | 2013-01-02 | 协和发酵生化株式会社 | 氧化型谷胱甘肽的非结晶无定形体及其制造方法 |
CN102858792B (zh) * | 2010-04-21 | 2016-01-06 | 协和发酵生化株式会社 | 氧化型谷胱甘肽的非结晶无定形体及其制造方法 |
CN105017383A (zh) * | 2014-04-28 | 2015-11-04 | 上海医药工业研究院 | 谷胱甘肽l-鸟氨酸盐结晶 |
CN108884129A (zh) * | 2016-03-17 | 2018-11-23 | 协和发酵生化株式会社 | 还原型谷胱甘肽的晶体及其制造方法 |
CN108884129B (zh) * | 2016-03-17 | 2024-05-03 | 协和发酵生化株式会社 | 还原型谷胱甘肽的晶体及其制造方法 |
CN112341520A (zh) * | 2020-12-02 | 2021-02-09 | 大连医诺生物股份有限公司 | 一种还原型谷胱甘肽的清洁生产工艺 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2008047792A1 (ja) | 2010-02-25 |
US8188308B2 (en) | 2012-05-29 |
US20100099847A1 (en) | 2010-04-22 |
JP5243963B2 (ja) | 2013-07-24 |
CN104693269A (zh) | 2015-06-10 |
WO2008047792A1 (fr) | 2008-04-24 |
EP2088153B1 (en) | 2015-12-09 |
EP2088153A1 (en) | 2009-08-12 |
EP2088153A4 (en) | 2011-01-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101541827A (zh) | 谷胱甘肽的结晶及其制造方法 | |
DE69332781T2 (de) | Reinigung von Trehalose | |
DE69434590T2 (de) | Maltose-Trehalose-konvertierendes Enzym, dessen Herstellung und Verwendung | |
ES2268865T3 (es) | Cultivos secos de microorganismos y procedimiento para su obtencion. | |
CN1054855C (zh) | 未还原的低聚糖及其制备方法和用途 | |
TW589384B (en) | Crystalline powdery saccharide, and uses thereof | |
US4396631A (en) | Bifidobacterium-containing confectionery tablets and process for preparing the same | |
US4794080A (en) | Microbial co-culture production of propionic acid | |
CN101433275A (zh) | 一种海洋红酵母发酵饲料的制备方法 | |
US20150079661A1 (en) | Feed Material for Biomass Generator | |
EP1867713B1 (en) | Method of improving storage stability of dried microorganisms | |
KR102198990B1 (ko) | 바이오매스 발생기용 공급 물질 | |
JP2628368B2 (ja) | 高純度ラクチュロース粉末の製造法ならびにラクチュロースを含むビフイズス菌製剤の製造法 | |
CN1204249C (zh) | 海藻糖-释放酶及其制备和用途 | |
JP3849045B2 (ja) | γ−アミノ酪酸の生成方法 | |
JP2007267662A (ja) | 色落ち海苔加工食品素材の製造方法および海苔加工食品素材 | |
JP3100763B2 (ja) | 発酵法によるl−アルギニンの製造法 | |
CA1276576C (en) | Microbial co-culture production of propionic acid | |
JP4067474B2 (ja) | 乳酸菌乾燥物製造方法 | |
TW202313962A (zh) | 胚芽乳酸桿菌(Lactobacillus plantarum)之製造方法 | |
JPS63251080A (ja) | ビフイドバクテリウム菌含有粉末の製造法 | |
Vehera et al. | Development of composition and technology of bioproduct Based on propionic acid bacteria and plant raw materials | |
JP2023145060A (ja) | グルタチオンを含む安定化組成物 | |
CN110358713A (zh) | 对谷氨酰胺转胺酶发酵培养基中的鱼粉进行加工处理的方法及其应用 | |
RU2217493C2 (ru) | Биопрепарат-пробиотик, способ его получения и штамм streptococcus faecium те-17 для получения биопрепарата-пробиотика для животных и птицы |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20090923 |