NL1018741C1 - Citalopram-bevattend farmaceutisch preparaat. - Google Patents
Citalopram-bevattend farmaceutisch preparaat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1018741C1 NL1018741C1 NL1018741A NL1018741A NL1018741C1 NL 1018741 C1 NL1018741 C1 NL 1018741C1 NL 1018741 A NL1018741 A NL 1018741A NL 1018741 A NL1018741 A NL 1018741A NL 1018741 C1 NL1018741 C1 NL 1018741C1
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- citalopram
- crystals
- unit dosage
- dosage form
- solid unit
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Titel: Citalopram-bevattend farmaceutisch preparaat
Gebied van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuw farmaceutisch preparaat dat citalopram, l-[3-(dimethylamino)-propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-5 dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile, bevat.
Achtergrond van de uitvinding
Citalopram is een bekend antidepressie-geneesmiddel met de hier volgende 10 structuur: T [o ?h3 —(X/Sss/N—
F
Het is een selectieve, centraal werkende remmer van heropname van 15 serotonine (5-hydroxytryptamine; 5-HT), die bijgevolg antidepressieve activiteiten heeft.
Citalopram werd voor het eerst beschreven in DE 2,657,013, overeenkomend met US 4,136,193. Deze octrooipublicatie beschrijft de bereiding van 20 citalopram volgens één methode en omschrijft een verdere methode die voor de bereiding van citalopram kan worden gebruikt. Het bereide citalopram werd resp. als het oxalaat-, het hydrobromide- en het hydrochloridezout in kristallijne vorm geïsoleerd. Verder werd de citaloprambase verkregen in de vorm van een olie (kpt. 175 °C/0,03 mmHg). Deze publicatie beschrijft ook 25 de vervaardiging van tabletten die citalopramzouten bevatten. Citalopram wordt als het hydrobromide resp. het hydrochloride op de markt gebracht.
1018741 2
De bereiding van kristallijne citaloprambase wordt beschreven in de aanhangige Deense octrooiaanvrage DK 2000 00402. Deze octrooipublicatie beschrijft de bereiding van kristallijne citaloprambase en het gebruik van kristallijne citaloprambase als tussenproduct in de zuivering van ruw 5 citalopramhydrobromide tot zuiver citalopramhydrobromide. De publicatie beschrijft tevens de vervaardiging van tabletten die citaloprambase bevatten.
Citalopram wordt in een aantal landen in het verkeer gebracht als tablet, 10 vervaardigd door compressie van gegranuleerd citalopramhydrobromide, lactose en andere excipiëntia.
Het is bekend dat voor de vervaardiging van tabletten met reproduceerbare samenstelling nodig is, dat alle droge ingrediënten goede vloei- 15 eigenschappen hebben. In het geval dat de actieve ingrediënt goede vloei-eigenschappen heeft, kunnen tabletten worden vervaardigd door directe compressie van de ingrediënten. In veel gevallen is echter de deeltjesgrootte van de actieve stof klein, is de actieve stof cohesief of heeft hij slechte vloei-eigenschappen.
20
Voorts zal typisch segregatie of ontmenging tijdens het tabletteerproces optreden in het geval dat actieve stoffen met kleine deeltjesgrootte gemengd zijn met excipiëntia met grotere deeltjesgrootte.
25 Het probleem van kleine deeltjesgrootte en slecht vloeivermogen wordt conventioneel opgelost door de deeltjesgrootte van de actieve stof te verhogen, gewoonlijk door granulatie van de actieve ingrediënt alleen of in combinatie met een vulstof en/of andere conventionele tabletbestanddelen.
30 Een van die granulatiemethoden is het "natte" granulatieproces. Volgens deze methode worden de droge vaste-stoffen (actieve ingrediënten, vulstof, bindmiddel, enz.) gemengd en met water of een ander bevochtigingsmiddel (bijv. een alcohol) bevochtigd en worden agglomeraten of granules uit de bevochtigde vaste-stoffen opgebouwd. Dit natte proces wordt voortgezet ' r<| Q <? g T z · 3 totdat een gewenste homogene deeltjesgrootte is bereikt, waarna het gegranuleerde product wordt gedroogd.
Een alternatief voor de "natte" granulatiemethode is de "smelt" granulatie, 5 die ook wel bekend staat als het "thermale plastische" granulatieproces, waarbij een vaste-stof met laag smeltpunt als granulatiemiddel wordt gebruikt. In het begin wórden de droge vaste-stoffen gemengd en verwarmd totdat het bindmiddel smelt. Wanneer het bindmiddel vloeibaar wordt en zich over het oppervlak van de deeltjes verspreidt, zullen de deeltjes aan 10 elkaar plakken en granules vormen. Het bindmiddel wordt na afkoeling vast, zodat een droog granulair product wordt gevormd.
Zowel natte granulatie als smeltgranulatie zijn energie-intensieve eenheids-bewerkingen, die gecompliceerde en kostbare uitrusting alsmede technische 15 kundigheid vereisen.
De voor de bereiding van citalopramhydrobromide toegepaste werkwijze leidt tot een product met een zeer kleine deeltjesgrootte rond 2-20 um, welk product zoals vele andere deeltjesvormige producten met een kleine deeltjes-20 grootte zeer slechte vloei-eigenschappen heeft. Om geschikte dosering van het citalopram tijdens het tabletteren te realiseren, werd het daarom nodig geacht een granulaat van citalopram te maken met grotere deeltjesgrootte en betere vloei-eigenschappen.
25 De citalopramtablet die in de handel is, is een uit gegranuleerd citalopramhydrobromide met verscheidene excipiëntia vervaardigde tablet.
Aangezien directe compressie veel eenvoudiger en goedkoper is dan de werkwijzen waarbij gegranuleerd wordt, is een werkwijze voor directe compressie 30 van citalopramhydrobromide gewenst.
De obstakels die tot nog toe aan directe compressie van citalopramtabletten in de weg stonden, zijn thans na uitgebreid laboratoriumonderzoek uit de weg geruimd.
35 1018741 4
Er is gevonden dat grotere deeltjes, d.i. deeltjes met een grootte die met de grootte van de vulstof vergelijkbaar is, kunnen worden bereid door een nieuw en inventief kristallisatieproces en dat deze deeltjes bruikbaar zijn voor de vervaardiging van direct gecomprimeerde tabletten. Nauwkeurige 5 dosering in capsules kan eveneens met dergelijke grote deeltjes worden uitgevoerd.
Tevens is gevonden dat tabletten met verrassend kleine variatie in het gehalte aan citalopram kunnen worden vervaardigd door directe compressie 10 van citalopramhydrobromide met een significant kleinere deeltjesgrootte dan de vulstof. Nauwkeurige dosering in capsules kan eveneens worden gerealiseerd, ondanks de kleine deeltjesgrootte van het citalopram.
Doeleinden van de uitvinding 15
Doel van de onderhavige uitvinding is een nieuwe farmaceutische eenheidsdoseringsvorm te verschaffen die citalopram met een geschikte grote deeltjesgrootte gevat, waarbij deze eenheidsdoseringsvorm door directe compressie kan worden vervaardigd.
20
Een tweede doel van de uitvinding is een capsule te verschaffen die citalopram bevat.
Een derde doel van de uitvinding is grote kristallen van een farmaceutisch 25 aanvaardbaar zout van citalopram te verschaffen, die geschikt zijn voor gebruik in directe compressie.
Een vierde doel van de uitvinding is een werkwijze voor de bereiding van grote kristallen van een farmaceutisch aanvaardbaar zout van citalopram te 30 verschaffen.
Samenvatting van de uitvinding
De uitvinding omvat, onder andere, het volgende, alleen of in combinatie: 35 1018741 5
Een citalopram-omvattende vaste eenheidsdoseringsvorm, vervaardigd door directe compressie van een mengsel van citaloprambase of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en farmaceutisch aanvaardbare excipiëntia, of door afvullen van dit mengsel in een harde gelatinecapsule.
5
Kristallen van een farmaceutisch aanvaardbaar zout van citalopram, geschikt voor gebruik in een vaste eenheidsdoseringsvorm met een middelbare deeltjesgrootte van ten minste 40 um.
10 Een werkwijze voor het bereiden van kristallen van een farmaceutisch aanvaardbaar zout van citalopram met een middelbare deeltjesgrootte van ten minste 40 um en geschikt voor gebruik in een vaste eenheidsdoseringsvorm, waarbij een oplossing van een farmaceutisch aanvaardbaar zout van citalopram in een geschikt oplosmiddelsysteem bij een eerste temperatuur 15 eerst wordt afgekoeld tot een tweede temperatuur, daarna wordt geënt door toevoeging van kristallen van genoemd citalopramzout, gevolgd door een standtijd bij deze tweede temperatuur en een gecontroleerde afkoeling tot op een derde temperatuur, waarna de kristallen met conventionele vast/vloeistof scheidingstechnieken worden geïsoleerd.
20
De directe compressie van citalopram, een vulstof en andere farmaceutisch aanvaardbare excipiëntia tot tabletten heeft het grote voordeel dat de granulatie en een droogstap worden vermeden. Doordat de granulatiestap wordt vermeden, is het verder niet meer nodig om een bindmiddel toe te 25 voegen.
Zoals hierin gebruikt, betekent "directe compressie" dat de vaste eenheidsdoseringsvorm wordt vervaardigd door compressie van een eenvoudig mengsel van de actieve ingrediënt en excipiëntia, zonder dat de actieve 30 ingrediënt is onderworpen aan een tussentijds granulatieproces om hem in een groter deeltje in te bedden en zijn vloei-eigenschappen te verbeteren.
Zoals hierin gebruikt, duidt "bindmiddel" op een middel dat in natte of smelt-granuleringsprocessen wordt toegepast en als bindmiddel in het 35 gegranuleerde product fungeert.
»1018741 6
Zoals hierin gebruikt, duidt "deeltjesgrootteverdeling" op de verdeling van equivalente boldiameters, zoals bepaald door laserdiffractie bij 1 bar dispersiedruk in Sympatec Helos apparatuur. Dienovereenkomstig duidt "middelbare deeltjesgrootte" op de mediaan van deze deeltjesgrootte-5 verdeling.
Zoals hierin gebruikt, duidt "refluxtemperatuur" op de temperatuur waarbij het oplosmiddel of oplosmiddelsysteem refluxt of kookt bij atmosferische druk.
10
In een uitvoeringsvorm van de uitvinding heeft de onderhavige uitvinding derhalve betrekking op een tablet, vervaardigd door directe compressie van een mengsel van citaloprambase, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en farmaceutisch aanvaardbare excipiëntia.
15
In een andere uitvoeringsvorm heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een capsule, vervaardigd door een mengsel van citaloprambase, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en farmaceutisch aanvaardbare excipiëntia in een harde gelatinecapsule af te vullen.
20
In een uitvoeringsvorm heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een vaste eenheidsdoseringsvorm, omvattende citalopram in kristallen met een middelbare deeltjesgrootte beneden 20 um.
25 In een andere uitvoeringsvorm heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een vaste eenheidsdoseringsvorm, omvattende citalopram in kristallen met een middelbare deeltjesgrootte van ten minste 40 um, bij voorkeur in het bereik van 40-200 um, liever 45-150 um en liefst 50-100 um.
30 Vloei-, segregatie- en ontmengingseigenschappen en daarmede de geschiktheid van de citalopramkristallen voor directe compressie hangen, naast de middelbare deeltjesgrootte, af van de deeltjesgrootteverdeling.
De vaste eenheidsdoseringsvormen volgens de uitvinding bevatten bij 35 voorkeur geen bindmiddel.
10187 41 7
De vaste eenheidsdoseringsvorm volgens de uitvinding kan 2-60% w/w actieve ingrediënt, berekend als citaloprambase, bevatten, en bevat bij voorkeur 10-40% w/w actieve ingrediënt, berekend als citaloprambase, liever nog 15-25% w/w actieve ingrediënt, berekend als citaloprambase. Het 5 is zeer geschikt dat de vaste eenheidsdoseringsvorm van de uitvinding 20% w/w actieve ingrediënt, berekend als citaloprambase, bevat.
De onderhavige uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op een vaste eenheidsdoseringsvorm, waarin de actieve ingrediënt citalopram-10 hydrobromide of citalopramhydrochloride is. Bij voorkeur is de in de vaste eenheidsdoseringsvorm van de uitvinding aanwezige actieve ingrediënt citalopramhydrobromide.
De vaste eenheidsdoseringsvorm volgens de uitvinding kan een vulstof 15 bevatten, gekozen uit lactose, of andere suikers, bijv. sorbitol, mannitol, dextrose en sucrose, calciumfosfaten (dibasisch, tribasisch, waterhoudend en watervrij), zetmeel, gemodificeerde zetmelen, microkristallijn cellulose, calciumsulfaat en/of calciumcarbonaat. In een voorkeursuitvoering bevat de vaste eenheidsdoseringsvorm van de uitvinding geen lactose.
20
De vulstof is geschikt een microkristallijn cellulose, zoals ProSolv SMCC90, geproduceerd door Penwest Pharmaceuticals, of Avicel PH200, afkomstig van FMC Corporation.
25 Naast de actieve ingrediënt en vulstof kunnen de vaste farmaceutische eenheidsdoseringsvormen verscheidene andere conventionele excipiëntia bevatten, zoals desintegratiemiddelen, alsmede desgewenst ondergeschikte hoeveelheden smeermiddelen, kleurstoffen en zoetstoffen.
30 Volgens de uitvinding gebruikte smeermiddelen kunnen geschikt een of meer van de volgende metaalstearaten (magnesium, calcium, natrium), stearinezuur, was, gehydrogeneerde plantaardige olie, talk en colloidaal silica zijn. 1 .1018741
Bij voorkeur is het smeermiddel magnesiumstearaat of calciumstearaat.
8
Desintegratiemiddelen omvatten natriumzetmeelglycolaat, croscaramellose, crospovidone, laag-gesubstitueerd hydroxypropylcellulose, gemodificeerd maïszetmeel, voorverstijfseld zetmeel en natuurlijk zetmeel.
5 De vaste farmaceutische eenheidsdoseringsvorm van de uitvinding kan met conventionele methoden worden bereid met gebruik van een tablettenpers met mogelijkheid van gedwongen toevoer.
De gevulde harde gelatinecapsule van de uitvinding kan met conventionele 10 methoden worden vervaardigd onder toepassing van een capsulevuller die voor poedervulling geschikt is.
In een uitvoering van de onderhavige uitvinding hebben de kristallen van een farmaceutisch aanvaardbaar zout van citalopram een middelbare 15 deeltjesgrootte in het gebied van 40-200 um, bij voorkeur 45-150 um en nog liever 50-120 um.
In een voorkeursuitvoering van de onderhavige uitvinding zijn de kristallen van citalopramhydrobromide of citalopramhydrochloride, liefst citalopram-20 hydrobromide.
In weer een andere uitvoering van de onderhavige uitvinding worden kristallen van een farmaceutisch aanvaardbaar zout van citalopram met een middelbare deeltjesgrootte van ten minste 40 um en geschikt voor 25 gebruik in een vaste eenheidsdoseringsvorm uitgekristalliseerd uit een oplossing van een farmaceutisch aanvaardbaar zout van citalopram in een geschikt oplosmiddelsysteem. Dit oplosmiddelsysteem kan een of meer alcoholen en eventueel water omvatten, en bij voorkeur is het oplosmiddelsysteem een mengsel van methanol en water, waarin de methanol:water 30 gewichtsverhouding bij voorkeur ligt in het gebied van 5:1 tot 50:1, liever 10:1 tot 30:1 en liefst 15:1 tot 25:1. Het farmaceutisch aanvaardbare zout van citalopram wordt bij voorkeur in het oplosmiddelsysteem opgelost bij een temperatuur in het gebied tussen 50°C en de refluxtemperatuur van het oplosmiddelsysteem, bij voorkeur tussen 60°C en de refluxtemperatuur en 35 liever nog tussen 64°C en de refluxtemperatuur. De hoeveelheden die van «1018741 9 farmaceutisch aanvaardbaar zout van citalopram en oplosmiddel gebruikt worden, komen bij voorkeur overeen met een oplosmiddebop geloste stof gewichtsverhouding in het gebied van 0,5:1 tot 5:1, liever 0,7:1 tot 2:1 en liefst 0,9:1 tot 1,5:1. De oplossing van een farmaceutisch aanvaardbaar zout 5 van citalopram wordt afgekoeld tot een temperatuur, de enttemperatuur, in het gebied van 20-40°C, bij voorkeur 25-35°C, waarna: zij geënt wordt met citalopramkristallen en op de enttemperatuur gehouden wordt gedurende een standtijd voor kristalgroei in het gebied van 30 minuten tot 7 dagen, bij voorkeur 1 uur tot 4 dagen en liefst 12 tot 36 uur. Na deze standtijd wordt 10 de kristallisatiepartij geleidelijk op gecontroleerde wijze afgekoeld van de enttemperatuur tot op de temperatuur waarbij de kristallen zullen worden geïsoleerd van de moedervloeistof, waarbij deze geleidelijke afkoeling wordt uitgevoerd in een tijdsspanne in het gebied van 5 minuten tot 6 uur, bij voorkeur 15 minuten tot 4 uur en liefst 30 minuten tot 2 uur. De kristallen 15 van het farmaceutisch aanvaardbare zout van citalopram worden bij voorkeur van de moedervloeistof geïsoleerd bij een temperatuur in het gebied van 0-20°C, liever 5-15°C, gebruikmakend van conventionele schéidingstechnieken, bijv. filtratie.
20 De kleine kristallen van een farmaceutisch aanvaardbaar zout van citalopram, die in een uitvoering van de uitvinding worden toegepast, kunnen worden geproduceerd volgens methoden, beschreven in US 4,136,193.
De kristallen van citaloprambase, die in een uitvoering van de uitvinding 25 worden toegepast, kunnen worden geproduceerd volgens methoden, beschreven in Nederlands octrooi NL 1016435.
Hierna wordt de uitvinding aan de hand van voorbeelden nader toegelicht. De voorbeelden dienen echter uitsluitend ter toelichting op de uitvinding en 30 dienen niet beperkend te worden uitgelegd.
Voorbeeld 1: kristallisatie van citalopramhydrobromide tot grote kristallen
Citalopramhydrobromide (200 g) wordt bij 69°C opgelost in een mengsel van 35 methanol (200 g) en water (20 g). De oplossing wordt tot 30°C afgekoeld, met 1018741 10 citalopramhydrobromidekristallen geënt en 24 uur op 30°C gehouden, waarna zij binnen 1 uur tot 10°C wordt afgekoeld. De kristallen worden door filtratie geïsoleerd, met koude methanol gewassen en gedroogd. De deeltjes-grootteverdeling voor de resulterende kristallen wordt in Tabel 1 vermeld.
5
Voorbeeld 2: kristallisatie van citalopramhydrobromide tot grote kristallen
Citalopramhydrobromide (12,0 kg) wordt bij refluxtemperatuur opgelost in een mengsel van methanol (12,5 kg) en water (1,2 kg). De oplossing wordt 10 tot 30°C afgekoeld, met citalopramhydrobromidekristallen (27 g) geënt en 16 uur op 30°C gehouden, waarna zij binnen 1 uur tot 10°C wordt afgekoeld. De kristallen worden door filtratie geïsoleerd, met koude (10°C) methanol (3,5 kg) gewassen en gedroogd. De deeltjesgrootteverdeling voor de resulterende kristallen wordt in Tabel 1 vermeld.
15
Voorbeeld 3: kristallisatie van citalopramhydrobromide tot kleine kristallen
Citalopramhydrobromide (200 kg) wordt bij 56°C in een mengsel van methanol (170 L) en aceton (680 L) opgelost. De oplossing wordt tot 15°C 20 afgekoeld, met citalopramhydrobromidekristallen (50 g) geënt, geleidelijk wordt binnen 60 minuten hexaan (1600 L) toegevoegd, waarna men de suspensie onder gematigd roeren en afkoelen 8 uur laat staan. De kristallen worden door filtratie geïsoleerd, eerst gewassen met een koud (10°C) mengsel van aceton (50 L) en hexaan en dan met koud (10°C) hexaan (220 25 L) en gedroogd. De deeltjesgrootteverdeling voor de resulterende kristallen wordt in Tabel 1 vermeld.
Voorbeeld 4: kristallisatie van citalopram als de vrije base 30 Citalopramhydrobromide (101 g) wordt in water (500 mL) en tolueen (500 mL) gesuspendeerd. Er wordt NaOH (60 mL, 5 N (aq)) toegevoegd en het mengsel (pH>10) wordt gedurende 15 minuten geroerd, voordat de fasen worden gescheiden. De organische fase wordt met water (2 x 100 mL) gewassen en gefiltreerd door een kussen van filtreerhulpmateriaal. De 35 vluchtige stoffen worden onder verlaagde druk verwijderd en de titel- A.0187 41 11 verbinding wordt verkregen in de vorm van een olie. Er wordt n-heptaan (400 mL) toegevoegd en het mengsel wordt tot 70°C verwarmd. Bij afkoeling vormen zich kristallen. De witte kristallen van citaloprambase worden afgefiltreerd en overnacht bij kamertemperatuur onder verlaagde druk 5 gedroogd.
Tabel 1: deeltjesgrootteverdeling (Sympatec Helos) voor citalopramhydro-bromidekristallen en ProSolv SCMC90 hoeveelheid Voorbeeld 1 Voorbeeld 2 Voorbeeld 3 ProSolv (%)__(um)__(um)__(um)__SCMC90 (um) _95__465,43__549,42__96,96 279,94 90 342,89 352,23__72,27__231,66 _50 96,87__52,70__14,04 114,17 __16,54_11,97__1,19 32,10 5 8,23 6,67 0,82 20,56 10
Voorbeeld 5: door directe compressie van kleine citalopramhydrobromide-kristallen vervaardigde tablet
Tabletinerediënten: 15 Citalopram, HBr 5800 g (20% w/w)
ProSolv SMCC90 23055 g (79,5% w/w)
Magnesiumstearaat 145 g (0,5% w/w)
Citalopramhydrobromidekristallen van voorbeeld 3 en ProSolv SMCC90 20 werden gedurende 10 minuten met 7 omw/min gemengd in een 100 liter Bohle PTM200 menger. Magnesiumstearaat werd töegevoegd en het mengen werd gedurende 3 minuten voortgezet.
Van het resulterende mengsel werd 25 kg getabletteerd (125.000 tabletten 25 per uur) op een 30-stations Fette P1200/IC tablettenpers, voorzien van ovalen van een reliëf en inkerving voorziene 5,5 x 8 mm stempels. Het tabletkerngewicht werd op 125 mg ingesteld. De nominale opbrengst bedroeg 200.000 tabletten. De tablettenpers werd in werking gehouden ifll87 41 Λ 12 totdat het peil van het mengsel nog net boven het orgaan van gedwongen toevoer lag, d.w.z. het tabletteren werd zo lang mogelijk voortgezet teneinde eventuele neigingen tot segregatie in de laatste hoeveelheden van het mengsel te identificeren.
5
Tableteigenschannen: diametrale vergruizingssterkte: 70 N
desintegratietijd: 30 seconden brosheid: nvt 10 gewichtsvariatie: 0,84% relatieve standaarddeviatie (gemeten aan 20 tabletten) hechting aan stempel: niet waargenomen
Citalonramgehalte in het preparaat tijdens compressie 15
Tijdens de compressie werden tabletmonsters genomen om de neiging tot segregatie te meten. Aangezien er een significant verschil in grootte bestaat tussen de actieve ingrediënt, citalopramhydrobromide, en de inerte vulstof, ProSolv SMCC90, zoals getoond in Tabel 1, zou men verwachten dat de 20 componenten van ongelijke afmetingen zouden segregeren, d.w.z.
ontmengen, tijdens het overbrengen uit het mengvat naar de hopper van de tablettenpers of tijdens het verblijf in de hopper van de tablettenpers tijdens het tabletteren.
25 Er werden 50 keer monsters genomen, met regelmatige tussenpozen tijdens het tabletteren, wat overeenkomt met het nemen van monsters na elke 4000 geproduceerde tabletten. Voor elk monster werden twee tabletten genomen.
De tabletten werden getest met een gevalideerde methode, die gebruik 30 maakt van UV absorptie in een waterige oplossing, waarbij aldus in totaal 100 tabletten werden geanalyseerd. De relatieve standaarddeviatie in het citalopramgehalte bedroeg 1,6%.
§0H7 4^ t
De variabiliteit in tabletsterkte is verrassend laag, wanneer men de kleine deeltjesgrootte van citalopramhydrobromide in vergelijking met die van de inerte vulstof in aanmerking neemt.
13 5 Een mogelijke verklaring voor dit verrassende en gunstige resultaat kan zijn, dat de neiging tot segregatie tussen kleine citalopramkristallen en grotere vulstofdeeltjes op unieke wijze in evenwicht wordt gehouden door de slechte vloei-eigenschappen van de kleine kristallen.
10 Voorbeeld 6: door directe compressie van grote citalopramhydrobromide-kristallen vervaardigde tablet
Tabletingrediënten:
Citalopram, HBr (20% w/w) 15 ProSolv SMCC90 (79,5% w/w)
Magnesiumstearaat (0,5% w/w)
Citalopramhydrobromidekristallen van voorbeeld 2 en ProSolv SMCC90 werden gemengd. Magnesiumstearaat werd toegevoegd en het mengen werd 20 voortgezet.
Tabletten (125 mg nominaal gewicht) werden vervaardigd.
De tabletten hadden bevredigende technische eigenschappen.
25
Voorbeeld 7: door directe compressie van citalopramkristallen vervaardigde tablet
Tabletingrediënten: 30 Citaloprambase (16% w/w)
ProSolv SMCC90 (83,3% w/w)
Magnesiumstearaat (0,7% w/w)
Citaloprambasekristallen van voorbeeld 4 werden gezeefd door een zeef met 35 mazen van 0,3 mm en gedurende 3 minuten gemengd met ProSolv SMCC90 10187 47 14 in een Turbulamenger. Magnesiumstearaat werd toegevoegd en het mengen werd 30 seconden voortgezet.
Tabletten werden vervaardigd op een tabletteermachine Korsch EKO met 5 een enkel stempel.
Tableteieenschannen: tabletsterkte: 20 mg nominaal tabletgewicht: 125 mg 10 tabletdiameter: 7 mm tabletvorm: filmcoating, met special doom
diametrale vergruizingssterkte: 61,6 N
desintegratietijd: < 1 minuut brosheid: 0,1% 15 gemiddeld tabletgewicht: 125,4 mg gewichtsvariatie: 0,22% relatieve standaarddeviatie
De geproduceerde tabletten hadden bevredigende technische eigenschappen.
20 1018741
Claims (33)
1. Vaste eenheidsdoseringsvorm welke citalopram omvat, met het kenmerk, dat deze vervaardigd is door directe compressie van een mengsel van citaloprambase of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan, en farmaceutisch aanvaardbare excipiëntia, of door afvullen van dit mengsel in 5 een harde gelatinecapsule.
2. Vaste eenheidsdoseringsvorm volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het een tablet is, vervaardigd door directe compressie van een mengsel van citaloprambase of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan, en farmaceutisch aanvaardbare excipiëntia.
3. Vaste eenheidsdoseringsvorm volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat hij wordt vervaardigd door afvullen van een mengsel van citaloprambase of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan, en farmaceutisch aanvaardbare excipiëntia, in een harde gelatinecapsule.
4. Vaste eenheidsdoseringsvorm volgens een van de conclusies 1-3, 15 met het kenmerk, dat hij geen bindmiddel bevat.
5. Vaste eenheidsdoseringsvorm volgens een van de conclusies 1-4, met het kenmerk, dat hij 2-60% w/w actieve ingrediënt bevat, berekend als citaloprambase, bij voorkeur 10-40% w/w actieve ingrediënt, berekend als citaloprambase, en liefst 15-25% w/w actieve ingrediënt, berekend als 20 citaloprambase.
6. Vaste eenheidsdoseringsvorm volgens een van de conclusies 1-5, met het kenmerk, dat hij een vulstof bevat, gekozen uit lactose, suikers, bij voorkeur sorbitol, mannitol, dextrose en/of sucrose, calciumfosfaten, bij voorkeur dibasisch, tribasisch, waterhoudend en/of watervrij, zetmeel, 25 gemodificeerde zetmelen, microkristallijn cellulose, calciumsulfaat en/of calciumcarbonaat.
7. Vaste eenheidsdoseringsvorm volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de vulstof een microkristallijn cellulose, zoals ProSolv SMCC90 of Avicel PH200, is.
8. Vaste eenheidsdoseringsvorm volgens een van de conclusies 1-7, met het kenmerk, dat hij een smeermiddel, gekozen uit metaalstearaten 1018741 (magnesium, calcium, natrium), stearinezuur, was, gehydrogeneerde plantaardige olie, talk en colloidaal silica, bevat.
9. Vaste eenheidsdoseringsvorm volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het smeermiddel magnesiumstearaat of calciumstearaat is.
10. Vaste eenheidsdoseringsvorm volgens een van de conclusies 1-9, met het kenmerk, dat hij in hoge mate lactosevrij is.
11. Vaste eenheidsdoseringsvorm volgens een van de conclusies 1-10, met het kenmerk, dat de actieve ingrediënt citaloprambase is.
12. Vaste eenheidsdoseringsvorm volgens een van de conclusies 1-10, 10 met het kenmerk, dat de actieve ingrediënt citalopramhydrobromide of citalopramhydrochloride is.
13. Vaste eenheidsdoseringsvorm volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat de actieve ingrediënt citalopramhydrobromide is.
14. Vaste eenheidsdoseringsvorm volgens conclusie 12 of 13, met het 15 kenmerk, dat de actieve ingrediënt de vorm heeft van kristallen met een middelbare deeltjesgrootte beneden 20 um.
15. Vaste eenheidsdoseringsvorm volgens conclusie 12 of 13, met het kenmerk, dat de actieve ingrediënt de vorm heeft van kristallen met een middelbare deeltjesgrootte van ten minste 40 um, bij voorkeur in het gebied 20 van 40-200 um, liever 45-150 um en liefst 50-100 um.
16. Kristallen van een farmaceutisch aanvaardbaar zout van citalopram, geschikt voor gebruik in een vaste eenheidsdoseringsvorm volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de middelbare deeltjesgrootte van de kristallen ten minste 40 um bedraagt.
17. Kristallen volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat de kristallen van citalopramhydrobromide of citalopramhydrochloride zijn.
18. Kristallen volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat de kristallen van citalopramhydrobromide zijn.
19. Kristallen volgens een van de conclusies 16-18, met het kenmerk, 30 dat de middelbare deeltjesgrootte van de kristallen ligt in het gebied van 40-200 um, bij voorkeur 45-150 um en liefst 50-120 um.
20. Werkwijze voor het vervaardigen van kristallen van een farmaceutisch aanvaardbaar zout van citalopram met een middelbare deeltjesgrootte van ten minste 40 um en geschikt voor gebruik in een vaste 35 eenheidsdoseringsvorm volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat een 1018741 oplossing van een farmaceutisch aanvaardbaar zout van citalopram in een geschikt oplosmiddelsysteem bij een eerste temperatuur eerst tot een tweede temperatuur wordt afgekoeld, dan door toevoeging van kristallen van het citalopramzout wordt geënt, gevolgd door een standtijd bij deze 5 tweede temperatuur, en een gecontroleerde afkoeling tot op een derde temperatuur, waarna de kristallen met conventionele vast/vloeistof scheidingstechnieken worden geïsoleerd.
21. Werkwijze volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat de middelbare deeltjesgrootte van de kristallen ligt in het gebied van 40-200 10 um, bij voorkeur 45-150 um en liefst 50-120 um.
22. Werkwijze volgens conclusie 20 of 21, met het kenmerk, dat de opgeloste stof citalopramhydrobromide of citalopramhydrochloride is.
23. Werkwijze volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat de opgeloste stof citalopramhydrobromide is.
24. Werkwijze volgens een van de conclusies 20-23, met het kenmerk, dat het oplosmiddelsysteem een of meer alcoholen en eventueel water omvat.
25. Werkwijze volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat het oplosmiddelsysteem een mengsel van methanol en water is.
26. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat de gewichts verhouding methanolrwater ligt in het gebied van 5:1 tot 50:1, bij voorkeur 10:1 tot 30:1 en liefst 15:1 tot 25:1.
27. Werkwijze volgens een van de conclusies 20-26, met het kenmerk, dat de gewichtsverhouding oplosmiddekop geloste stof ligt in het gebied van 25 0,5:1 tot 5:1, bij voorkeur 0,7:1 tot 2:1 en liefst 0,9:1 tot 1,5:1.
28. Werkwijze volgens een van de conclusies 20-27, met het kenmerk, dat genoemde eerste temperatuur ligt in het gebied tussen 50°C en de refluxtemperatuur van het oplosmiddelsysteem, bij voorkeur tussen 60°C en de refluxtemperatuur en liefst tussen 64°C en de refluxtemperatuur.
29. Werkwijze volgens een van de conclusies 20-28, met het kenmerk, dat genoemde tweede temperatuur ligt in het gebied van 20-40°C, bij voorkeur 25-35°C.
30. Werkwijze volgens een van de conclusies 20-29, met het kenmerk, dat genoemde standtijd ligt in het gebied van 30 minuten tot 7 dagen, bij 35 voorkeur 1 uur tot 4 dagen en liefst 12-36 uur. 1018741
31. Werkwijze volgens een van de conclusies 20-30, met het kenmerk, dat genoemde derde temperatuur ligt in het gebied van 0-20°C, bij voorkeur 5-15°C.
32. Werkwijze volgens een van de conclusies 20-31, met het kenmerk, 5 dat de gecontroleerde afkoeling een geleidelijke afkoeling is over een tijdsspanne in het gebied van 5 minuten tot 6 uur, bij voorkeur 15 minuten tot 4 uur en liefst 30 minuten tot 2 uur.
33. Werkwijze volgens een van de conclusies 20-32, met het kenmerk, dat de isolatie van de kristallen van een farmaceutisch aanvaardbaar zout 10 van citalopram uit de moedervloeistof wordt uitgevoerd door filtratie.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK200001202 | 2000-08-10 | ||
| DKPA200001202 | 2000-08-10 | ||
| DK200001614 | 2000-10-27 | ||
| DKPA200001614 | 2000-10-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1018741C1 true NL1018741C1 (nl) | 2002-02-12 |
Family
ID=26068858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1018741A NL1018741C1 (nl) | 2000-08-10 | 2001-08-10 | Citalopram-bevattend farmaceutisch preparaat. |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1318805A2 (nl) |
| JP (1) | JP2003531153A (nl) |
| KR (1) | KR20030024833A (nl) |
| CN (1) | CN1446089A (nl) |
| AR (1) | AR030095A1 (nl) |
| AT (1) | AT5744U1 (nl) |
| AU (2) | AU2001100198B4 (nl) |
| BE (1) | BE1013559A6 (nl) |
| BG (1) | BG107578A (nl) |
| BR (1) | BR0113250A (nl) |
| CA (1) | CA2353693C (nl) |
| CH (2) | CH694241A5 (nl) |
| CZ (1) | CZ2003397A3 (nl) |
| DE (2) | DE10139115A1 (nl) |
| EA (1) | EA200300247A1 (nl) |
| ES (1) | ES2172481B2 (nl) |
| FI (1) | FI5176U1 (nl) |
| FR (1) | FR2812811B1 (nl) |
| GB (1) | GB2368014B (nl) |
| GR (1) | GR1004193B (nl) |
| HR (1) | HRP20030054A2 (nl) |
| HU (1) | HUP0103071A3 (nl) |
| IE (1) | IES20010693A2 (nl) |
| IL (1) | IL154050A0 (nl) |
| IS (1) | IS6021A (nl) |
| IT (1) | ITMI20011637A1 (nl) |
| MX (1) | MXPA03000837A (nl) |
| NL (1) | NL1018741C1 (nl) |
| NO (1) | NO20013891L (nl) |
| NZ (1) | NZ523785A (nl) |
| PL (1) | PL359824A1 (nl) |
| SK (1) | SK2842003A3 (nl) |
| WO (1) | WO2001080619A2 (nl) |
| YU (1) | YU9003A (nl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IS6021A (is) * | 2000-08-10 | 2001-10-20 | H. Lundbeck A/S | Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram |
| AU2001100195B4 (en) * | 2001-01-05 | 2001-12-20 | H Lundbeck As | Pharmaceutical composition containing citalopram. |
| GB0206708D0 (en) * | 2002-03-21 | 2002-05-01 | Cipla Ltd | Pharmaceutical salts |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| PT1578738E (pt) * | 2002-12-23 | 2008-04-11 | Lundbeck & Co As H | Bromidrato de escitalopram e um método para a sua preparação |
| WO2004103361A2 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | A pharmaceutical dosage form of citalopram |
| HU227491B1 (en) * | 2003-11-25 | 2011-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Tablet containing citalopram hydrogen bromide |
| WO2006038217A1 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-13 | Strides Acrolab Limited | An improved drug delivery system of citalopram hydrobromide and process for producing the same |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| CN100353939C (zh) * | 2006-01-05 | 2007-12-12 | 昆明积大制药有限公司 | 含西酞普兰和环糊精的抗抑郁口服药用组合物 |
| GB2480192A (en) * | 2007-02-02 | 2011-11-09 | Ubiquisys Ltd | Determining the location of a base station |
| WO2017020841A1 (zh) * | 2015-08-03 | 2017-02-09 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种含有lcz696的药物组合物及其制备方法 |
| US20240100012A1 (en) * | 2021-01-18 | 2024-03-28 | Mark Hasleton | Pharmaceutical dosage form |
| WO2024165628A1 (en) | 2023-02-07 | 2024-08-15 | Kinast Lasse | An immediate-release oral pharmaceutical form of escitalopram or racemate thereof with increased api content |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1358915A (en) * | 1919-04-14 | 1920-11-16 | Amici Domenico | Aeroplane |
| GB1358915A (en) * | 1971-09-13 | 1974-07-03 | Merck & Co Inc | Directly compressed tablet and composition therefor |
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| EP0714663A3 (en) * | 1994-11-28 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists |
| GB9714841D0 (en) * | 1997-07-14 | 1997-09-17 | Smithkline Beecham Plc | Treatment method |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| US6977306B2 (en) | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| IS6021A (is) * | 2000-08-10 | 2001-10-20 | H. Lundbeck A/S | Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram |
-
2001
- 2001-07-24 IS IS6021A patent/IS6021A/is unknown
- 2001-07-24 CA CA002353693A patent/CA2353693C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-24 IE IE20010693A patent/IES20010693A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 AU AU2001100198A patent/AU2001100198B4/en not_active Expired
- 2001-07-26 HU HU0103071A patent/HUP0103071A3/hu unknown
- 2001-07-27 IT IT2001MI001637A patent/ITMI20011637A1/it unknown
- 2001-07-30 AU AU2001279591A patent/AU2001279591A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-30 EP EP01957768A patent/EP1318805A2/en not_active Withdrawn
- 2001-07-30 NZ NZ523785A patent/NZ523785A/en unknown
- 2001-07-30 MX MXPA03000837A patent/MXPA03000837A/es unknown
- 2001-07-30 KR KR10-2003-7001683A patent/KR20030024833A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-30 JP JP2001577732A patent/JP2003531153A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-30 CZ CZ2003397A patent/CZ2003397A3/cs unknown
- 2001-07-30 YU YU9003A patent/YU9003A/sh unknown
- 2001-07-30 IL IL15405001A patent/IL154050A0/xx unknown
- 2001-07-30 WO PCT/DK2001/000520 patent/WO2001080619A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-07-30 CN CN01813752A patent/CN1446089A/zh active Pending
- 2001-07-30 PL PL01359824A patent/PL359824A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-30 SK SK284-2003A patent/SK2842003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-07-30 BR BR0113250-4A patent/BR0113250A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-30 EA EA200300247A patent/EA200300247A1/ru unknown
- 2001-07-31 GR GR20010100377A patent/GR1004193B/el unknown
- 2001-07-31 GB GB0118579A patent/GB2368014B/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-31 AR ARP010103662A patent/AR030095A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-07 AT AT0062401U patent/AT5744U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 CH CH01422/03A patent/CH694241A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 FR FR0110586A patent/FR2812811B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-08 CH CH01469/01A patent/CH694242A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 ES ES200101877A patent/ES2172481B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 DE DE10139115A patent/DE10139115A1/de not_active Ceased
- 2001-08-09 DE DE20113195U patent/DE20113195U1/de not_active Ceased
- 2001-08-09 FI FI20010303U patent/FI5176U1/fi active
- 2001-08-09 NO NO20013891A patent/NO20013891L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-08-10 BE BE2001/0537A patent/BE1013559A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-08-10 NL NL1018741A patent/NL1018741C1/nl not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-27 HR HR20030054A patent/HRP20030054A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-02-21 BG BG107578A patent/BG107578A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7420069B2 (en) | Crystalline composition containing escitalopram | |
| NL1018741C1 (nl) | Citalopram-bevattend farmaceutisch preparaat. | |
| AU2002355624A1 (en) | Crystalline composition containing escitalopram | |
| US20030109577A1 (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram | |
| US20030232881A1 (en) | Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them | |
| ZA200300561B (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram. | |
| GB2376233A (en) | Crystals of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram wherein the median particle size of the crystals is at least 40 microns |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD1N | Patents in respect of which a request for novelty search has been filed |
Free format text: MR.IR.A.W. PRINS |
|
| RD2N | Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report) |
Effective date: 20020808 |
|
| VD2 | Discontinued due to expiration of the term of protection |
Effective date: 20070810 |