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Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zusammensetzung, die Citalopram enthält, 1- [3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5- isobenzofurancarbonitril.
Citalopram ist ein wohlbekanntes Antidepressivum, das die folgende Struktur hat :
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und umreisst ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Citalopram verwendet werden kann. Das hergestellte Citalopram wurde in kristalliner Form als Oxalat-, Hydrobromid- bzw.
Hydrochloridsalz isoliert. Ausserdem wurde die Citalopram-Base als Öl erhalten (Siedepunkt 175 C/0, 03 mmHg). Die Veroffentlichung umreisst ebenfalls die Herstellung von Tabletten, die Salze von Citalopram enthalten. Citalopram wird als Hydrobromid bzw. Hydrochlorid in den Verkehr gebracht.
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kristalliner Cizalopram-Base als Zwischenstufe in der Reinigung von rohem Citalopramhydrobromid zu reinem Citalopramhydrobromid. Die Veröffentlichung umreisst ebenfalls die Herstellung von Tabletten, die Citalopram-Base enthalten.
Citalopram wird in einer Reihe von Landern als Tablette vermarktet, die durch Verpressen von granuliertem Citalopramhydrobromid, Lactose und anderen Zusatzstoffen hergestellt wird.
Es ist wohlbekannt, dass die Herstellung von Tabletten mit einer reproduzierbaren Zusammensetzung erfordert, dass alle trockenen Bestandteile gute FliesseIgenschaften haben. Für den Fall, dass der Wirkstoff gute Fliesseigenschaften besitzt, können Tabletten durch Direktverpressen der Bestandteile hergestellt werden.
Jedoch ist in vielen Fallen die Teilchengrosse des Wirkstoff klein, der Wirkstoff ist kohasiv oder hat schlechte FlIesseIgenschaften.
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sich Rieselfahigkeit wird herkömmlich durch Vergrösserung der Teilchengrosse des Wirkstoffs gelöst, gewöhnlich durch Granulierung des Wirkstoffs entweder allein oder in Kombination mit einem Füllstoff und/oder mit anderen herkömmlichen Tablettenbestandteilen.
Ein solches Granulierungsverfahren ist das "Nass"Granulierungsverfahren. Bei der Verwendung dieses Verfahrens werden die trockenen Feststoffe (Wirkstoffe, Füllstoffe, Bindemittel etc. ) vermischt und mit Wasser oder einem anderen
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der Masse wird fortgesetzt, bis eine gewünschte homogene Teilchengrosse erreicht worden ist, worauf das granulierte Produkt getrocknet wird.
Eine Alternative zum"Nass"-Granulierungsverfahren ist die "Schmelz"-Granulierung, die ebenfalls als "thermisch- plastlsches" Granulierungsverfahren bekannt ist, worin ein niedrigschmelzender Feststoff als Granulierungsmittel verwendet wird. Zunachst werden die trockenen Feststoffe
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: undenergieintensiveGrundverfahre,dieeinekomplizierteund teure Ausrustung sowie technische Qualifikation erfondern.
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sehr schlechte Fliesseigenschaften hat. Um eine angemessene Dosierung des Citaloprams während des Tablertierens zu erreichen, wurde es daher als notwendig erachtet, ein Granulat aus Citalopram mit höherer Teilchengrösse und verbesserten Fliesseigenschaften herzustellen.
Die Citalopram-Tablette, die in den Handel gebracht wird, ist eine aus granuliertem Citalopramhydrobromid mit verschiedenen Arzneimittelzusatzstoffen hergestellte Tablette.
Angesichts der Tatsache, dass die Direktverpressung viel einfacher und billiger als die Verfahren ist, die eine Granulierung beinhalten, besteht ein Wunsch nach einem Verfahren zur Direktverpressung von Citalopramhydrobromid.
Die Hindernisse, die bislang die Direktverpressung von Citalopram-Tabletten verhindert haben, wurden nun nach umfassender Forschung im Labor überwunden.
Es wurde gefunden, dass grossere Teilchen, d. h. Teilchen mit einer mit der Grosse des Fullstoffs vergleichbaren Grosse, durch ein neues und erfinderisches Kristallisatlonsverfahren hergestellt werden konnen und dass diese Teilchen nutzlich zur
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Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue pharmazeutische Arzneiform bereitzustellen, die Citalopram mit einer geeigneten hohen Teilchengrösse enthält, worin die Arzneiform durch Direktverpressen hergestellt werden kann.
Die Erfindung umfasst damit eine feste Arzneiform, die Citalopram enthält, hergestellt durch Direktverpressen einer Mischung aus Citalopram-Base oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoffen.
Die Direktverpressung von Citalopram, einem Füllstoff und anderen pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoffen zu Tabletten hat den grossen Vorteil, dass die Granulierung und ein Trocknungsschritt vermieden werden. Ausserdem ist es nicht langer erforderlich, ein Bindemittel hinzuzugeben, da der
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feste Arzneiform durch Verpressen einer einfachen Mischung aus dem Wirkstoff und Arzneimittelzusatzstoffen hergestellt wird, ohne dass der Wirkstoff einem intermediärem Granullerungsverfahren unterworfen wurde, um ihn in einem grosseren Teilchen einzubetten und seine Fliesseigenschaften zu verbessern.
Wie hier verwendet bendeutet "Bindemittel" ein Mittel, das in Nass- oder Schmelzgranulohrungsverfahren verwendet wird und als Bindemittel im granulierten Produkt wirkt.
Wie hier verwendet bedeutet "Teilchengrosseverteilung" die
Verteilung von äquivalenten Kugeldurchmessern, bestimmet durch
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Wie hier verwendet, bedeutet "Rückflusstemperatur" die Temperatur, bei der das Lösungsmittel oder Lösungsmitzelsystem bei Atmosphärendruck im Ruckfluss steht oder siedet.
So betrifft die vorliegende Erfindung eine Tablette, die durch Direktverpressen einer Mischung aus Citalopram-Base oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoffen hergestellt wird und die das Citalopram in Kristallen mit einer mittleren Teilchengrösse von weniger als 20 J. m enthält.
Fliess-, Segregations-und Entmischungseigenschaften und damit die Eignung der Citalopram-Kristalle für die
Direktverpressung hängen neben der mittleren Teilchengrosse von der Teilchengrössenverteilung ab-
Bevorzugt enthalten die erfindungsgemassen festen Arzneiformen kein Bindemittel.
Die erfindungsgemasse feste Arzneiform kann 2 bis 60 % G/G Wirkstoff enthalten, berechnet als Citalopram-Base, bevorzugt
10 bis 40 % G/G Wirkstoff, berechnet als Citalopram-Base, und besonders bevorzugt 15 bis 25 % G/G Wirkstoff, berechnet als
Citalopram-Base. In geeigneter Weise enthalt die feste Arzneiform der Erfindung 20 % G/G Wirkstoff, berchnet als
Citalopram-Base.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine feste Arzneiform, worin der Wirkstoff Cltalopramhydrobrom1d oder
Citalopramhydrochiorid ist. Bevorzugt ist der in der festen
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feste Arznelform Xann einen Stärke, modifizierten Starken, mikrokristalliner Cellulose, Calciumsulfat und/oder Calciumcarbonat. In einer bevorzugten Ausfuhrungsform enthalt die feste Arzneiform der Erfindung keine Lactose.
In geeigneter Weise ist der Füllstoff eine mikrokristalline Cellulose, wie ProSolv SMCC90, hergestellt von Penwest Pharmaceuticals, oder Avicel PH 200, hergestellt von FMC Corporation.
Neben dem Wirkstoff und Füllstoff konnen die festen pharmazeutischen Arzneiformen verschiedene andere herkömmliche Arzneimittelzusatzstoffe einschliessen, wie
Tablettensprengmittel, und gegebenenfalls kleinere Mengen
Gleitmittel, Farbstoffe und Süssstoffe.
Erfindungsgemass verwendete Gleitmittel konnen geeigneterweise eines oder mehrere der folgenden Metallstearate (Magnesium, Calcium, Natrium), Stearinsäure, Wachs, hydriertes pflanzliches 01, Talkum und kolloidale Kieselerde sein.
In geeigneter Weise ist das Gleitmittel Magnesiumstearat oder
Calciumstearat.
Tablettensprengmittel schliessen Natriumstarkeglycolat,
Croscarmellose, Crospovidon, gering substituierte
Hydroxypropylcellulose, modifizierte Maisstärke, vorgequollene Starke und naturliche Starke ein.
Die feste pharmazeutische Arzneiform der Erfindung kann durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung einer Tablettenpresse mit Zwangszufuhrfahigkeit hergestellt werden.
Die kleinen Kristalle aus einem pharmazeutisch akzeptablen
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Im folgenden wird die Erfindung durch Beispiele veranschaulicht. Jedoch sollen die Beispiele die Erfindung bloss veranschaulichen und sollten nicht als Beschränkung aufgefasst werden.
Beispiel 1 Kristallisation von Citalopramhydrobromid zu kleinen Kristallen Citalopramhydrobromid (200 kg) wird in einer Mischung aus Methanol (170 1) und Aceton (680 1) bei 56 C gelöst. Die Lösung wird auf 150C abgekühlt, mit CitalopramhydrobromidKristallen (50 g) geimpft, Hexan (1600 1) wird allmählich innerhalb von 60 min hinzugegeben, worauf die Suspension unter mässigem Ruhren und Abkühlen fur 8 h stehengelassen wird. Die Kristalle werden durch Filtration isoliert, zuerst. mit einer kalten (10 C) Mischung aus Aceton (50 1) und Hexan gewaschen, dann mir-kaltem (100C) Hexan (220 1) und getrocknet. Die Teilchengrossenverteilung fur die resultierenden Kristalle ist in Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 2
Kristallisation von Citalopram als freie Base
Citalopramhydrobromid (101 g) wird in Wasser (500 ml) und
Toluol (500 ml) suspend1ert. NaOH (60 ml, 5 N (ag)) wird hinzugegeben, und die Mischung (pH > 10) wird fur 15 min geruhrt, bevor die Phasen getrennt werden. Die organische
Phase wird mir Wasser (2 x 100 ml) gewaschen und durch ein
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FiJLerhilfe flltriert. Die flüchtigen Stoffe01 erhalten. n-Hepran (400 ml) wird hinzugegeben, und die Mischung wird auf 700C erwarmt. 3elm Abkühlen bllden slch Kristalle. Die weissen Kristalle aus Citalopram-Base werden abfiltriert und bei Umgebungstemperatur über Nacht 1m Vakuum getrocknet.
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Tabelle 1 :
Teilchengrössenverteilung (Sympatec Hello5) für Citalopramhydrobromid-Kristalle und ProSolv SCMC90
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<tb>
<tb> Quantil <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> ProSolv
<tb> (%) <SEP> (pm) <SEP> SCMC90 <SEP>
<tb> (pm)
<tb> 95 <SEP> 96,96 <SEP> 297,95
<tb> 90 <SEP> 72,27 <SEP> 231,66
<tb> 50 <SEP> 14,04 <SEP> 114,17
<tb> 10 <SEP> 1, <SEP> 19 <SEP> 32, <SEP> 10 <SEP>
<tb> 50, <SEP> 82 <SEP> 20, <SEP> 56 <SEP>
<tb>
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Kristallen hergestellte Tablette Tablettenbestandteile :
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<tb>
<tb> Citalopram, <SEP> HBR <SEP> 5800 <SEP> g <SEP> (20 <SEP> % <SEP> G/G)
<tb> ProSolv <SEP> SMCC90 <SEP> 23055 <SEP> g <SEP> (79,5 <SEP> % <SEP> G/G)
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 145 <SEP> g <SEP> (0, <SEP> 5 <SEP> % <SEP> GIG) <SEP>
<tb>
Citalopramhydrobromid-kristalle aus Beispiel 1 und ProSolv SMCC90 wurden bei 7 U/min fur 10 min einem 100 1Bohle PTM 200-Mischer vermischt. Magnesiumstearat wurde hinzugegeben und das Mischen fur 3 min fortgesetzt.
25 kg der resultierenden Mischung wurden auf einer Tablettenpresse Fette P 1200/IC mit 30 Stationen, ausgerüstet mit rechteckigen, erhabenen, gekerbten Stempeln von 5, 5 x 8 mm tablettiert (125 000 Tabletten/Stunde). Das Tablettenkerngewicht wurde auf 125 mg eingestellt. Die Nennausbeute betrug 200 000 Tablette. Die Tablettenpresse
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wurde laufen gelassen, bis das Mischungsniveau gerade oberhalb der Zwangszufuhr war, d. h. die Tablettierung wurde so lange wie möglich fortgesetzt, um mogliche Segregationstendenzen in den letzten Mengen der Mischung zu identifizieren.
Tabletteneigenschaften :
Diametrische Druckfestigkeit : 70 N
Zerfallszeit : 30 s Zerbröckelbarkeit : Nicht erhaltlich
Gewichtsvariation : 0, 84 % relative Standardabweichung (gemessen an 20 Tabletten)
Stempeladhäsion : Nicht beobachtet
Citalopram-Gehalt in der Zusammensetzung während des
Verpressens
Proben der Tabletten wurden während der Kompression entnommen, um die Segregationstendenz zu messen.
Da es eine signifikante Grossendifferenz zwischen dem Wirkstoff,
Citalopramhydrobromid, und dem inerten Fullstoff,
ProSolv SMCC90, gibt, wie aus Tabelle 1 ersichtlich, wurde man erwarten, dass die Komponenten ungleicher Grösse segregieren wurden, d. h. sich entmischen wurden, wahrend des
Ubergangs vom Mischbehälter zum Fullschacht der
Tablettenpresse oder während des Verbleiben im Fullschacht der Tablettenpresse wahrend des Tablettierens.
Die Probenentnahme wurde 50-mal in regelmässigen Intervallen wahrend des Tablettieren durchgeführt, entsprechend einer
Probenentnahme bei jeweils 4000 hergestellten Tabletten. Zwei
Tabletten wurden für jede Probe entnommen.
Die Tabletten wurden durch ein validiertes Verfahren unter
Verwendung der UV-Absorption in ener wassrigen Losung untersucht, wodurch insgesamt 100 Tabletten untersuche
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wurden. Die relative Standardabweichung im Citalopram-Gehalt betrug 1,6 % Die Variabilität in der Tabelttenfestigkeit ist überraschend gering hinsichtlich der geringen Teilchengrosse von Citalopramhydrobromid im Vergleich zum inerten Fullstoff.
Eine mogliche Erklarung fur dieses uberraschende und vorteilhafte Ergebnis kann sein, dass die Tendenz zur Segregation zwischen kleinen Citalopram-Kristallen und grosseren Fulllstoffteilchen in besonderer Weise durch die schlechten Fliesseigenschaften der kleinen Kristalle ausgeglichen wird.
Beispiel 4
Durch Direktverpressen von Citalopram-Kristallen hergestellte
Tablette Tablettenbestandteile ;
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<tb>
<tb> Cltalopram-Base <SEP> (16 <SEP> % <SEP> G/G)
<tb> ProSolv <SEP> SMCC90 <SEP> (83, <SEP> 3 <SEP> % <SEP> GIG)
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (0 <SEP> f <SEP> 7 <SEP> % <SEP> GIG) <SEP>
<tb>
Kristalle aus Citalopram-Base aus Beispiel 2 wurden durch
EMI11.2
3 mmfur 3 min in einem Turbula-Mischer vermischt.
Magnesiumstearat wurde hinzugegeben und das Mischen für 30 s fortgesetzt.
Die Tabletten wurden auf einer Einzelstempel-
TablettiermaschineKorsonEK0hergestellt.
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Tabletteneigenschaften :
Tablettenfestigkeit, mg : 20
Tablettennenngewicht, mg : 125
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:Tablettenform : Filmüberzug, speziell gewölbt
Diametrische Druckfestigkeit : 61, 6 N
Zerfallszeit, min : < 1 Zerbröckelbarkeit : 0, 1 %
Mittleres Tablettengewicht : 125, 4
Gewichtsvariation : 0, 22 % relative Standardabweichung Die hergestellten Tabletten besassen zufriedenstellende technische Eigenschaften.