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COMPOSITION PHARMACEUTIQUE CONTENANT DU CITALOPRAM La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique contenant du citalopram, 1- [3- (diméthylamino) propyl] -1- (4-fluorophényl) -l, 3-dihydro-S- isobenzo-furancarbonitrile.
Arrière-plan technologique Le citalopram est un médicament antidépresseur bien connu qui possède la structure suivante :
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Il s'agit d'un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (5-hydroxytryptamine ; 5-HT) à action centrale qui possède donc une action antidépressive.
Le citalopram a été décrit pour la première fois dans le brevet DE 2 657 013 qui correspond au brevet US 4,136, 193. Ce brevet décrit un procédé de préparation du citalopram et indique schématiquement un autre procédé utilisable pour la préparation du citalopram. Le citalopram préparé est isolé sous forme cristallisée respectivement sous forme d'oxalate,
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de bromhydrate et de chlorhydrate. En outre, le citalopram base est obtenu sous forme d'huile (Point d'ébullition 1750C /0,03 mm de mercure). Le brevet décrit également la fabrication de comprimés contenant des sels de citalopram. Le citalopram est commercialisé sous forme de bromhydrate et de chlorhydrate, respectivement.
La fabrication du citalopram base cristallisé est décrite dans la demande de brevet DK 2000 00402. Cette demande de brevet décrit la préparation du citalopram base cristallisé et son utilisation en tant qu'intermédiaire dans la purification du bromhydrate de citalopram brut en bromhydrate de citalopram pur. La demande décrit également la fabrication de comprimés contenant le citalopram base.
Le citalopram est commercialisé dans un certain nombre de pays sous forme de comprimés préparés par compression de bromhydrate de citalopram granulé, de lactose et d'autres excipients.
Il est bien connu que la préparation de comprimés ayant une composition reproductible exige que tous les ingrédients secs aient une bonne aptitude à l'écoulement. Lorsque le principe actif présente de bonnes propriétés d'écoulement 1 les comprimés peuvent être préparés par compression directe des ingrédients. Cependant, dans de nombreux cas, les principes actifs ont une petite taille de particules, ce qui les rend cohésifs ou leur donne une mauvaise aptitude à l'écoulement.
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En outre, un principe actif ayant une petite taille de particules mélangé à des excipients qui consistent en des particules de plus grande taille va présenter le plus souvent une ségrégation ou démixion au cours du procédé de fabrication des comprimés.
Le problème de la petite taille des particules et de la mauvaise aptitude à l'écoulement est traditionnellement résolu en augmentant la taille des particules de principe actif, généralement par la granulation du principe actif seul ou combiné à une charge et/ou à d'autres ingrédients ordinairement inclus dans les comprimés.
Un tel procédé de granulation est le procédé de granulation "par mouillage". Dans ce procédé, les solides secs (principe actif, charge, liant, etc. ) sont mélangés et humectés avec de l'eau ou un autre agent de mouillage (un alcool par exemple), et les agglomérats ou les granulés sont formés à partir des solides humectés. L'agglomération à l'humidité est poursuivie jusqu'à obtention de la taille de particules homogène souhaitée, le produit granulé étant alors séché.
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Un autre procédé possible est la granulation "par fusion" que l'on appelle également procédé de granulation"plastique thermique", dans lequel un solide à point de fusion bas est utilisé en tant qu'agent de granulation. Les solides secs sont d'abord mélangés puis chauffés jusqu'à ce que le liant fonde. Le liant liquéfié s'étale alors à la surface des particules qui adhèrent les unes aux autres et forment des
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granulés. Le liant se solidifie en refroidissant, formant un produit granuleux sec.
Le procédé de granulation par mouillage et le procédé de granulation par fusion sont tous deux des procédés intensifs grands consommateurs d'énergie qui exigent des équipements coûteux et complexes et des opérateurs qualifiés.
Le procédé utilisé pour la préparation du bromhydrate de citalopram aboutit à un produit formé de particules de très petite taille, de 2 à 20 m environ, qui, comme de nombreux autres produits à particules de petite taille, possède une très mauvaise aptitude à l'écoulement. Pour obtenir un dosage convenable de citalopram au cours de la fabrication des comprimés, il est donc nécessaire de fabriquer un granulat de citalopram ayant une taille particulaire plus élevée et une meilleure aptitude à l'écoulement.
Les comprimés de citalopram commercialisés sont fabriqués à partir de bromhydrate de citalopram granulé associé à divers excipients.
La compression directe étant beaucoup plus simple et moins coûteuse que les procédés mettant en jeu la granulation, il serait souhaitable de mettre au point un procédé de compression directe du bromhydrate de citalopram.
Les obstacles qui s'opposaient jusqu'à présent à la fabrication de comprimés de citalopram par compression
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directe ont maintenant été contournés à la suite d'importantes recherches en laboratoire.
Ces recherches ont permis de découvrir que des particules plus grandes, c'est-à-dire de taille comparable à celle des particules de la charge, peuvent être préparées par un procédé de cristallisation nouveau et innovant et que les particules obtenues peuvent être utilisées pour la fabrication de comprimés par compression directe. Ces grandes particules permettent également d'obtenir un dosage précis dans des capsules.
Il a également été observé qu'il est possible de préparer des comprimés dans lesquels les variations de la teneur en citalopram sont étonnamment faibles, par compression directe de particules de bromhydrate de citalopram de taille nettement plus petite que celle de la charge. Un dosage précis peut également être obtenu dans des capsules en dépit de la petite taille des particules de citalopram.
Objectifs de l'invention La présente invention a pour objet une nouvelle forme galénique unitaire pharmaceutique contenant des particules de citalopram de taille suffisamment grande, la forme galénique en question pouvant être préparée par compression directe.
Un deuxième objet de l'invention est une capsule contenant du citalopram.
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Un troisième objet de l'invention est de grands cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique pouvant être utilisés pour la compression directe.
Un quatrième objet de l'invention est de proposer un procédé de fabrication de grands cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique.
Exposé de l'invention L'invention comprend donc, entre autres, les éléments cidessous, séparément ou en combinaison : Une forme galénique unitaire solide comprenant du citalopram préparée par compression directe d'un mélange de citalopram base ou d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique et d'excipients à usage pharmaceutique, ou par remplissage d'une capsule en gélatine dure avec ledit mélange, Les cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique pouvant être utilisés dans une forme galénique unitaire solide et dont la taille particulaire médiane est au moins égale à 40 J. 1m, Un procédé de fabrication de cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique dont la taille particulaire médiane est au moins égale à 40 J.
1m et qui peuvent être utilisés dans une forme galénique unitaire solide, dans lequel une solution
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d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique dans un système de solvants approprié à une première température est d'abord refroidie à une deuxième température puis ensemencée par l'apport de cristaux dudit sel de citalopram, cette opération étant suivie par un temps d'attente à ladite deuxième température puis par un refroidissement contrôlé à une troisième température, à la suite de quoi lesdits cristaux sont isolés par des techniques habituelles de séparation solide/liquide.
La compression directe du citalopram, d'une charge et d'autres excipients à usage pharmaceutique pour fabriquer des comprimés présente le grand avantage d'éviter les étapes de granulation et de séchage. En outre, puisqu'on évite la granulation, il n'est plus nécessaire d'ajouter un liant.
Telle qu'elle est utilisée ici, l'expression"compression directe"signifie que la forme galénique unitaire solide est préparée par compression d'un simple mélange de principe actif et d'excipients sans que le principe actif ait été soumis à un procédé de granulation intermédiaire destiné à l'englober dans une particule de plus grande taille et améliorer ainsi son aptitude à l'écoulement.
Telle qu'il est utilisé ici, le mot"liant"se rapporte à un agent utilisé dans les procédés de granulation par mouillage ou par fusion et qui agit comme liant dans le produit granulé.
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Telle qu'elle est utilisée ici, l'expression"distribution des tailles particulaires"signifie la distribution des diamètres sphériques équivalents déterminés par diffraction laser à une pression dispersive de 1 bar à l'aide d'un appareil Sympatec Helos. De même, l'expression"taille particulaire médiane"se rapporte à la médiane de ladite distribution des tailles particulaires.
Telle qu'elle est utilisée ici, l'expression "température de reflux"signifie la température à laquelle le solvant ou le système de solvants reflue ou bout à la pression atmosphérique.
Ainsi, dans l'un de ses modes de réalisation, la présente invention a trait à un comprimé préparé par compression directe d'un mélange de citalopram base ou d'un sel de celuici à usage pharmaceutique et d'excipients à usage pharmaceutique.
Dans un autre mode de réalisation, la présente invention a trait à une capsule préparée en remplissant une capsule en gélatine dure d'un mélange de citalopram base ou d'un sel de celui-ci à usage pharmaceutique et d'excipients à usage pharmaceutique.
Dans un de ses modes de réalisation, la présente invention se rapporte à une forme galénique unitaire solide comprenant du citalopram cristallisé dont la taille particulaire médiane est inférieure à 20 m.
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Dans un autre mode de réalisation, la présente invention a trait à une forme galénique unitaire solide comprenant du citalopram cristallisé dont la taille particulaire médiane
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est supérieure ou égale à 40 J1m, de préférence de 40 à 200 Um, ou de préférence encore de 45 à 150 jim, les tailles préférées étant de 50 à 100 J1m.
L'aptitude à l'écoulement et les caractéristiques de ségrégation et de démixion, et donc l'aptitude des cristaux de citalopram à la compression directe, dépendent non seulement de la taille particulaire médiane mais aussi de la distribution des tailles particulaires.
De préférence, les formes galéniques unitaires solides conformes à l'invention ne contiennent pas de liant.
La forme galénique unitaire solide conforme à l'invention peut contenir de 2 à 60 % en poids de principe actif calculé en tant que citalopram base, de préférence de 10 à 40 % en poids de principe actif calculé en tant que citalopram base et de préférence encore de 15 à 25 % en poids de principe actif calculé en tant que citalopram base De manière appropriée, la forme galénique unitaire solide de l'invention contient 20 % en poids de principe actif calculé en tant que citalopram base.
En particulier, la présente invention a trait à une forme galénique unitaire solide dans laquelle le principe actif est
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le bromhydrate de citalopram ou le chlorhydrate de citalopram. De préférence, le principe actif contenu dans la forme galénique unitaire solide de l'invention est le bromhydrate de citalopram.
La forme galénique unitaire solide conforme à l'invention peut contenir une charge qui peut être du lactose ou d'autres sucres tels que le sorbitol, le mannitol, le dextrose ou le saccharose, un phosphate de calcium (phosphate dicalcique ou tricalcique, hydraté ou anhydre), de l'amidon, des amidons modifiés, de la cellulose microcristalline, du sulfate de calcium et/ou du carbonate de calcium. Selon un mode de réalisation préféré, la forme galénique unitaire solide de l'invention ne contient pas de lactose.
De manière appropriée, la charge est une cellulose microcristalline telle que le ProSolv SMCC90 fabriqué par Penwest Pharmaceuticals ou l'Avicel PH 200 fabriqué par FMC Corporation.
Outre le principe actif et la charge, les formes galéniques pharmaceutiques unitaires solides peuvent inclure divers autres excipients habituels tels que des désagrégeants et éventuellement des quantités minimes de lubrifiants, de colorants et d'édulcorants.
Les lubrifiants utilisés conformément à l'invention peuvent être un ou plusieurs des composés suivants : stéarates métalliques (de magnésium, de calcium, de sodium), acide
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stéarique, cire, huile végétale hydrogénée, talc ou silice colloïdale.
Le lubrifiant peut être du stéarate de magnésium ou du stéarate de calcium.
Les désagrégeants incluent le glycolate d'amidon sodique, le croscarmellose, la crospovidone, l'hydroxypropylcellulose à faible substitution, l'amidon de maïs modifié, l'amidon prégélatinisé et l'amidon naturel.
La forme galénique pharmaceutique unitaire solide de l'invention peut être préparée par des procédés courants à l'aide d'une presse à comprimés à alimentation sous pression.
La capsule en gélatine dure remplie selon l'invention peut être préparée par des procédés courants à l'aide d'une remplisseuse de capsules appropriée pour le remplissage de produits en poudre.
Dans l'un des modes de réalisation de la présente invention, les cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique ont des particules dont la taille particulaire médiane est de 40 à 200 um, de préférence de 45 à 150 J. 1m, et de préférence encore de 50 à 120 J. 1m.
Dans un mode préféré de réalisation de la présente invention, les cristaux sont du bromhydrate de citalopram ou du
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chlorhydrate de citalopram, de préférence du bromhydrate de citalopram.
Selon encore un autre mode de réalisation de la présente invention, des cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique dont la taille particulaire médiane est au moins égale à 40 cm et qui peuvent être utilisés dans une forme galénique unitaire solide sont cristallisés à partir d'une solution d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique dans un système de solvants approprié. Ledit système de solvants peut comprendre un ou plusieurs alcools et éventuellement de l'eau, de préférence, le système de solvants est un mélange de méthanol et d'eau dans lequel le rapport méthanol/eau en poids est de préférence de 5/1 à 50/1, de préférence encore de 10/1 à 30/1, plus préférentiellement de 15/1 à 25/1.
Ledit sel de citalopram à usage pharmaceutique est de préférence dissout dans le système de solvants à une température dans la fourchette de 500C à la température de reflux du système de solvants, de préférence de 600C à la température de reflux, et de préférence encore de 64 C à la température de reflux. Les quantités utilisées de sel de citalopram à usage pharmaceutique et de solvants correspondent de préférence à un rapport solvant/soluté en poids de 0, 5/1 à 5/1, de préférence encore de 0, 7/1 à 2/1, plus préférentiellement de 0, 9/1 à 1, 5/1. La solution de sel de citalopram à usage pharmaceutique est refroidie jusqu'à une température, dite
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température d'ensemencement, de 20 à 40 C, et de préférence de 25 à 35 C.
La solution est alors ensemencée avec des
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cristaux de citalopram et conservée à ladite température d'ensemencement pendant le temps d'attente nécessaire à la croissance des cristaux, dans la fourchette de 30 minutes à 7 jours, de préférence de 1 heure à 4 jours, et de préférence encore de 12 à 36 heures. Après la fin dudit temps d'attente, le lot de cristallisation est graduellement refroidi de manière contrôlée depuis la température d'ensemencement jusqu'à la température à laquelle les cristaux peuvent être isolés de la liqueur mère, cette période de refroidissement graduel étant dans la fourchette de 5 minutes à 6 heures, de préférence de 15 minutes à 4 heures, et de préférence encore de 30 minutes à 2 heures.
Les cristaux dudit sel de citalopram à usage pharmaceutique sont de préférence séparés de la liqueur mère à une température de 0 à 20 C, de préférence de 5 à 15OC, en utilisant des techniques de séparation habituelles telles que le filtrage.
Les petits cristaux d'un sel de citalopram à usage pharmaceutique utilisés dans l'un des modes de réalisation de l'invention peuvent être produits selon les procédés décrits dans le brevet US 4,136, 193.
Dans l'un des modes de réalisation, les cristaux du citalopram base peuvent être produits selon les procédés décrits dans le brevet NL nO 1016435.
Dans la section qui suit, l'invention est décrite par plusieurs exemples. Cependant, ces exemples ne sont donnés
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qu'à titre d'illustration et ils ne doivent en aucun cas être compris comme une limitation de ladite invention.
Exemple 1 Cristallisation du bromhydrate de citalopram sous forme de grands cristaux Le bromhydrate de citalopram (200 g) est dissout dans un
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mélange de méthanol (200 g) et d'eau (20 g) à 69 C. La solution est refroidie à 30 C, ensemencée avec des cristaux de bromhydrate de citalopram et conservée à 300C pendant 24 heures, après quoi elle est refroidie à 10 C en 1 heure. Les cristaux sont isolés par filtration, lavés dans du méthanol froid et séchés. La distribution des tailles particulaires des cristaux obtenus est donnée au tableau 1.
Exemple 2 Cristallisation du bromhydrate de citalopram sous forme de grands cristaux Le bromhydrate de citalopram (12,0 kg) est dissout dans un mélange de méthanol (12,5 kg) et d'eau (1, 2 kg) à reflux. La solution est refroidie à 300C, ensemencée avec des cristaux de bromhydrate de citalopram (27 g) et conservée à 300C pendant 16 heures, après quoi elle est refroidie à 100C en 1 heure. Les cristaux sont isolés par filtration, lavés dans du méthanol (3,5 kg) froid (100C) et séchés. La distribution des tailles particulaires des cristaux obtenus est donnée au tableau 1.
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Exemple 3 Cristallisation du bromhydrate de citalopram sous forme de petits cristaux Du bromhydrate de citalopram (200 kg) est dissout dans un mélange de méthanol (170 1) et d'acétone (680 1) à 56 C. La solution est refroidie à 150C et ensemencée avec des cristaux de bromhydrate de citalopram (50 g). De l'hexane (1600 1) est ajouté graduellement sur une période de 60 minutes, puis la solution est conservée pendant 8 heures en étant agitée et refroidie modérément. Les cristaux sont isolés par filtration, lavés d'abord dans un mélange froid (10 C) d'acétone (50 1) et d'hexane, puis dans de l'hexane (220 1) froid (10 C), et enfin séchés. La distribution des tailles particulaires des cristaux obtenus est donnée au tableau 1.
Exemple 4 Cristallisation du citalopram sous forme de base Du bromhydrate de citalopram (101 g) est mis en suspension dans de l'eau (500 ml) et du toluène (500 ml). On ajoute du NaOH (60 ml, 5 N (aq) ) et on agite le mélange (pH > 10) pendant 15 minutes avant la séparation des phases. La phase organique est lavée avec de l'eau (2 x 100 ml) et filtrée à travers un tampon"aide-filtre". Les produits volatils sont éliminés sous vide et le composé du titre est obtenu sous forme d'huile. On ajoute du n-heptane (400 ml) et on chauffe le mélange à 700C. Les cristaux se forment lors du
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refroidissement. Les cristaux blancs du citalopram base sont filtrés et séchés sous vide à la température ambiante pendant la nuit.
Tableau 1 Distribution des tailles particulaires (Sympatec Helos) des cristaux de bromhydrate de citalopram et du ProSolv SMCC90
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<tb>
<tb> Quantile <SEP> Exemple <SEP> 1 <SEP> Exemple <SEP> 2 <SEP> Exemple <SEP> 3 <SEP> ProSolv
<tb> (%) <SEP> ( m) <SEP> ( m) <SEP> ( m) <SEP> SMCC90
<tb> (pm)
<tb> 95 <SEP> 465, <SEP> 43 <SEP> 549, <SEP> 42 <SEP> 96, <SEP> 96 <SEP> 279, <SEP> 94
<tb> 90 <SEP> 342, <SEP> 89 <SEP> 352, <SEP> 23 <SEP> 72, <SEP> 27 <SEP> 231, <SEP> 66
<tb> 50 <SEP> 96, <SEP> 87 <SEP> 52, <SEP> 70 <SEP> 14, <SEP> 04 <SEP> 114, <SEP> 17
<tb> 10 <SEP> 16, <SEP> 54 <SEP> 11, <SEP> 97 <SEP> 1, <SEP> 19 <SEP> 32, <SEP> 10
<tb> 5 <SEP> 8, <SEP> 23 <SEP> 6, <SEP> 67 <SEP> 0, <SEP> 82 <SEP> 20, <SEP> 56
<tb>
Exemple 5 Comprimés préparés par compression directe de petits cristaux de bromhydrate de citalopram Ingrédients des comprimés :
Bromhydrate de citalopram 5800 9 (20 % en poids) ProSolv SMCC90 23055 g (79,5 % en poids) Stéarate de magnésium 145 g (0, 5 % en poids) Les cristaux de bromhydrate de citalopram de l'exemple 3 sont mélangés au ProSolv SMCC90 à 7 t/min pendant 10 min dans un agitateur mélangeur Bohle PTM 200 de 100 litres. On ajoute du
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stéarate de magnésium et on continue de mélanger pendant 3 minutes.
Le mélange résultant (25 kg) est mis sous forme de comprimés (125 000 comprimés par heure) dans une presse à comprimés Fette P 1200/IC à 30 postes comportant des poinçons oblongs estampés et à prédécoupe de 5,5 x 8 mm. Le poids du noyau des comprimés est fixé à 125 mg. La production nominale est de 200 000 comprimés. Le fonctionnement de la presse à comprimés continue jusqu'à ce que le niveau du mélange arrive juste audessus de l'orifice d'alimentation sous pression, ce qui veut dire que la fabrication de comprimés est poursuivie aussi longtemps que possible de manière à pouvoir identifier les tendances éventuelles à la ségrégation qui pourraient apparaître dans les dernières doses de mélange.
Propriétés des comprimés : Résistance à la compression diamétrale : 70 N Durée de désagrégation : 30 secondes Friabilité : sans objet variation de poids : écart-type relatif de 0,84 % (mesuré sur 20 comprimés) Adhérence au poinçon : aucune n'a été observée Teneur en citalopram de la composition au cours de la compression Les comprimés ont été échantillonnés pendant toute la compression pour mesurer la tendance à la ségrégation.
Dans
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la mesure où il existe une importante différence de taille entre le principe actif (bromhydrate de citalopram) et la charge inerte (ProSolv SMCC90), comme on le voit au tableau 1, on pourrait s'attendre à ce qu'une ségrégation ou démixion apparaisse entre ces composants de taille inégale au cours de leur transfert entre le récipient de mélange et la presse à comprimés ou au cours de leur séjour dans la presse pendant la fabrication des comprimés.
L'échantillonnage a été effectué 50 fois à intervalles réguliers au cours de la fabrication des comprimés, ce qui correspond à un échantillonnage tous les 4000 comprimés environ. Chaque échantillon se compose de deux comprimés.
Les 100 comprimés ainsi prélevés ont été dosés selon un procédé validé fondé sur l'absorption des UV dans une solution aqueuse. L'écart-type relatif de la teneur en citalopram est de 1, 6 %.
La variabilité du dosage des comprimés est étonnamment basse en regard de la faible taille des particules de bromhydrate de citalopram par rapport à celle des particules de la charge inerte.
L'une des explications possibles de ce résultat surprenant et bénéfique pourrait être que la tendance à la ségrégation entre les petits cristaux de citalopram et les particules de charge plus grosses est équilibrée par la mauvaise aptitude à l'écoulement des petits cristaux.
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Exemple 6 Comprimés préparés par compression directe de grands cristaux de bromhydrate de citalopram Ingrédients des comprimés : Bromhydrate de citalopram (20 % en poids) ProSolv SMCC90 (79,5 % en poids) Stéarate de magnésium (0,5 % en poids) Les cristaux de bromhydrate de citalopram de l'exemple 2 et le ProSolv SMCC90 sont mélangés. On ajoute du stéarate de magnésium et on poursuit le mélangeage.
On fabrique des comprimés (poids nominal de 125 mg).
Les propriétés techniques des comprimés sont satisfaisantes.
Exemple 7 Comprimés préparés par compression directe de cristaux de citalopram Ingrédients des comprimés : Citalopram base (16 % en poids) ProSolv SMCC90 (83,3 % en poids) Stéarate de magnésium (0,7 % en poids) Les cristaux de citalopram base de l'exemple 4 sont tamisés sur un tamis de 0,3 mm d'ouverture et mélangés au ProSolv
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SMCC90 pendant 3 minutes dans un agitateur-mélangeur Turbula. On ajoute du stéarate de magnésium et on continue le mélangeage pendant 30 secondes.
Les comprimés sont fabriqués dans une presse à comprimés Korsch EKO à poinçon unique.
Propriétés des comprimés : Dosage des comprimés : 20 mg Poids nominal des comprimés : 125 mg Diamètre des comprimés : 7 mm Forme des comprimés : revêtement pelliculaire, bombement spécial Résistance à la compression diamétrale : 61,6 N Durée de désagrégation : < 1 min Friabilité : 0, 1 % Poids moyen des comprimés : 125,4 Variation de poids : écart-type relatif de 0, 22 % Les propriétés techniques des comprimés produits sont satisfaisantes.
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The present invention relates to a new pharmaceutical composition containing citalopram, 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-S- isobenzo-furancarbonitrile.
Technological background Citalopram is a well-known antidepressant drug with the following structure:
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It is a selective serotonin reuptake inhibitor (5-hydroxytryptamine; 5-HT) with a central action which therefore has an antidepressant action.
Citalopram was first described in patent DE 2 657 013 which corresponds to US patent 4,136, 193. This patent describes a process for the preparation of citalopram and schematically indicates another process which can be used for the preparation of citalopram. The citalopram prepared is isolated in crystallized form respectively in the form of oxalate,
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hydrobromide and hydrochloride. In addition, citalopram base is obtained in the form of an oil (boiling point 1750C / 0.03 mm of mercury). The patent also describes the manufacture of tablets containing citalopram salts. Citalopram is marketed as hydrobromide and hydrochloride, respectively.
The manufacture of crystallized citalopram base is described in patent application DK 2000 00402. This patent application describes the preparation of crystallized citalopram base and its use as an intermediate in the purification of crude citalopram hydrobromide to pure citalopram hydrobromide. The application also describes the manufacture of tablets containing citalopram base.
Citalopram is marketed in a number of countries in the form of tablets prepared by compression of granulated citalopram hydrobromide, lactose and other excipients.
It is well known that the preparation of tablets having a reproducible composition requires that all the dry ingredients have good flowability. When the active principle has good flow properties 1 the tablets can be prepared by direct compression of the ingredients. However, in many cases, the active ingredients have a small particle size, which makes them cohesive or gives them a poor flowability.
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In addition, an active ingredient having a small particle size mixed with excipients which consist of larger particles will most often exhibit segregation or demixion during the manufacturing process of the tablets.
The problem of small particle size and poor flowability is traditionally resolved by increasing the size of the active ingredient particles, generally by granulating the active ingredient alone or in combination with a filler and / or others ingredients usually included in tablets.
One such granulation process is the "wetting" granulation process. In this process, the dry solids (active ingredient, filler, binder, etc.) are mixed and moistened with water or another wetting agent (an alcohol for example), and the agglomerates or granules are formed from moist solids. Agglomeration with humidity is continued until the desired homogeneous particle size is obtained, the granulated product then being dried.
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Another possible method is "melt" granulation which is also called "thermal plastic" granulation process, in which a low melting solid is used as a granulating agent. The dry solids are first mixed and then heated until the binder melts. The liquefied binder then spreads over the surface of the particles which adhere to one another and form
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granules. The binder solidifies on cooling, forming a dry granular product.
Both the wetting granulation process and the fusion granulation process are intensive, energy-intensive processes that require expensive and complex equipment and skilled operators.
The process used for the preparation of citalopram hydrobromide results in a product formed of very small particles, from 2 to 20 m approximately, which, like many other products with small particles, has a very poor ability to flow. In order to obtain a suitable dosage of citalopram during the manufacture of the tablets, it is therefore necessary to manufacture a granule of citalopram having a larger particle size and better flowability.
The citalopram tablets marketed are made from granulated citalopram hydrobromide combined with various excipients.
Since direct compression is much simpler and less expensive than the methods involving granulation, it would be desirable to develop a method for direct compression of citalopram hydrobromide.
Obstacles that have hitherto stood in the way of the production of citalopram tablets by compression
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have now been bypassed following extensive laboratory research.
This research made it possible to discover that larger particles, that is to say of a size comparable to that of the particles of the filler, can be prepared by a new and innovative crystallization process and that the particles obtained can be used for the manufacture of tablets by direct compression. These large particles also make it possible to obtain a precise dosage in capsules.
It has also been observed that it is possible to prepare tablets in which the variations in the content of citalopram are surprisingly small, by direct compression of particles of citalopram hydrobromide of significantly smaller size than that of the filler. A precise dosage can also be obtained in capsules despite the small size of the citalopram particles.
OBJECTS OF THE INVENTION The subject of the present invention is a new pharmaceutical unit dosage form containing particles of citalopram of sufficiently large size, the dosage form in question being able to be prepared by direct compression.
A second object of the invention is a capsule containing citalopram.
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A third object of the invention is large crystals of a citalopram salt for pharmaceutical use which can be used for direct compression.
A fourth object of the invention is to propose a process for manufacturing large crystals of a citalopram salt for pharmaceutical use.
STATEMENT OF THE INVENTION The invention therefore comprises, inter alia, the elements below, separately or in combination: A solid unit dosage form comprising citalopram prepared by direct compression of a mixture of citalopram base or of a citalopram salt containing pharmaceutical use and excipients for pharmaceutical use, or by filling a hard gelatin capsule with said mixture, The crystals of a citalopram salt for pharmaceutical use which can be used in a solid unit dosage form and whose median particle size is at least equal to 40 J. 1m, A process for manufacturing crystals of a citalopram salt for pharmaceutical use whose median particle size is at least equal to 40 J.
1m and which can be used in a solid unit dosage form, in which a solution
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of a citalopram salt for pharmaceutical use in a solvent system suitable for a first temperature is first cooled to a second temperature and then sown with the addition of crystals of said citalopram salt, this operation being followed by a time of waiting at said second temperature and then by controlled cooling to a third temperature, after which said crystals are isolated by usual solid / liquid separation techniques.
Direct compression of citalopram, a filler and other pharmaceutical excipients to make tablets has the great advantage of avoiding the granulation and drying stages. In addition, since granulation is avoided, it is no longer necessary to add a binder.
As used herein, the expression "direct compression" means that the solid unit dosage form is prepared by compression of a simple mixture of active principle and of excipients without the active principle having been subjected to a process of intermediate granulation intended to enclose it in a larger particle and thus improve its flowability.
As used herein, the word "binder" refers to an agent used in wetting or melting granulation processes which acts as a binder in the granulated product.
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As used herein, the term "particle size distribution" means the distribution of equivalent spherical diameters determined by laser diffraction at a dispersive pressure of 1 bar using a Sympatec Helos device. Likewise, the expression "median particle size" refers to the median of said distribution of particle sizes.
As used herein, the term "reflux temperature" means the temperature at which the solvent or solvent system reflows or boils at atmospheric pressure.
Thus, in one of its embodiments, the present invention relates to a tablet prepared by direct compression of a mixture of citalopram base or of a salt thereof for pharmaceutical use and of excipients for pharmaceutical use.
In another embodiment, the present invention relates to a capsule prepared by filling a hard gelatin capsule with a mixture of citalopram base or a salt thereof for pharmaceutical use and excipients for pharmaceutical use.
In one of its embodiments, the present invention relates to a solid unit dosage form comprising crystallized citalopram whose median particle size is less than 20 m.
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In another embodiment, the present invention relates to a solid unit dosage form comprising crystallized citalopram whose median particle size
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is greater than or equal to 40 J1m, preferably from 40 to 200 Um, or more preferably from 45 to 150 jim, the preferred sizes being from 50 to 100 J1m.
The flowability and the segregation and demixion characteristics, and therefore the ability of citalopram crystals to compress directly, depend not only on the median particle size but also on the distribution of particle sizes.
Preferably, the solid unit dosage forms in accordance with the invention do not contain a binder.
The solid unit dosage form according to the invention may contain from 2 to 60% by weight of active ingredient calculated as citalopram base, preferably from 10 to 40% by weight of active ingredient calculated as citalopram base and preferably still from 15 to 25% by weight of active ingredient calculated as citalopram base. Suitably, the solid unit dosage form of the invention contains 20% by weight of active ingredient calculated as citalopram base.
In particular, the present invention relates to a solid unit dosage form in which the active principle is
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citalopram hydrobromide or citalopram hydrochloride. Preferably, the active principle contained in the solid unit dosage form of the invention is citalopram hydrobromide.
The solid unit dosage form according to the invention may contain a filler which can be lactose or other sugars such as sorbitol, mannitol, dextrose or sucrose, calcium phosphate (dicalcium or tricalcium phosphate, hydrated or anhydrous), starch, modified starches, microcrystalline cellulose, calcium sulfate and / or calcium carbonate. According to a preferred embodiment, the solid unit dosage form of the invention does not contain lactose.
Suitably the filler is microcrystalline cellulose such as ProSolv SMCC90 manufactured by Penwest Pharmaceuticals or Avicel PH 200 manufactured by FMC Corporation.
In addition to the active ingredient and the filler, the solid pharmaceutical unit dosage forms can include various other usual excipients such as disintegrants and possibly minimal amounts of lubricants, dyes and sweeteners.
The lubricants used in accordance with the invention can be one or more of the following compounds: metal stearates (magnesium, calcium, sodium), acid
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stearic, wax, hydrogenated vegetable oil, talc or colloidal silica.
The lubricant can be magnesium stearate or calcium stearate.
Disaggregants include sodium starch glycolate, croscarmellose, crospovidone, low-substitution hydroxypropylcellulose, modified corn starch, pregelatinized starch and natural starch.
The solid unit pharmaceutical dosage form of the invention can be prepared by common methods using a pressurized tablet press.
The hard gelatin capsule filled according to the invention can be prepared by common methods using a capsule filler suitable for filling powdered products.
In one of the embodiments of the present invention, the crystals of a citalopram salt for pharmaceutical use have particles whose median particle size is from 40 to 200 μm, preferably from 45 to 150 μm, and more preferably from 50 to 120 J. 1m.
In a preferred embodiment of the present invention, the crystals are citalopram hydrobromide or
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citalopram hydrochloride, preferably citalopram hydrobromide.
According to yet another embodiment of the present invention, crystals of a citalopram salt for pharmaceutical use whose median particle size is at least 40 cm and which can be used in a solid unit dosage form are crystallized from of a solution of a salt of citalopram for pharmaceutical use in an appropriate solvent system. Said solvent system may comprise one or more alcohols and optionally water, preferably the solvent system is a mixture of methanol and water in which the methanol / water ratio by weight is preferably 5/1 to 50/1, more preferably from 10/1 to 30/1, more preferably from 15/1 to 25/1.
Said citalopram salt for pharmaceutical use is preferably dissolved in the solvent system at a temperature in the range of 500C at the reflux temperature of the solvent system, preferably 600C at the reflux temperature, and more preferably 64 C at reflux temperature. The amounts used of citalopram salt for pharmaceutical use and of solvents preferably correspond to a solvent / solute ratio by weight of 0.5/1 to 5/1, more preferably from 0.7/1 to 2/1, more preferably from 0.9/1 to 1.5/1. The citalopram salt solution for pharmaceutical use is cooled to a temperature called
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seeding temperature, from 20 to 40 C, and preferably from 25 to 35 C.
The solution is then seeded with
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citalopram crystals and kept at said seeding temperature for the waiting time necessary for crystal growth, in the range from 30 minutes to 7 days, preferably from 1 hour to 4 days, and more preferably from 12 to 36 hours. After the end of said waiting time, the crystallization batch is gradually cooled in a controlled manner from the seeding temperature to the temperature at which the crystals can be isolated from the mother liquor, this period of gradual cooling being in the range from 5 minutes to 6 hours, preferably from 15 minutes to 4 hours, and more preferably from 30 minutes to 2 hours.
The crystals of said citalopram salt for pharmaceutical use are preferably separated from the mother liquor at a temperature of 0 to 20 ° C., preferably from 5 to 15 ° C., using usual separation techniques such as filtering.
The small crystals of a citalopram salt for pharmaceutical use used in one of the embodiments of the invention can be produced according to the methods described in US Patent 4,136,193.
In one embodiment, the crystals of citalopram base can be produced according to the methods described in patent NL No. 1016435.
In the following section, the invention is described by several examples. However, these examples are only given
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by way of illustration and they must in no case be understood as a limitation of the said invention.
Example 1 Crystallization of citalopram hydrobromide in the form of large crystals The citalopram hydrobromide (200 g) is dissolved in a
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mixture of methanol (200 g) and water (20 g) at 69 C. The solution is cooled to 30 C, sown with crystals of citalopram hydrobromide and kept at 300C for 24 hours, after which it is cooled to 10 C in 1 hour. The crystals are isolated by filtration, washed in cold methanol and dried. The distribution of the particle sizes of the crystals obtained is given in Table 1.
Example 2 Crystallization of citalopram hydrobromide in the form of large crystals The citalopram hydrobromide (12.0 kg) is dissolved in a mixture of methanol (12.5 kg) and water (1.2 kg) at reflux. The solution is cooled to 300C, seeded with citalopram hydrobromide crystals (27g) and stored at 300C for 16 hours, after which it is cooled to 100C in 1 hour. The crystals are isolated by filtration, washed in methanol (3.5 kg) cold (100C) and dried. The distribution of the particle sizes of the crystals obtained is given in Table 1.
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Example 3 Crystallization of citalopram hydrobromide in the form of small crystals Citalopram hydrobromide (200 kg) is dissolved in a mixture of methanol (170 l) and acetone (680 l) at 56 C. The solution is cooled to 150C and seeded with citalopram hydrobromide crystals (50 g). Hexane (1600 l) is added gradually over a period of 60 minutes, then the solution is kept for 8 hours while being stirred and moderately cooled. The crystals are isolated by filtration, washed first in a cold mixture (10 C) of acetone (50 1) and hexane, then in cold hexane (220 1) (10 C), and finally dried . The distribution of the particle sizes of the crystals obtained is given in Table 1.
Example 4 Crystallization of citalopram in the form of the base Citalopram hydrobromide (101 g) is suspended in water (500 ml) and toluene (500 ml). NaOH (60 ml, 5 N (aq)) is added and the mixture is stirred (pH> 10) for 15 minutes before separation of the phases. The organic phase is washed with water (2 x 100 ml) and filtered through a "filter aid" buffer. The volatile products are removed under vacuum and the title compound is obtained in the form of an oil. N-heptane (400 ml) is added and the mixture is heated to 700C. The crystals are formed during
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cooling. The white crystals of citalopram base are filtered and dried under vacuum at room temperature overnight.
Table 1 Particle size distribution (Sympatec Helos) of citalopram hydrobromide crystals and ProSolv SMCC90
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<tb> Quantile <SEP> Example <SEP> 1 <SEP> Example <SEP> 2 <SEP> Example <SEP> 3 <SEP> ProSolv
<tb> (%) <SEP> (m) <SEP> (m) <SEP> (m) <SEP> SMCC90
<tb> (pm)
<tb> 95 <SEP> 465, <SEP> 43 <SEP> 549, <SEP> 42 <SEP> 96, <SEP> 96 <SEP> 279, <SEP> 94
<tb> 90 <SEP> 342, <SEP> 89 <SEP> 352, <SEP> 23 <SEP> 72, <SEP> 27 <SEP> 231, <SEP> 66
<tb> 50 <SEP> 96, <SEP> 87 <SEP> 52, <SEP> 70 <SEP> 14, <SEP> 04 <SEP> 114, <SEP> 17
<tb> 10 <SEP> 16, <SEP> 54 <SEP> 11, <SEP> 97 <SEP> 1, <SEP> 19 <SEP> 32, <SEP> 10
<tb> 5 <SEP> 8, <SEP> 23 <SEP> 6, <SEP> 67 <SEP> 0, <SEP> 82 <SEP> 20, <SEP> 56
<Tb>
Example 5 Tablets Prepared by Direct Compression of Small Crystals of Citalopram Hydrobromide Ingredients of the Tablets:
Citalopram hydrobromide 5800 9 (20% by weight) ProSolv SMCC90 23,055 g (79.5% by weight) Magnesium stearate 145 g (0.5% by weight) The crystals of citalopram hydrobromide from Example 3 are mixed with ProSolv SMCC90 at 7 rpm for 10 min in a 100 liter Bohle PTM 200 mixer. We add
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magnesium stearate and mixing is continued for 3 minutes.
The resulting mixture (25 kg) is put into the form of tablets (125,000 tablets per hour) in a Fette P 1200 / IC 30-station tablet press comprising stamped oblong punches and 5.5 x 8 mm precut. The weight of the tablet core is fixed at 125 mg. Nominal production is 200,000 tablets. The operation of the tablet press continues until the level of the mixture reaches just above the pressure supply port, which means that the manufacture of tablets is continued as long as possible so that it can be identified possible tendencies to segregation which could appear in the last doses of the mixture.
Properties of the tablets: Resistance to diametral compression: 70 N Duration of disintegration: 30 seconds Friability: not applicable weight variation: relative standard deviation of 0.84% (measured on 20 tablets) Adhesion to the punch: none was observed Citalopram content of the composition during compression The tablets were sampled throughout compression to measure the tendency to segregate.
In
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since there is a significant difference in size between the active ingredient (citalopram hydrobromide) and the inert load (ProSolv SMCC90), as seen in Table 1, one would expect that segregation or demixing would appear between these components of unequal size during their transfer between the mixing container and the tablet press or during their stay in the press during the manufacture of the tablets.
Sampling was carried out 50 times at regular intervals during the manufacture of the tablets, which corresponds to a sampling every 4000 tablets approximately. Each sample consists of two tablets.
The 100 tablets thus collected were dosed according to a validated process based on the absorption of UV in an aqueous solution. The relative standard deviation of the citalopram content is 1.6%.
The variability of the dosage of the tablets is surprisingly low in view of the small size of the particles of citalopram hydrobromide compared to that of the particles of the inert filler.
One of the possible explanations for this surprising and beneficial result could be that the tendency to segregation between the small crystals of citalopram and the larger filler particles is balanced by the poor flowability of the small crystals.
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Example 6 Tablets Prepared by Direct Compression of Large Citalopram Hydrobromide Crystals Ingredients of the Tablets: Citalopram Hydrobromide (20% by Weight) ProSolv SMCC90 (79.5% by Weight) Magnesium Stearate (0.5% by Weight) The Crystals citalopram hydrobromide from Example 2 and ProSolv SMCC90 are mixed. Magnesium stearate is added and mixing is continued.
Tablets are made (nominal weight 125 mg).
The technical properties of the tablets are satisfactory.
Example 7 Tablets Prepared by Direct Compression of Citalopram Crystals Ingredients of the Tablets: Citalopram base (16% by weight) ProSolv SMCC90 (83.3% by weight) Magnesium stearate (0.7% by weight) The crystals of citalopram base Example 4 are sieved through a sieve with an opening of 0.3 mm and mixed with ProSolv
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SMCC90 for 3 minutes in a Turbula shaker-mixer. Magnesium stearate is added and mixing is continued for 30 seconds.
The tablets are produced in a Korsch EKO single punch tablet press.
Properties of the tablets: Dosage of the tablets: 20 mg Nominal weight of the tablets: 125 mg Diameter of the tablets: 7 mm Form of the tablets: film coating, special doming Resistance to diametral compression: 61.6 N Duration of disintegration: <1 min Friability : 0.1% Average weight of the tablets: 125.4 Weight change: relative standard deviation of 0.22% The technical properties of the tablets produced are satisfactory.