BE1013559A6 - Composition pharmaceutique contenant du citalopram. - Google Patents
Composition pharmaceutique contenant du citalopram. Download PDFInfo
- Publication number
- BE1013559A6 BE1013559A6 BE2001/0537A BE200100537A BE1013559A6 BE 1013559 A6 BE1013559 A6 BE 1013559A6 BE 2001/0537 A BE2001/0537 A BE 2001/0537A BE 200100537 A BE200100537 A BE 200100537A BE 1013559 A6 BE1013559 A6 BE 1013559A6
- Authority
- BE
- Belgium
- Prior art keywords
- citalopram
- crystals
- unit dosage
- dosage form
- solid unit
- Prior art date
Links
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 74
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 43
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical group [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- XAJMJYPAJNLKIS-UHFFFAOYSA-N [5-(4-bromophenyl)furan-2-yl]methanamine Chemical compound O1C(CN)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 XAJMJYPAJNLKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 11
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 7
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Forme galénique unitaire solide comprenant du citalopram préparée par compression directe d'un mélange de citalopram base ou d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique et d'excipients à usage pharmaceutique ou remplissage d'une capsule en gélatine dure par ledit mélange, gros cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique et procédé pour la fabrication desdits gros cristaux.
Description
<Desc/Clms Page number 1> COMPOSITION PHARMACEUTIQUE CONTENANT DU CITALOPRAM La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique contenant du citalopram, 1- [3- (diméthylamino) propyl] -1- (4-fluorophényl) -l, 3-dihydro-S- isobenzo-furancarbonitrile. Arrière-plan technologique Le citalopram est un médicament antidépresseur bien connu qui possède la structure suivante : EMI1.1 Il s'agit d'un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (5-hydroxytryptamine ; 5-HT) à action centrale qui possède donc une action antidépressive. Le citalopram a été décrit pour la première fois dans le brevet DE 2 657 013 qui correspond au brevet US 4,136, 193. Ce brevet décrit un procédé de préparation du citalopram et indique schématiquement un autre procédé utilisable pour la préparation du citalopram. Le citalopram préparé est isolé sous forme cristallisée respectivement sous forme d'oxalate, <Desc/Clms Page number 2> de bromhydrate et de chlorhydrate. En outre, le citalopram base est obtenu sous forme d'huile (Point d'ébullition 1750C /0,03 mm de mercure). Le brevet décrit également la fabrication de comprimés contenant des sels de citalopram. Le citalopram est commercialisé sous forme de bromhydrate et de chlorhydrate, respectivement. La fabrication du citalopram base cristallisé est décrite dans la demande de brevet DK 2000 00402. Cette demande de brevet décrit la préparation du citalopram base cristallisé et son utilisation en tant qu'intermédiaire dans la purification du bromhydrate de citalopram brut en bromhydrate de citalopram pur. La demande décrit également la fabrication de comprimés contenant le citalopram base. Le citalopram est commercialisé dans un certain nombre de pays sous forme de comprimés préparés par compression de bromhydrate de citalopram granulé, de lactose et d'autres excipients. Il est bien connu que la préparation de comprimés ayant une composition reproductible exige que tous les ingrédients secs aient une bonne aptitude à l'écoulement. Lorsque le principe actif présente de bonnes propriétés d'écoulement 1 les comprimés peuvent être préparés par compression directe des ingrédients. Cependant, dans de nombreux cas, les principes actifs ont une petite taille de particules, ce qui les rend cohésifs ou leur donne une mauvaise aptitude à l'écoulement. <Desc/Clms Page number 3> En outre, un principe actif ayant une petite taille de particules mélangé à des excipients qui consistent en des particules de plus grande taille va présenter le plus souvent une ségrégation ou démixion au cours du procédé de fabrication des comprimés. Le problème de la petite taille des particules et de la mauvaise aptitude à l'écoulement est traditionnellement résolu en augmentant la taille des particules de principe actif, généralement par la granulation du principe actif seul ou combiné à une charge et/ou à d'autres ingrédients ordinairement inclus dans les comprimés. Un tel procédé de granulation est le procédé de granulation "par mouillage". Dans ce procédé, les solides secs (principe actif, charge, liant, etc. ) sont mélangés et humectés avec de l'eau ou un autre agent de mouillage (un alcool par exemple), et les agglomérats ou les granulés sont formés à partir des solides humectés. L'agglomération à l'humidité est poursuivie jusqu'à obtention de la taille de particules homogène souhaitée, le produit granulé étant alors séché. EMI3.1 Un autre procédé possible est la granulation "par fusion" que l'on appelle également procédé de granulation"plastique thermique", dans lequel un solide à point de fusion bas est utilisé en tant qu'agent de granulation. Les solides secs sont d'abord mélangés puis chauffés jusqu'à ce que le liant fonde. Le liant liquéfié s'étale alors à la surface des particules qui adhèrent les unes aux autres et forment des <Desc/Clms Page number 4> granulés. Le liant se solidifie en refroidissant, formant un produit granuleux sec. Le procédé de granulation par mouillage et le procédé de granulation par fusion sont tous deux des procédés intensifs grands consommateurs d'énergie qui exigent des équipements coûteux et complexes et des opérateurs qualifiés. Le procédé utilisé pour la préparation du bromhydrate de citalopram aboutit à un produit formé de particules de très petite taille, de 2 à 20 m environ, qui, comme de nombreux autres produits à particules de petite taille, possède une très mauvaise aptitude à l'écoulement. Pour obtenir un dosage convenable de citalopram au cours de la fabrication des comprimés, il est donc nécessaire de fabriquer un granulat de citalopram ayant une taille particulaire plus élevée et une meilleure aptitude à l'écoulement. Les comprimés de citalopram commercialisés sont fabriqués à partir de bromhydrate de citalopram granulé associé à divers excipients. La compression directe étant beaucoup plus simple et moins coûteuse que les procédés mettant en jeu la granulation, il serait souhaitable de mettre au point un procédé de compression directe du bromhydrate de citalopram. Les obstacles qui s'opposaient jusqu'à présent à la fabrication de comprimés de citalopram par compression <Desc/Clms Page number 5> directe ont maintenant été contournés à la suite d'importantes recherches en laboratoire. Ces recherches ont permis de découvrir que des particules plus grandes, c'est-à-dire de taille comparable à celle des particules de la charge, peuvent être préparées par un procédé de cristallisation nouveau et innovant et que les particules obtenues peuvent être utilisées pour la fabrication de comprimés par compression directe. Ces grandes particules permettent également d'obtenir un dosage précis dans des capsules. Il a également été observé qu'il est possible de préparer des comprimés dans lesquels les variations de la teneur en citalopram sont étonnamment faibles, par compression directe de particules de bromhydrate de citalopram de taille nettement plus petite que celle de la charge. Un dosage précis peut également être obtenu dans des capsules en dépit de la petite taille des particules de citalopram. Objectifs de l'invention La présente invention a pour objet une nouvelle forme galénique unitaire pharmaceutique contenant des particules de citalopram de taille suffisamment grande, la forme galénique en question pouvant être préparée par compression directe. Un deuxième objet de l'invention est une capsule contenant du citalopram. <Desc/Clms Page number 6> Un troisième objet de l'invention est de grands cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique pouvant être utilisés pour la compression directe. Un quatrième objet de l'invention est de proposer un procédé de fabrication de grands cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique. Exposé de l'invention L'invention comprend donc, entre autres, les éléments cidessous, séparément ou en combinaison : Une forme galénique unitaire solide comprenant du citalopram préparée par compression directe d'un mélange de citalopram base ou d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique et d'excipients à usage pharmaceutique, ou par remplissage d'une capsule en gélatine dure avec ledit mélange, Les cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique pouvant être utilisés dans une forme galénique unitaire solide et dont la taille particulaire médiane est au moins égale à 40 J. 1m, Un procédé de fabrication de cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique dont la taille particulaire médiane est au moins égale à 40 J. 1m et qui peuvent être utilisés dans une forme galénique unitaire solide, dans lequel une solution <Desc/Clms Page number 7> d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique dans un système de solvants approprié à une première température est d'abord refroidie à une deuxième température puis ensemencée par l'apport de cristaux dudit sel de citalopram, cette opération étant suivie par un temps d'attente à ladite deuxième température puis par un refroidissement contrôlé à une troisième température, à la suite de quoi lesdits cristaux sont isolés par des techniques habituelles de séparation solide/liquide. La compression directe du citalopram, d'une charge et d'autres excipients à usage pharmaceutique pour fabriquer des comprimés présente le grand avantage d'éviter les étapes de granulation et de séchage. En outre, puisqu'on évite la granulation, il n'est plus nécessaire d'ajouter un liant. Telle qu'elle est utilisée ici, l'expression"compression directe"signifie que la forme galénique unitaire solide est préparée par compression d'un simple mélange de principe actif et d'excipients sans que le principe actif ait été soumis à un procédé de granulation intermédiaire destiné à l'englober dans une particule de plus grande taille et améliorer ainsi son aptitude à l'écoulement. Telle qu'il est utilisé ici, le mot"liant"se rapporte à un agent utilisé dans les procédés de granulation par mouillage ou par fusion et qui agit comme liant dans le produit granulé. <Desc/Clms Page number 8> Telle qu'elle est utilisée ici, l'expression"distribution des tailles particulaires"signifie la distribution des diamètres sphériques équivalents déterminés par diffraction laser à une pression dispersive de 1 bar à l'aide d'un appareil Sympatec Helos. De même, l'expression"taille particulaire médiane"se rapporte à la médiane de ladite distribution des tailles particulaires. Telle qu'elle est utilisée ici, l'expression "température de reflux"signifie la température à laquelle le solvant ou le système de solvants reflue ou bout à la pression atmosphérique. Ainsi, dans l'un de ses modes de réalisation, la présente invention a trait à un comprimé préparé par compression directe d'un mélange de citalopram base ou d'un sel de celuici à usage pharmaceutique et d'excipients à usage pharmaceutique. Dans un autre mode de réalisation, la présente invention a trait à une capsule préparée en remplissant une capsule en gélatine dure d'un mélange de citalopram base ou d'un sel de celui-ci à usage pharmaceutique et d'excipients à usage pharmaceutique. Dans un de ses modes de réalisation, la présente invention se rapporte à une forme galénique unitaire solide comprenant du citalopram cristallisé dont la taille particulaire médiane est inférieure à 20 m. <Desc/Clms Page number 9> Dans un autre mode de réalisation, la présente invention a trait à une forme galénique unitaire solide comprenant du citalopram cristallisé dont la taille particulaire médiane EMI9.1 est supérieure ou égale à 40 J1m, de préférence de 40 à 200 Um, ou de préférence encore de 45 à 150 jim, les tailles préférées étant de 50 à 100 J1m. L'aptitude à l'écoulement et les caractéristiques de ségrégation et de démixion, et donc l'aptitude des cristaux de citalopram à la compression directe, dépendent non seulement de la taille particulaire médiane mais aussi de la distribution des tailles particulaires. De préférence, les formes galéniques unitaires solides conformes à l'invention ne contiennent pas de liant. La forme galénique unitaire solide conforme à l'invention peut contenir de 2 à 60 % en poids de principe actif calculé en tant que citalopram base, de préférence de 10 à 40 % en poids de principe actif calculé en tant que citalopram base et de préférence encore de 15 à 25 % en poids de principe actif calculé en tant que citalopram base De manière appropriée, la forme galénique unitaire solide de l'invention contient 20 % en poids de principe actif calculé en tant que citalopram base. En particulier, la présente invention a trait à une forme galénique unitaire solide dans laquelle le principe actif est <Desc/Clms Page number 10> le bromhydrate de citalopram ou le chlorhydrate de citalopram. De préférence, le principe actif contenu dans la forme galénique unitaire solide de l'invention est le bromhydrate de citalopram. La forme galénique unitaire solide conforme à l'invention peut contenir une charge qui peut être du lactose ou d'autres sucres tels que le sorbitol, le mannitol, le dextrose ou le saccharose, un phosphate de calcium (phosphate dicalcique ou tricalcique, hydraté ou anhydre), de l'amidon, des amidons modifiés, de la cellulose microcristalline, du sulfate de calcium et/ou du carbonate de calcium. Selon un mode de réalisation préféré, la forme galénique unitaire solide de l'invention ne contient pas de lactose. De manière appropriée, la charge est une cellulose microcristalline telle que le ProSolv SMCC90 fabriqué par Penwest Pharmaceuticals ou l'Avicel PH 200 fabriqué par FMC Corporation. Outre le principe actif et la charge, les formes galéniques pharmaceutiques unitaires solides peuvent inclure divers autres excipients habituels tels que des désagrégeants et éventuellement des quantités minimes de lubrifiants, de colorants et d'édulcorants. Les lubrifiants utilisés conformément à l'invention peuvent être un ou plusieurs des composés suivants : stéarates métalliques (de magnésium, de calcium, de sodium), acide <Desc/Clms Page number 11> stéarique, cire, huile végétale hydrogénée, talc ou silice colloïdale. Le lubrifiant peut être du stéarate de magnésium ou du stéarate de calcium. Les désagrégeants incluent le glycolate d'amidon sodique, le croscarmellose, la crospovidone, l'hydroxypropylcellulose à faible substitution, l'amidon de maïs modifié, l'amidon prégélatinisé et l'amidon naturel. La forme galénique pharmaceutique unitaire solide de l'invention peut être préparée par des procédés courants à l'aide d'une presse à comprimés à alimentation sous pression. La capsule en gélatine dure remplie selon l'invention peut être préparée par des procédés courants à l'aide d'une remplisseuse de capsules appropriée pour le remplissage de produits en poudre. Dans l'un des modes de réalisation de la présente invention, les cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique ont des particules dont la taille particulaire médiane est de 40 à 200 um, de préférence de 45 à 150 J. 1m, et de préférence encore de 50 à 120 J. 1m. Dans un mode préféré de réalisation de la présente invention, les cristaux sont du bromhydrate de citalopram ou du <Desc/Clms Page number 12> chlorhydrate de citalopram, de préférence du bromhydrate de citalopram. Selon encore un autre mode de réalisation de la présente invention, des cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique dont la taille particulaire médiane est au moins égale à 40 cm et qui peuvent être utilisés dans une forme galénique unitaire solide sont cristallisés à partir d'une solution d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique dans un système de solvants approprié. Ledit système de solvants peut comprendre un ou plusieurs alcools et éventuellement de l'eau, de préférence, le système de solvants est un mélange de méthanol et d'eau dans lequel le rapport méthanol/eau en poids est de préférence de 5/1 à 50/1, de préférence encore de 10/1 à 30/1, plus préférentiellement de 15/1 à 25/1. Ledit sel de citalopram à usage pharmaceutique est de préférence dissout dans le système de solvants à une température dans la fourchette de 500C à la température de reflux du système de solvants, de préférence de 600C à la température de reflux, et de préférence encore de 64 C à la température de reflux. Les quantités utilisées de sel de citalopram à usage pharmaceutique et de solvants correspondent de préférence à un rapport solvant/soluté en poids de 0, 5/1 à 5/1, de préférence encore de 0, 7/1 à 2/1, plus préférentiellement de 0, 9/1 à 1, 5/1. La solution de sel de citalopram à usage pharmaceutique est refroidie jusqu'à une température, dite EMI12.1 température d'ensemencement, de 20 à 40 C, et de préférence de 25 à 35 C. La solution est alors ensemencée avec des <Desc/Clms Page number 13> cristaux de citalopram et conservée à ladite température d'ensemencement pendant le temps d'attente nécessaire à la croissance des cristaux, dans la fourchette de 30 minutes à 7 jours, de préférence de 1 heure à 4 jours, et de préférence encore de 12 à 36 heures. Après la fin dudit temps d'attente, le lot de cristallisation est graduellement refroidi de manière contrôlée depuis la température d'ensemencement jusqu'à la température à laquelle les cristaux peuvent être isolés de la liqueur mère, cette période de refroidissement graduel étant dans la fourchette de 5 minutes à 6 heures, de préférence de 15 minutes à 4 heures, et de préférence encore de 30 minutes à 2 heures. Les cristaux dudit sel de citalopram à usage pharmaceutique sont de préférence séparés de la liqueur mère à une température de 0 à 20 C, de préférence de 5 à 15OC, en utilisant des techniques de séparation habituelles telles que le filtrage. Les petits cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique utilisés dans l'un des modes de réalisation de l'invention peuvent être produits selon les procédés décrits dans le brevet US 4,136, 193. Dans l'un des modes de réalisation, les cristaux du citalopram base peuvent être produits selon les procédés décrits dans le brevet NL nO 1016435. Dans la section qui suit, l'invention est décrite par plusieurs exemples. Cependant, ces exemples ne sont donnés <Desc/Clms Page number 14> qu'à titre d'illustration et ils ne doivent en aucun cas être compris comme une limitation de ladite invention. Exemple 1 Cristallisation du bromhydrate de citalopram sous forme de grands cristaux Le bromhydrate de citalopram (200 g) est dissout dans un EMI14.1 mélange de méthanol (200 g) et d'eau (20 g) à 69 C. La solution est refroidie à 30 C, ensemencée avec des cristaux de bromhydrate de citalopram et conservée à 300C pendant 24 heures, après quoi elle est refroidie à 10 C en 1 heure. Les cristaux sont isolés par filtration, lavés dans du méthanol froid et séchés. La distribution des tailles particulaires des cristaux obtenus est donnée au tableau 1. Exemple 2 Cristallisation du bromhydrate de citalopram sous forme de grands cristaux Le bromhydrate de citalopram (12,0 kg) est dissout dans un mélange de méthanol (12,5 kg) et d'eau (1, 2 kg) à reflux. La solution est refroidie à 300C, ensemencée avec des cristaux de bromhydrate de citalopram (27 g) et conservée à 300C pendant 16 heures, après quoi elle est refroidie à 100C en 1 heure. Les cristaux sont isolés par filtration, lavés dans du méthanol (3,5 kg) froid (100C) et séchés. La distribution des tailles particulaires des cristaux obtenus est donnée au tableau 1. <Desc/Clms Page number 15> Exemple 3 Cristallisation du bromhydrate de citalopram sous forme de petits cristaux Du bromhydrate de citalopram (200 kg) est dissout dans un mélange de méthanol (170 1) et d'acétone (680 1) à 56 C. La solution est refroidie à 150C et ensemencée avec des cristaux de bromhydrate de citalopram (50 g). De l'hexane (1600 1) est ajouté graduellement sur une période de 60 minutes, puis la solution est conservée pendant 8 heures en étant agitée et refroidie modérément. Les cristaux sont isolés par filtration, lavés d'abord dans un mélange froid (10 C) d'acétone (50 1) et d'hexane, puis dans de l'hexane (220 1) froid (10 C), et enfin séchés. La distribution des tailles particulaires des cristaux obtenus est donnée au tableau 1. Exemple 4 Cristallisation du citalopram sous forme de base Du bromhydrate de citalopram (101 g) est mis en suspension dans de l'eau (500 ml) et du toluène (500 ml). On ajoute du NaOH (60 ml, 5 N (aq) ) et on agite le mélange (pH > 10) pendant 15 minutes avant la séparation des phases. La phase organique est lavée avec de l'eau (2 x 100 ml) et filtrée à travers un tampon"aide-filtre". Les produits volatils sont éliminés sous vide et le composé du titre est obtenu sous forme d'huile. On ajoute du n-heptane (400 ml) et on chauffe le mélange à 700C. Les cristaux se forment lors du <Desc/Clms Page number 16> refroidissement. Les cristaux blancs du citalopram base sont filtrés et séchés sous vide à la température ambiante pendant la nuit. Tableau 1 Distribution des tailles particulaires (Sympatec Helos) des cristaux de bromhydrate de citalopram et du ProSolv SMCC90 EMI16.1 <tb> <tb> Quantile <SEP> Exemple <SEP> 1 <SEP> Exemple <SEP> 2 <SEP> Exemple <SEP> 3 <SEP> ProSolv <tb> (%) <SEP> ( m) <SEP> ( m) <SEP> ( m) <SEP> SMCC90 <tb> (pm) <tb> 95 <SEP> 465, <SEP> 43 <SEP> 549, <SEP> 42 <SEP> 96, <SEP> 96 <SEP> 279, <SEP> 94 <tb> 90 <SEP> 342, <SEP> 89 <SEP> 352, <SEP> 23 <SEP> 72, <SEP> 27 <SEP> 231, <SEP> 66 <tb> 50 <SEP> 96, <SEP> 87 <SEP> 52, <SEP> 70 <SEP> 14, <SEP> 04 <SEP> 114, <SEP> 17 <tb> 10 <SEP> 16, <SEP> 54 <SEP> 11, <SEP> 97 <SEP> 1, <SEP> 19 <SEP> 32, <SEP> 10 <tb> 5 <SEP> 8, <SEP> 23 <SEP> 6, <SEP> 67 <SEP> 0, <SEP> 82 <SEP> 20, <SEP> 56 <tb> Exemple 5 Comprimés préparés par compression directe de petits cristaux de bromhydrate de citalopram Ingrédients des comprimés : Bromhydrate de citalopram 5800 9 (20 % en poids) ProSolv SMCC90 23055 g (79,5 % en poids) Stéarate de magnésium 145 g (0, 5 % en poids) Les cristaux de bromhydrate de citalopram de l'exemple 3 sont mélangés au ProSolv SMCC90 à 7 t/min pendant 10 min dans un agitateur mélangeur Bohle PTM 200 de 100 litres. On ajoute du <Desc/Clms Page number 17> stéarate de magnésium et on continue de mélanger pendant 3 minutes. Le mélange résultant (25 kg) est mis sous forme de comprimés (125 000 comprimés par heure) dans une presse à comprimés Fette P 1200/IC à 30 postes comportant des poinçons oblongs estampés et à prédécoupe de 5,5 x 8 mm. Le poids du noyau des comprimés est fixé à 125 mg. La production nominale est de 200 000 comprimés. Le fonctionnement de la presse à comprimés continue jusqu'à ce que le niveau du mélange arrive juste audessus de l'orifice d'alimentation sous pression, ce qui veut dire que la fabrication de comprimés est poursuivie aussi longtemps que possible de manière à pouvoir identifier les tendances éventuelles à la ségrégation qui pourraient apparaître dans les dernières doses de mélange. Propriétés des comprimés : Résistance à la compression diamétrale : 70 N Durée de désagrégation : 30 secondes Friabilité : sans objet variation de poids : écart-type relatif de 0,84 % (mesuré sur 20 comprimés) Adhérence au poinçon : aucune n'a été observée Teneur en citalopram de la composition au cours de la compression Les comprimés ont été échantillonnés pendant toute la compression pour mesurer la tendance à la ségrégation. Dans <Desc/Clms Page number 18> la mesure où il existe une importante différence de taille entre le principe actif (bromhydrate de citalopram) et la charge inerte (ProSolv SMCC90), comme on le voit au tableau 1, on pourrait s'attendre à ce qu'une ségrégation ou démixion apparaisse entre ces composants de taille inégale au cours de leur transfert entre le récipient de mélange et la presse à comprimés ou au cours de leur séjour dans la presse pendant la fabrication des comprimés. L'échantillonnage a été effectué 50 fois à intervalles réguliers au cours de la fabrication des comprimés, ce qui correspond à un échantillonnage tous les 4000 comprimés environ. Chaque échantillon se compose de deux comprimés. Les 100 comprimés ainsi prélevés ont été dosés selon un procédé validé fondé sur l'absorption des UV dans une solution aqueuse. L'écart-type relatif de la teneur en citalopram est de 1, 6 %. La variabilité du dosage des comprimés est étonnamment basse en regard de la faible taille des particules de bromhydrate de citalopram par rapport à celle des particules de la charge inerte. L'une des explications possibles de ce résultat surprenant et bénéfique pourrait être que la tendance à la ségrégation entre les petits cristaux de citalopram et les particules de charge plus grosses est équilibrée par la mauvaise aptitude à l'écoulement des petits cristaux. <Desc/Clms Page number 19> Exemple 6 Comprimés préparés par compression directe de grands cristaux de bromhydrate de citalopram Ingrédients des comprimés : Bromhydrate de citalopram (20 % en poids) ProSolv SMCC90 (79,5 % en poids) Stéarate de magnésium (0,5 % en poids) Les cristaux de bromhydrate de citalopram de l'exemple 2 et le ProSolv SMCC90 sont mélangés. On ajoute du stéarate de magnésium et on poursuit le mélangeage. On fabrique des comprimés (poids nominal de 125 mg). Les propriétés techniques des comprimés sont satisfaisantes. Exemple 7 Comprimés préparés par compression directe de cristaux de citalopram Ingrédients des comprimés : Citalopram base (16 % en poids) ProSolv SMCC90 (83,3 % en poids) Stéarate de magnésium (0,7 % en poids) Les cristaux de citalopram base de l'exemple 4 sont tamisés sur un tamis de 0,3 mm d'ouverture et mélangés au ProSolv <Desc/Clms Page number 20> SMCC90 pendant 3 minutes dans un agitateur-mélangeur Turbula. On ajoute du stéarate de magnésium et on continue le mélangeage pendant 30 secondes. Les comprimés sont fabriqués dans une presse à comprimés Korsch EKO à poinçon unique. Propriétés des comprimés : Dosage des comprimés : 20 mg Poids nominal des comprimés : 125 mg Diamètre des comprimés : 7 mm Forme des comprimés : revêtement pelliculaire, bombement spécial Résistance à la compression diamétrale : 61,6 N Durée de désagrégation : < 1 min Friabilité : 0, 1 % Poids moyen des comprimés : 125,4 Variation de poids : écart-type relatif de 0, 22 % Les propriétés techniques des comprimés produits sont satisfaisantes.
Claims (33)
- EMI21.1REVENDICATIONS 1. Forme galénique unitaire solide comprenant du citalopram, caractérisée par le fait qu'elle est préparée par compression directe d'un mélange de citalopram base ou d'un sel de celui-ci à usage pharmaceutique et d'excipients à usage pharmaceutique ou par remplissage d'une capsule en gélatine dure par ledit mélange.
- 2. Forme galénique unitaire solide selon la revendication l, caractérisée par le fait qu'il s'agit d'un comprimé préparé par compression directe d'un mélange de citalopram base ou d'un sel de celui-ci à usage pharmaceutique et d'excipients à usage pharmaceutique.
- 3. Forme galénique unitaire solide selon la revendication l, caractérisée par le fait qu'elle est préparée en remplissant une capsule en gélatine dure d'un mélange de citalopram base ou d'un sel de celui-ci à usage pharmaceutique et d'excipients à usage pharmaceutique.
- 4. Forme galénique unitaire solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait qu'elle ne comporte pas de liant.
- 5. Forme galénique unitaire solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée par le fait qu'elle contient de 2 à 60 % en poids de principe actif calculé sous forme de citalopram base, de préférence de 10 à 40 % en poids, de préférence encore de 15 à 25 % en poids. <Desc/Clms Page number 22>
- 6. Forme galénique unitaire solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait qu'elle contient une charge sélectionnée parmi le lactose, les sucres, de préférence le sorbitol, le mannitol, le dextrose et/ou le saccharose, les phosphates de calcium, de préférence le phosphate dicalcique, tricalcique, hydraté et/ou anhydre, l'amidon, les amidons modifiés, la cellulose microcristalline, le sulfate de calcium et/ou le carbonate de calcium.
- 7. Forme galénique unitaire solide selon la revendication 6, caractérisée par le fait que la charge est une cellulose microcristalline telle que le ProSolv SMCC90 ou l'Avicel PH 200.
- 8. Forme galénique unitaire solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait qu'elle contient un lubrifiant sélectionné parmi les stéarates métalliques (de magnésium, de calcium, de sodium), acide stéarique, cire, huile végétale hydrogénée, talc ou EMI22.1 silice colloïdale.
- 9. Forme galénique unitaire solide selon la revendication 8, caractérisée par le fait que le lubrifiant est le stéarate de magnésium ou le stéarate de calcium.
- 10. Forme galénique unitaire solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée par le fait qu'elle est sensiblement dépourvue de lactose. <Desc/Clms Page number 23> EMI23.1
- 11. Forme galénique unitaire solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée par le fait que le principe actif est du citalopram base.
- 12. Forme galénique unitaire solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée par le fait que le principe actif est du bromhydrate de citalopram ou du chlorhydrate de citalopram.
- 13. Forme galénique unitaire solide selon la revendication 12, caractérisée par le fait que le principe actif est du bromhydrate de citalopram.
- 14. Forme galénique unitaire solide selon les revendications 12 et 13, caractérisée par le fait que le principe actif est sous forme de cristaux ayant une taille particulaire médiane inférieure à 20 Mm.
- 15. Forme galénique unitaire solide selon l'une ou l'autre des revendications 12 et 13, caractérisée par le fait que le principe actif est sous forme de cristaux ayant une taille particulaire médiane d'au moins 40 Mm, de préférence de 40 à 200 Mm, de préférence encore de 45 à 150 m, plus préférentiellement de 50 à 100 Mm.
- 16. Cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique, caractérisés par le fait que la taille particulaire médiane des cristaux est d'au moins 40 Mm.
- 17. Cristaux selon la revendication 16, caractérisés par le fait qu'il s'agit de cristaux de bromhydrate de citalopram ou de chlorhydrate de citalopram. <Desc/Clms Page number 24>
- 18. Cristaux selon la revendication 17, caractérisés par le fait qu'il s'agit de cristaux de bromhydrate de citalopram.
- 19. Cristaux selon l'une quelconque des revendications 16 à 18, caractérisés par le fait que la taille particulaire médiane des cristaux est de 40 à 200 m, de préférence de 45 à 150 um et de préférence encore de 50 à 120 m.
- 20. Procédé de fabrication de cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique ayant une taille particulaire médiane d'au moins 40 m, caractérisé par le fait qu'une solution d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique dans un système de solvants approprié à une première température est refroidie à une deuxième température puis ensemencée par des cristaux dudit sel de citalopram, cette opération étant suivie par une période d'attente à ladite deuxième température puis par un refroidissement contrôlé jusqu'à une troisième température, après quoi lesdits cristaux sont isolés par les techniques courantes de séparation solide/liquide.
- 21. Procédé selon la revendication 20,. caractérisé par le fait que la taille particulaire médiane des cristaux est de 40 à 200 m, de préférence de 45 à 150 m et de préférence encore de 50 à 120 m.
- 22. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 20 et 21, caractérisé par le fait que la substance dissoute est du bromhydrate de citalopram ou du chlorhydrate de citalopram. <Desc/Clms Page number 25>
- 23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé par le fait que la substance dissoute est du bromhydrate de citalopram.
- 24. Procédé selon l'une quelconque des revendications 20 à 23, caractérisé par le fait que le système de solvants comprend un ou plusieurs alcools et éventuellement de l'eau.
- 25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé par le fait que le système de solvants est un mélange de méthanol et d'eau.
- 26. Procédé selon la revendication 25, caractérisé par le fait que le rapport méthanol/eau en poids est de 5/1 à 50/1, de préférence de 10/1 à 30/1, et de préférence encore de 15/1 à 25/l.
- 27. Procédé selon l'une quelconque des revendications 20 à 26, caractérisé par le fait que le rapport solvant/soluté en poids est de 0, 5/1 à 5/1, de préférence de 0, 7/1 à 2/1 et de préférence encore de 0, 9/1 à 1, 5/1.
- 28. Procédé selon l'une quelconque des revendications 20 à 27, caractérisé par le fait que ladite première EMI25.1 température est dans la fourchette de 500C à la température de reflux du système de solvants, de préférence de 600C à la température de reflux, et de préférence encore de 640C à la température de reflux.
- 29. Procédé selon l'une quelconque des revendications 20 à 28 caractérisé par le fait que ladite deuxième température est de 20 à 40 C, de préférence de 25 à 35 C. <Desc/Clms Page number 26>
- 30. Procédé selon l'une quelconque des revendications 20 à 29 caractérisé par le fait que ledit temps d'attente est de 30 minutes à 7 jours, de préférence de 1 heure à 4 jours, et de préférence encore de 12 heures à 36 heures.
- 31. Procédé selon l'une quelconque des revendications 20 à 30 caractérisé par le fait que ladite troisième température est de 0 à 20 C, de préférence de 5 à 15 C.
- 32. Procédé selon l'une quelconque des revendications 20 à 31, caractérisé par le fait que ledit refroidissement contrôlé est un refroidissement graduel qui s'étend sur une période de 5 minutes à 6 heures, de préférence de 15 minutes à 4 heures, et de préférence encore de 30 minutes à 2 heures.
- 33. Procédé selon l'une quelconque des revendications 20 à 32, caractérisé par le fait que ladite isolation des cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique à partir de la liqueur mère est effectuée par filtration.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001202 | 2000-08-10 | ||
| DKPA200001614 | 2000-10-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BE1013559A6 true BE1013559A6 (fr) | 2002-03-05 |
Family
ID=26068858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BE2001/0537A BE1013559A6 (fr) | 2000-08-10 | 2001-08-10 | Composition pharmaceutique contenant du citalopram. |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1318805A2 (fr) |
| JP (1) | JP2003531153A (fr) |
| KR (1) | KR20030024833A (fr) |
| CN (1) | CN1446089A (fr) |
| AR (1) | AR030095A1 (fr) |
| AT (1) | AT5744U1 (fr) |
| AU (2) | AU2001100198B4 (fr) |
| BE (1) | BE1013559A6 (fr) |
| BG (1) | BG107578A (fr) |
| BR (1) | BR0113250A (fr) |
| CA (1) | CA2353693C (fr) |
| CH (2) | CH694242A5 (fr) |
| CZ (1) | CZ2003397A3 (fr) |
| DE (2) | DE10139115A1 (fr) |
| EA (1) | EA200300247A1 (fr) |
| ES (1) | ES2172481B2 (fr) |
| FI (1) | FI5176U1 (fr) |
| FR (1) | FR2812811B1 (fr) |
| GB (1) | GB2368014B (fr) |
| GR (1) | GR1004193B (fr) |
| HR (1) | HRP20030054A2 (fr) |
| HU (1) | HUP0103071A3 (fr) |
| IE (1) | IES20010693A2 (fr) |
| IL (1) | IL154050A0 (fr) |
| IS (1) | IS6021A (fr) |
| IT (1) | ITMI20011637A1 (fr) |
| MX (1) | MXPA03000837A (fr) |
| NL (1) | NL1018741C1 (fr) |
| NO (1) | NO20013891L (fr) |
| NZ (1) | NZ523785A (fr) |
| PL (1) | PL359824A1 (fr) |
| SK (1) | SK2842003A3 (fr) |
| WO (1) | WO2001080619A2 (fr) |
| YU (1) | YU9003A (fr) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IS6021A (is) * | 2000-08-10 | 2001-10-20 | H. Lundbeck A/S | Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram |
| AU2001100195B4 (en) * | 2001-01-05 | 2001-12-20 | H Lundbeck As | Pharmaceutical composition containing citalopram. |
| GB0206708D0 (en) * | 2002-03-21 | 2002-05-01 | Cipla Ltd | Pharmaceutical salts |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| KR20050086933A (ko) * | 2002-12-23 | 2005-08-30 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 브롬화수소산에스시탈로프람 및 이의 제조방법 |
| WO2004103361A2 (fr) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Forme posologique pharmaceutique de citalopram |
| HU227491B1 (en) * | 2003-11-25 | 2011-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Tablet containing citalopram hydrogen bromide |
| WO2006038217A1 (fr) * | 2004-10-05 | 2006-04-13 | Strides Acrolab Limited | Systeme ameliore d’administration de medicaments a base de bromhydrate de citalopram et processus de production dudit systeme |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| CN100353939C (zh) * | 2006-01-05 | 2007-12-12 | 昆明积大制药有限公司 | 含西酞普兰和环糊精的抗抑郁口服药用组合物 |
| GB2480192A (en) * | 2007-02-02 | 2011-11-09 | Ubiquisys Ltd | Determining the location of a base station |
| CN106397248A (zh) * | 2015-08-03 | 2017-02-15 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种lcz696结晶粉末及其制备方法 |
| WO2022153262A1 (fr) * | 2021-01-18 | 2022-07-21 | Anton Frenkel | Forme posologique pharmaceutique |
| WO2024165628A1 (fr) | 2023-02-07 | 2024-08-15 | Kinast Lasse | Forme pharmaceutique orale à libération immédiate d'escitalopram ou de racémate de celui-ci avec une teneur accrue en api |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1358915A (en) * | 1919-04-14 | 1920-11-16 | Amici Domenico | Aeroplane |
| GB1358915A (en) * | 1971-09-13 | 1974-07-03 | Merck & Co Inc | Directly compressed tablet and composition therefor |
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| EP0714663A3 (fr) * | 1994-11-28 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Potentialisation d'un médicament par un antagoniste du récepteur sérotonine 1A |
| GB9714841D0 (en) * | 1997-07-14 | 1997-09-17 | Smithkline Beecham Plc | Treatment method |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| US6977306B2 (en) | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| IS6021A (is) * | 2000-08-10 | 2001-10-20 | H. Lundbeck A/S | Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram |
-
2001
- 2001-07-24 IS IS6021A patent/IS6021A/is unknown
- 2001-07-24 CA CA002353693A patent/CA2353693C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-24 IE IE20010693A patent/IES20010693A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 AU AU2001100198A patent/AU2001100198B4/en not_active Expired
- 2001-07-26 HU HU0103071A patent/HUP0103071A3/hu unknown
- 2001-07-27 IT IT2001MI001637A patent/ITMI20011637A1/it unknown
- 2001-07-30 IL IL15405001A patent/IL154050A0/xx unknown
- 2001-07-30 JP JP2001577732A patent/JP2003531153A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-30 KR KR10-2003-7001683A patent/KR20030024833A/ko not_active Ceased
- 2001-07-30 MX MXPA03000837A patent/MXPA03000837A/es unknown
- 2001-07-30 AU AU2001279591A patent/AU2001279591A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-30 EA EA200300247A patent/EA200300247A1/ru unknown
- 2001-07-30 YU YU9003A patent/YU9003A/sh unknown
- 2001-07-30 PL PL01359824A patent/PL359824A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-30 BR BR0113250-4A patent/BR0113250A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-30 EP EP01957768A patent/EP1318805A2/fr not_active Withdrawn
- 2001-07-30 CZ CZ2003397A patent/CZ2003397A3/cs unknown
- 2001-07-30 CN CN01813752A patent/CN1446089A/zh active Pending
- 2001-07-30 NZ NZ523785A patent/NZ523785A/en unknown
- 2001-07-30 WO PCT/DK2001/000520 patent/WO2001080619A2/fr not_active Application Discontinuation
- 2001-07-30 SK SK284-2003A patent/SK2842003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-07-31 GR GR20010100377A patent/GR1004193B/el unknown
- 2001-07-31 AR ARP010103662A patent/AR030095A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-31 GB GB0118579A patent/GB2368014B/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-07 AT AT0062401U patent/AT5744U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 FR FR0110586A patent/FR2812811B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-08 CH CH01469/01A patent/CH694242A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 CH CH01422/03A patent/CH694241A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 ES ES200101877A patent/ES2172481B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 FI FI20010303U patent/FI5176U1/fi active
- 2001-08-09 DE DE10139115A patent/DE10139115A1/de not_active Ceased
- 2001-08-09 DE DE20113195U patent/DE20113195U1/de not_active Ceased
- 2001-08-09 NO NO20013891A patent/NO20013891L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-08-10 BE BE2001/0537A patent/BE1013559A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-08-10 NL NL1018741A patent/NL1018741C1/nl not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-27 HR HR20030054A patent/HRP20030054A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-02-21 BG BG107578A patent/BG107578A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5192568B2 (ja) | エスシタロプラムを含む結晶性組成物 | |
| BE1013559A6 (fr) | Composition pharmaceutique contenant du citalopram. | |
| AU2002355624A1 (en) | Crystalline composition containing escitalopram | |
| HUP0800135A2 (en) | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base | |
| US20050053652A1 (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram | |
| US20030232881A1 (en) | Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them | |
| ZA200300561B (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram. | |
| GB2376233A (en) | Crystals of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram wherein the median particle size of the crystals is at least 40 microns | |
| ZA200406461B (en) | Venlafaxine besylate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RE20 | Patent expired |
Owner name: H. *LUNDBECK A/S Effective date: 20070810 |