ES2308750T3 - Tadalafil en particulas solidas que presenta una distribucion de particulas bimodal. - Google Patents
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Abstract
Tadalafil sólido en partículas sólidas que presenta una distribución del tamaño bimodal.
Description
Tadalafil en partículas sólidas que presenta una
distribución de partículas bimodal.
El campo de la invención se refiere al tadalafil
en partículas sólidas que presenta una distribución bimodal del
tamaño de partícula.
El tadalafil es un inhibidor selectivo y potente
de la enzima fosfodiesterasa PDE5 monofosfato cíclico de guanosina
(cGMP) específica. La inhibición de PDE5 aumenta la cantidad de
cGMP, dando lugar a la relajación del músculo liso y a un aumento
en el flujo sanguíneo. El tadalafil se utiliza habitualmente, por
tanto, en el tratamiento de la disfunción eréctil masculina. En el
PDR, se informa de que el tadalafil es un sólido cristalino que es
prácticamente insoluble en agua. Se informa de que el tamaño de las
partículas de un medicamento de escasa solubilidad acuosa está
influenciado por el tamaño de las partículas del medicamento. La
patente US nº 6.821.975 reivindica una forma libre de las
partículas del medicamento de un compuesto de fórmula
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que comprende partículas del compuesto en el que
por lo menos el 90% de las partículas tienen un tamaño inferior a
40 micras (40 \mu) aproximadamente.
La distribución del tamaño de las partículas
("PSD") de un medicamento de escasa solubilidad acuosa tal como
el tadalafil, puede afectar mucho a su biodisponibilidad. Es más,
cuando un principio activo farmacéutico se obtiene con un tamaño de
partícula relativamente bajo, el procedimiento de reducción del
tamaño de la partícula, tal como la molienda, afecta adversamente
las propiedades del polvo. Por ejemplo, mediante molienda, pueden
conseguirse una gran cantidad de sólidos de gran finura, lo que
puede afectar adversamente las propiedades del flujo de polvo.
Existe la necesidad en la técnica de obtener tadalafil con un PSD
deseable, que presente, por lo demás, buenas propiedades (como
propiedades de flujo).
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En una forma de realización, la presente
invención proporciona tadalafil en partículas sólidas que presenta
una distribución bimodal de su tamaño.
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En una forma de realización, la presente
invención proporciona tadalafil en partículas sólidas que posee,
por lo menos, una de las siguientes distribuciones de tamaño de
partículas, determinadas volumétricamente mediante un procedimiento
de difracción de láser:
- a)
- 41 \mu < d (0,9) \leq 81 \mu;
- b)
- 41 \mu < d (0,9);
- c)
- 41 \mu < d (0,7) \leq 81 \mu;
- d)
- 45 \mu < d (0,9) \leq 70 \mu;
- e)
- 60 \mu \leq d (0,5) \leq 80 \mu;
- f)
- 5 \mu \leq d (0,5) \leq 15 \mu;
- g)
- 10 \mu \leq d (0,5) \leq 15 \mu;
- h)
- 5 \mu \leq d (0,5) \leq 10 \mu:
- i)
- 1 \mu \leq d (0,1) \leq 2 \mu.
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En una forma de realización, la presente
invención proporciona un procedimiento para preparar tadalafil en
partículas sólidas según cualquiera de las formas de realización que
comprenden la combinación de tadalafil en partículas sólidas que
muestre, por lo menos, dos distribuciones diferentes del tamaño de
las partículas.
Asimismo, se proporcionan composiciones
farmacéuticas y su utilización.
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La Figura 1 muestra una distribución
representativa del tamaño de partícula para un tadalafil en
partículas sólidas dentro del alcance de la invención.
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Una forma de realización de la presente
invención incluye el tadalafil en partículas sólidas con una
distribución bimodal del tamaño de éstas. El tadalafil sólido en
polvo o en forma granulada en partículas, comprende distintas
partículas discretas, o unidades individuales másicas de tadalafil,
que oscilan en tamaño nominal entre algunas micras y algunos
centenares de ellas, \mu (10^{-6} m). La distribución bimodal se
refiere a una distribución de partículas en la que existen dos
máximos.
Ya que sólo una fracción del tadalafil tiene que
reducirse en tamaño para la distribución bimodal, el producto final
posee pocas partículas que han experimentado una reducción excesiva
en el tamaño de las partículas, siendo éstas sólidos finos que
afectan adversamente a las propiedades del flujo de un polvo.
Además, la distribución bimodal del tamaño de las partículas posee
generalmente ventajas tales como buenas propiedades volumétricas,
buenas propiedades mezcladoras, y buenos perfiles de disolución.
A menudo no es conveniente o práctico comparar
muestras del tadalafil en partículas, basándose en la PSD
(Distribución del Tamaño de las Partículas) entero acumulativo o de
su primer derivado. En la mayoría de los casos significativos para
la invención, es posible comparar muestras del tadalafil en
partículas sólidas basándose en puntos individuales sobre la curva
acumulativa de distribución, que se representa como
d(0.X)=Y (donde X e Y son números arábigos,
describiendo cada "d" un punto individual sobre la curva
acumulativa PSD. El número "X" representa el porcentaje
(número, volumen, o peso) de partículas en la población que tienen
un tamaño nominal hasta e incluyendo "Y". Es decir, d (0,9) =
41 \mu es la distribución en la que el 90% de las partículas
tienen un volumen de este valor o menor. Cuando 41 \mu <
d(0,9) \leq81 \mu, significa que el 90% de las partículas
tienen un volumen inferior a un valor en este intervalo. Por
ejemplo, si dicho valor es 60 \mu, el 90% de las partículas
tienen un volumen de cero a 60 \mu.
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En una forma de realización, la invención
proporciona tadalafil en partículas sólidas que tiene, por lo menos,
una de las siguientes PSD (que son bimodales a menos que se utilice
como material inicial):
- A1)
- 41 \mu < d(0,9) \leq 81 \mu;
- A2)
- 41 \mu < d(0,9);
- A3)
- 41 \mu < d(0,7) \leq 81 \mu;
- A4)
- 45 \mu < d(0,9) \leq 70 \mu;
- B1)
- 5 \mu \leq d(0,5) \leq 15 \mu;
- B2)
- 10 \mu \leq d(0,5) \leq 15 \mu;
- B3)
- 5 \mu \leq d(0,5) \leq 10 \mu;
- C)
- 1 \mu \leq d(0,1) \leq 2 \mu,
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La presente invención proporciona las siguientes
combinaciones de distribuciones de tamaño: A1 sola; A2 sola; A3
sola; A4 sola; A5 sola; B1 sola; B2 sola; B3 sola; C sola;
combinación de A1 y B1; combinación de A1 y B2; combinación de A1 y
B3; combinación de A1 y C; combinación de A1, B1 y C; combinación de
A1, B2 y C; combinación de A1, B3 y C; combinación de A2 y B1;
combinación de A2 y B2; combinación de A2 y B3; combinación de A2 y
C; combinación de A2, B1 y C; combinación de A2, B2 y C; combinación
de A2, B3 y C; combinación de A3 y B1; combinación de A3 y B2;
combinación de A3 y B3; combinación de A3 y C; combinación de A3, B1
y C; combinación de A3, B2 y C; combinación de A3, B3 y C;
combinación de A4 y B1; combinación de A4 y B2; combinación de A4 y
B3; combinación de A4 y C; combinación de A4, B1 y C; combinación de
A4, B2 y C; combinación de A4, B3 y C; combinación de A5 y B1;
combinación de A5 y B2; combinación de A5 y B3; combinación de A5 y
C; combinación de A5, B1 y C; combinación de A5, B2 y C;
combinación de A5, B2 y C; combinación de A5, B3 y C; combinación
de B1 y C; combinación de B2 y C; y combinación de B3 y C.
Las PSD bimodales preferidas incluyen 41 \mu
< d (0,9) \leq 80 \mu; combinación de 41 \mu < d (0,9)
\leq 81 \mu y 5 \mu \leq d (0,5) \leq 15 \mu; 41 \mu
< d(0,7) \leq 81 \mu; combinación de 41
\mu<d(0,9) \leq 81 \mu, 5 \mu \leq d(0,5)
\leq 15 \mu y 1 \mu \leq d(0,1) \leq 2 \mu.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona tadalafil en partículas sólidas en el que 1
\mu \leq d(0,1) \leq 2 \mu; 5 \mu \leq
d(0,5) \leq 10 \mu, y 41 \mu < d(0,9) \leq
80 \mu.
Estas PSD son bimodales. Por ejemplo, cuando la
PSD es A1, se obtienen dos máximos en la PSD del orden de cero y un
valor entre 41 \mu y 81 \mu. En una forma de realización, se
obtiene una PSD bimodal combinando cualquier A1-C
con otra, en la que el material inicial no es bimodal, pero el
producto final de la combinación lo es.
Cualquiera de los tadalafil anteriores en
partículas sólidas con la distribución de tamaño bimodal, puede
obtenerse con un segundo tadalafil en partículas sólidas (que posea)
un tamaño más pequeño de partícula. El tamaño de las partículas
puede ajustarse, dependiendo de la PSD que se desee. La combinación
puede llevarse a cabo mediante cualquier medio de combinación
pulverulenta que se conozca en la técnica, siempre que la entrada
de energía a partir del equipo de combinación al primer y segundo
tadalafil en partículas sólidas, no provoque un desgaste
substancial de las partículas.
El tadalafil en partículas sólidas con un tamaño
de partícula pequeño y grande puede preparase mediante técnicas
convencionales. Por ejemplo, después de haberse caracterizado con
respecto al tamaño en su estado en bruto, el tadalafil puede
molerse, por ejemplo, utilizando un molino bajo condiciones
apropiadas de velocidad de rotación y de alimentación, para dar
lugar a un valor del tamaño de la partícula que sea de un orden
deseable. La eficiencia del molido puede controlarse tomando
muestras. Si un primer paso a través del molino no tiene éxito para
dar lugar a la distribución de tamaño requerida, se llevan a cabo
entonces uno o varios pasos más. Existen otros procedimientos
disponibles, que incluyen diversas técnicas de molienda, tales como
las que utilizan el martillo o la energía de los líquidos.
En una forma de realización, el tadalafil de
partículas sólidas que posea una PSD bimodal de 40 \mu
(d(0,9) \geq 41 \mu, tal como 41 \mu <
d(0,9) \leq 81 \mu y/o 45 \mu < d(0,9) \leq
70 \mu, se prepara combinando un primer tadalafil de partículas
sólidas con un tamaño de partícula grande, en el que d(0,1)
\sim 10 \mu, y de(0,9) \sim 120 \mu, con un segundo
tadalafil de partículas sólidas con un tamaño de partícula pequeño,
en el que por lo menos, el 98% del volumen aproximadamente de las
partículas del segundo tadalafil de pequeñas partículas tiene un
tamaño nominal de partícula de 15 \mu aproximadamente, o menos. En
una forma de realización, el tadalafil de partículas sólidas con un
tamaño de partícula pequeño es d(0,9) < 10 \mu y el
tadalafil de partículas sólidas con un tamaño de partícula grande es
d(0,9) = 150 \mu y 10 \mu \leq d(0,1).
Las partículas individuales del tadalafil de
partículas sólidas pueden tener forma regular, o ésta puede ser
irregular. En la mayoría de las formas de realización de la
invención, son irregulares. Cuando las partículas tienen una forma
irregular, el tamaño nominal de una partícula se refiere a la
dimensión de la así denominada "esfera equivalente", un
concepto bien conocido en el campo del análisis del tamaño de
partículas.
Las partículas de las cuales está compuesto el
tadalafil de partículas sólidas de la invención, son partículas
diferenciadas que, en formas de realización particular, pueden
constituir aglomerados unidos más o menos estrechamente, que no se
separan cuando se someten a cortos períodos de ultrasonidos de baja
densidad.
Las partículas individuales de una muestra o
alícuota del tadalafil de partículas sólidas de la invención, no
son de tamaño uniforme. Más bien, una muestra o alícuota de un
tadalafil de partículas sólidas de la invención comprende
partículas de distinto tamaño que pueden clasificarse por éste o
distribuirse en una selección de intervalos adyacentes
diferenciados del tamaño de las partículas. Si el tamaño de los
intervalos es bastante pequeño, la selección del tamaño de las
partículas se aproxima a un continuum de éste. Por tanto, a la
recopilación de los intervalos del tamaño de las partículas
diferenciadas, junto con su población, se alude como distribución
del tamaño de las partículas
(PSD).
(PSD).
La medida y caracterización de las
distribuciones de los tamaños de las partículas son bien conocidas
en la técnica. La distribución de los tamaños de las partículas
puede representarse gráficamente tal como se muestra en la Figura
1, que muestra la distribución del tamaño de las partículas de un
tadalafil de partículas sólidas de la invención. La curva A es la
denominada distribución acumulativa. La ordenada representa la
fracción (número, volumen, o fracción ponderal, preferentemente la
fracción volumétrica) de las partículas en una población que posee
un tamaño de partículas nominal hasta el indicado en el punto de
coordenadas sobre la abscisa. La curva B muestra la primera
derivada de la distribución acumulativa del tamaño de las partículas
y a la que se alude frecuentemente como "distribución
diferenciada". La primera derivada de la distribución acumulativa
-o distribución diferenciada-, muestra máximos en los puntos que
corresponden a los puntos de inflexión en la curva de distribución
acumulativa. Tal como se muestra en la Figura 1, la primera derivada
de la PSD acumulativa del tadalafil de partículas sólidas de la
invención muestra dos máximos y, de acuerdo con esto, la PSD se
denomina "bimodal". Una PSD bimodal constituye una
característica distintiva del tadalafil de partículas sólidas de la
invención.
Que d(0.X) represente un número, o
un porcentaje volumétrico o ponderal, depende del procedimiento que
se haya utilizado para determinar la PSD. En la técnica, se conocen
varios procedimientos para determinar la PSD y el tipo de
porcentaje asociado con ella. Cuando la PSD se determina mediante el
procedimiento bien conocido de la difracción mediante láser,
llevado a cabo según se describe a continuación,
d(0.X) representa un promedio volumétrico. El experto
en la materia sabe que los resultados de la determinación de la PSD
mediante una técnica, puede correlacionarse con los de otra técnica
sobre una base empírica mediante la experimentación rutinaria.
La PSD del tadalafil de partículas sólidas de la
invención, se determinar preferentemente utilizando el procedimiento
de difracción de la luz láser. El procedimiento de difracción de la
luz láser (dispersión de la luz láser de ángulo bajo) es sensible
al volumen de una partícula y proporciona un promedio volumétrico
del tamaño de la partícula, que es equivalente al promedio ponderal
del tamaño de la partícula si la densidad es constante.
En algunos casos, la determinación del tamaño de
las partículas mediante difracción láser, utiliza la denominada
"aproximación de Fraunhofer" -que se basa en el área
proyectada-, que incluye asumir que el tamaño de las partículas no
es inferior que la eficiencia de la constante de dispersión de la
longitud de onda de la luz y de la opacidad de las partículas. El
"Mastersizer S" de Malvern Instruments equipado con una pequeña
unidad celular de dispersión de la luz constituye un ejemplo de un
analizador del tamaño de las partículas mediante difracción láser,
útil para la determinación del PSD del tadalafil de partículas
sólidas de la presente invención. Cualquier procedimiento de
difracción láser que proporcione un resultado preciso, puede
utilizarse.
Las muestras para la medición utilizando el
Masterzer S pueden prepararse combinando la muestra con un medio
tal como un líquido de silicona con una viscosidad a
25ºCaproximadamente de aproximadamente de 10 cst. Dow Corning 200
(R) F-10 y Silicaid® F-10 son
muestras de diluyentes que son útiles en la medición del tamaño de
las partículas. La combinación de la muestra y del diluyente (por
ejemplo, líquido F-10 de silicona) se mezcla
mediante mezclado rotatorio durante alrededor de 20 segundos,
seguido por el tratamiento con ultrasonidos durante 5 segundos
aproximadamente. Ultrasonidos excesivos deben evitarse para la
fragmentación de los aglomerados duros.
Otra forma de realización de la invención,
proporciona composiciones farmacéuticas que contienen tadalafil en
partículas sólidas que posee una PSD bimodal. Las composiciones
farmacéuticas pueden contener las siguientes combinaciones de
distribución del tamaño de las partículas: A1 sola; A2 sola; A3
sola; A4 sola; A5 sola; B1 sola; B2 sola; B3 sola; C sola;
combinación de A1 y B1; combinación de A1 y B2; combinación de A1 y
B3; combinación de A1 y C; combinación de A1, B1 y C; combinación
de A1, B2 y C; combinación de A1, B3 y C; combinación de A2 y B1;
combinación de A2 y B2; combinación de A2 y B3; combinación de A2 y
C; combinación de A2, B1 y C; combinación de A2, B2 y C;
combinación de A2, B3 y C; combinación de A3 y B1; combinación de A3
y B2; combinación de A3 y B3; combinación de A3 y C; combinación de
A3, B1 y C; combinación de A3, B2 y C; combinación de A3, B3 y C;
combinación de A4 y B1; combinación de A4 y B2; combinación de A4 y
B3; combinación de A4 y C; combinación de A4, B1 y C; combinación
de A4, B2 y C; combinación de A4, B3 y C; combinación de A5 y B1;
combinación de A5 y B2; combinación de A5 y B3; combinación de A5 y
C; combinación de A5, B1 y C; combinación de A5, B2 y C;
combinación de A5, B2 y C; combinación de A5, B3 y C; combinación de
B1 y C; combinación de B2 y C; y combinación de B3 y C. En una
forma de realización, un porcentaje, por lo menos, del 10% del
volumen de las partículas tiene un tamaño de partícula superior a
40 \mu (d(0,9) \geq 41 \mu), tal como 41 \mu <
d(0,9) \leq 81 \mu y/o 45 \mu < d(0,9)
\leq 70 \mu.
Las composiciones farmacéuticas pueden
prepararse combinando tadalafil que tiene una PSD bimodal con un
excipiente farmacéuticamente aceptable. En una forma de
realización, el tadalafil de partículas sólidas, con un gran tamaño
de partícula, en el que d(0,1) \sim 10 \mu y
d(0,9) \sim 120 \mu, se combina con un tadalafil de
partículas sólidas con un tamaño pequeño de partícula, en el que
por lo menos, el 98% del volumen aproximadamente de las partículas
del segundo tadalafil de tamaño pequeño de partícula tienen un
tamaño nominal de ésta de aproximadamente 15 \mu o menos; esta
mezcla se mezcla con por lo menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable. En una forma de realización, el tadalafil de partículas
sólidas de pequeño tamaño es d(0,9)< 10 \mu y el
tadalafil de partículas sólidas con un gran tamaño de éstas es
d(0,9)=150 \mu y 10 \mu \leqd (0,1).
Además del principio activo o de los principios
activos, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen
uno o más excipientes. Los excipientes se añaden a la formulación
con diversas finalidades.
Los diluyentes aumentan el volumen de una
composición farmacéutica sólida, y pueden constituir una forma de
dosificación farmacéutica que haga la composición más fácil para el
paciente y más fácil de manejar para el cuidador de éste. Los
diluyentes para las composiciones sólidas incluyen, por ejemplo,
celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), celulosa
microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato
cálcico, sulfato cálcico, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa,
dihidrato dibásico de fosfato cálcico, fosfato cálcico tribásico,
caolín, carbonato magnésico, óxido magnésico, maltodextrina,
manitol, polimetacrilatos, (por ejemplo, Eudragit®), cloruro
potásico, celulosa en polvo, cloruro sódico, sorbitol y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que son
compactadas en una forma de dosificación, tal como un comprimido,
pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen la ayuda para
unir el principio activo y otros excipientes conjuntamente, después
de la compresión. Los aglutinantes para las composiciones
farmacéuticas sólidas incluyen la acacia, ácido algínico, carbómero
(por ejemplo, carbopol), carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etil
celulosa, gelatina, goma guar, aceite hidrogenado de vegetales,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®),
hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Methocel®), glucosa
líquida, silicato alumínico de magnesio, maltodextrina,
metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, Kollidon®,
Plasdone®), almidón pregelatinizado, alginato sódico y almidón.
La velocidad de disolución de una composición
farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente, puede
aumentarse añadiendo un desintegrante a la composición. Los
desintegrantes incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa
cálcica, carboximetilcelulosa sódica (por ejemplo,
Ac-Di-Sol®, Primellosa®, dióxido
de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona (por
ejemplo, Kollidón®, Polyplasdone®), goma guar, silicato alumínico
de magnesio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilín
potásico, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato
sódico, glicolato sódico de almidón (por ejemplo, Explotab®) y
almidón.
Los deslizantes pueden añadirse para mejorar la
capacidad de flujo de una composición sólida no compactada y
mejorar la exactitud de la dosis. Los excipientes que pueden
funcionar como deslizantes incluyen el dióxido de silicio coloidal,
el trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y
fosfato tribásico de calcio.
Cuando una forma de dosis tal como un comprimido
se fabrica mediante la compactación de una composición pulverulenta,
la composición se somete a presión a partir de un punzón y se
tiñe.
Algunos excipientes y principios activos tienen
una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y se tiñen,
lo que puede causar que el producto tenga que marcarse y otras
irregularidades de la superficie. Puede añadirse un lubricante a la
composición para reducir la adhesión y provocar la liberación del
producto del tinte. Los lubricantes incluyen el estearato de
magnesio, el estearato cálcico, monoestearato de glicerilo,
palmitoestearato de glicerilo, aceite hidrogenado de castor, aceite
vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato
sódico, sulfato lauril sódico, fumarato estearil sódico, ácido
esteárico, talco y estearato de zinc.
Los agentes saborizantes y los potenciadores del
sabor hacen que la forma de dosificación sea más agradable para el
paciente.
Los agentes saborizantes habituales y los
potenciadores del sabor para los productos farmacéuticos que pueden
incluirse en la composición de la presente invención incluyen
maltol, aromatizante de vainilla, etil vanilina, mentol, ácido
cítrico, ácido fumárico, etil maltol y ácido tartárico.
Las composiciones sólidas y líquidas
(suspensiones o emulsiones) pueden también teñirse utilizando
cualquier colorante farmacéuticamente aceptable, para mejorar su
apariencia y/o facilitar la identificación por el paciente del
producto y el nivel unitario de dosificación.
En las composiciones farmacéuticas líquidas de
la presente invención, el taladafil de partículas sólidas que posee
una distribución bimodal del tamaño de éstas y cualesquiera otros
excipientes sólidos, se suspenden en un transportador líquido tal
como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol
o glicerina.
Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden
contener agentes emulsificantes para dispersar uniformemente a
través de la composición, un principio activo u otro excipiente que
no sea soluble en el transportador líquido. Los agentes
emulsificantes que pueden ser útiles en las composiciones líquidas
de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, clara de
huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, condrus, pectina,
metilcelulosa, carbómero, alcohol cetoestearílico y alcohol
cetílico. Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente
invención pueden contener asimismo un agente promotor de la
viscosidad para mejorar la sensación bucal del producto y/o tapizar
el revestimiento del tracto gastrointestinal. Dichos agentes
incluyen acacia, ácido algínico, bentonita, carbómero,
carboximetilcelulosa cálcica o sódica, alcohol cetoestearílico,
metilcelulosa, etilcelulosa, goma guar gelatina,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metil
celulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato
de propileno, propilen glicol alginato, alginato sódico, glicolato
sódico de almidón, tragacanto de almidón y goma xantán.
Agentes edulcorantes tales como sorbitol,
sacarina, sacarina sódica, sacarosa, aspartano, fructosa, manitol y
azúcar invertida, pueden añadirse para mejorar el sabor.
Agentes quelantes y conservantes tales como
alcohol, benzoato sódico, hidroxil tolueno butilado, hidroxi anisol
butilado ácido tetraacético etilendiamínico pueden añadirse a
niveles seguros para la ingestión, para mejorar la estabilidad de
almacenamiento.
Según la invención, una composición líquida
puede contener también un tampón tal como ácido glucónico, ácido
láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato sódico, lactato
sódico, citrato sódico o acetato sódico. La selección de
excipientes y las cantidades utilizadas pueden determinarse
fácilmente mediante la formulación de los científicos, basada en la
experiencia y la consideración de los procedimientos estándar y de
los trabajos de referencia en el
campo.
campo.
Las composiciones sólidas de la invención
incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactas.
Se prefieren particularmente las formas sólidas de dosificación
oral. Aunque la administración más apropiada en cualquier caso dado
dependerá de la naturaleza y gravedad de la situación que se esté
tratando, la vía más preferida de la invención es la oral. Las
dosis pueden presentarse convenientemente en forma de dosis
unitarias, y prepararse mediante cualquiera de los procedimientos
bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formas de dosificación incluyen formas
sólidas de dosificación tales como comprimidos, polvos, cápsulas,
supositorios, tabletas y grageas así como jarabes líquidos,
suspensiones y elíxeres.
La forma de dosificación de la invención puede
consistir en una cápsula que contenga la composición,
preferentemente una composición sólida pulverulenta o granulada de
la invención, dentro de una cubierta dura o blanda. La cubierta
puede consistir en gelatina y contener opcionalmente un
plastificante tal como la glicerina y el sorbitol, y un agente
opacificante o colorante.
El principio activo y los excipientes pueden
formularse en composiciones y formas de dosificación según los
procedimientos conocidos en la técnica.
Puede prepararse una composición para obtener
comprimidos o para rellenar las cápsulas mediante granulación
húmeda. En ésta, algunos o todos los principios activos y los
excipientes en formas pulverulenta se combinan y mezclan entonces,
después, en presencia de un líquido, específicamente agua, que
provoca que los polvos se aglutinen en gránulos. El granulado es
rastreado y/o molido, secado y entonces rastreado y/o molido hasta
(obtener) el tamaño deseado de partícula. El granulado puede
entonces convertirse en comprimidos, o pueden añadirse otros
excipientes antes de obtenerlos, tales como un deslizante y/o un
lubricante.
Una composición para comprimidos puede
prepararse convencionalmente mediante una combinación en seco. Por
ejemplo, la composición mezcla de los principios activos y de los
excipientes, puede compactarse en una masa de mineral o en una
lámina, y entonces triturarse en gránulos compactos. Éstos pueden, a
continuación, comprimirse para obtener un comprimido.
Como una alternativa para la granulación en
seco, una composición de una mezcla puede comprimirse directamente
a una forma de dosificación compacta utilizando técnicas de
compresión directa. La compresión directa produce un comprimido más
uniforme sin gránulos. Los excipientes que están particularmente
bien dotados para la obtención de los comprimidos mediante
compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa seca
mediante rociamiento, dihidrato de fosfato dicálcico y sílice
coloidal. La utilización apropiada de estos y otros excipientes en
la obtención de los comprimidos mediante compresión directa es
conocida por los expertos en la técnica que poseen experiencia y
habilidad en los retos de una formulación particular de obtención de
los comprimidos mediante compresión
directa.
directa.
El rellenado de una cápsula de la presente
invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados
anteriormente mencionados que se describieron con respecto a la
formación de los comprimidos, pero que sin embargo, no están
sometidos a una etapa final de formación del comprimido.
La invención, en algunas de sus formas de
realización, se ilustra con los ejemplos siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
El tamaño de las partículas y la PSD se midieron
utilizando un "Mastersizer S" Malvern (Malvern Instruments)
provisto de una pequeña unidad celular de dispersión, un controlador
digital de dispersión, y lentes 300 RF (0,05 \mu a 900 \mu).
Las muestras se dispersaron en un líquido de silicona
F-10 de 10 cst mediante mezcla rotatoria (10
segundos), seguido por tratamiento con ultrasonidos (5 segundos).
Las muestras se sometieron a recirculación a cerca de 3000 rpm en
un recirculador de velocidad. El rendimiento se presentó en modo
3\dolar{2}D. (aproximación de
Fraunhofer).
Fraunhofer).
El tadalafil en partículas con un tamaño grande
de partícula que se utilizó en las muestras tenía d(0,1)
\sim 10 \mu y d(0,9) \sim 120 \mu. El 53% de las
partículas tenía d< 45 \mu.
El tadalafil en partículas con un tamaño de
partícula pequeño que se utilizó en las muestras tenía un tamaño
máximo de partícula de aproximadamente 15 \mu. Alternativamente,
puede utilizarse un tadalaifl en partículas con un tamaño pequeño
de partícula, en el que el 99,96% de las partículas tengan d<45
\mum.
\newpage
Ejemplo
1
Se prepararon dos gramos de un tadalafil en
partículas sólidas con una distribución bimodal del tamaño de las
partículas según la invención, combinando 0,38 g del tadalafil con
un tamaño grande de partícula y 1,62 g de un tadalafil con un
tamaño pequeño de partícula.
La cantidad de tadalafil en partículas con un
tamaño grande de partícula (%) se calculó de la forma siguiente, en
la que d=d(0,9)=40.
El tamaño bimodal de las partículas del producto
tenía;
d(0,1)= 1,3-1,5
\mum
d(0,5)) 5-8 \mum
d(0,9)= 47-61 \mum
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se prepararon dos gramos de un tadalafil en
partículas sólidas según la invención, combinando 0,42 g del
tadalafil con un tamaño grande de partícula y 1,58 g de un
tadalafil con un tamaño pequeño de partícula. La cantidad de
tadalafil en partículas con un tamaño grande de partícula (x)
se calculó de la manera siguiente, en la que
d=d(0,9)=45.
El producto tenía una PSD bimodal caracterizada
por:
d(0,1)= 1,3-1,5
\mum
d(0,5))= 5-9 \mum
d(0,9)= 60-65 \mum
\newpage
Ejemplo
3
Se prepararon dos gramos de un tadalafil en
partículas sólidas con una PSD bimodal según la invención,
combinando 0,54 g del tadalafil con un tamaño grande de partícula y
1,46 g de un tadalafil con un tamaño pequeño de partícula. La
cantidad de tadalafil particulado con un tamaño grande de partícula
(%) se calculó de la forma siguiente, en la que
d(0,9)=60.
El producto tenía una PSD bimodal caracterizada
por:
d(0,1)= 1,5-1,8
\mum
d(0,5))= 10-15 \mum
d(0,9)= 60-80 \mum.
Claims (24)
1. Tadalafil sólido en partículas sólidas que
presenta una distribución del tamaño bimodal.
2. Tadalafil sólido en partículas sólidas según
la reivindicación 1, que presenta por lo menos una de las
distribuciones del tamaño de partícula siguientes, como es
determinado por el volumen mediante el procedimiento de difracción
de láser:
- a)
- 41 \mu < d (0,9) \leq 81 \mu;
- b)
- 41 \mu < d (0,9);
- c)
- 41 \mu < d (0,7) \leq 81 \mu;
- d)
- 45 \mu < d (0,9) \leq 70 \mu;
- e)
- 60 \mu \leq d (0,5) \leq 80 \mu;
- f)
- 5 \mu \leq d (0,5) \leq 15 \mu;
- g)
- 10 \mu \leq d (0,5) \leq 15 \mu;
- h)
- 5 \mu \leq d (0,5) \leq 10 \mu:
- i)
- 1 \mu \leq d (0,1) \leq 2 \mu;
3. Tadalafil en partículas sólidas según la
reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de
partícula de 41 \mu < d(0,9) \leq 81 \mu.
4. Tadalafil en partículas sólidas según la
reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de
partícula de 41 \mu < d(0,9).
5. Tadalafil en partículas sólidas según la
reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de
partícula de 41 \mu < d(0,7) \leq 81 \mu.
6. Tadalafil en partículas sólidas según la
reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de
partícula de 45 \mu < d(0,9) \leq 70 \mu.
7. Tadalafil en partículas sólidas según la
reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de
partícula de 5 \mu, \leq d(0,5) \leq15 \mu.
8. Tadalafil en partículas sólidas según la
reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de
partícula de 10 \mu \leq d(0,5) \leq 15 \mu.
9. Tadalafil en partículas sólidas según la
reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de
partícula de 5 \mu \leq d(0,5) \leq 10 \mu.
10. Tadalafil en partículas sólidas según la
reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de
partícula de 1 \mu \leq d(0,1) \leq 2 \mu.
11. Tadalafil en partículas sólidas según la
reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de
partícula de 60 \mu \leq d(0,5) \leq 80 \mu.
12. Tadalafil en partículas sólidas según la
reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de
partícula de 41 \mu < d(0,9) \leq 81 \mu y 5 \mu
\leq d(0,5) \leq 15 \mu.
13. Tadalafil en partículas sólidas según la
reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de
partícula de 41 \mu < d(0,9) \leq 81 \mu, 5 \mu
\leq d(0,5) \leq 15 \mu y 1 \mu \leq
d(0,1)\leq 2 \mu.
14. Tadalafil en partículas sólidas según la
reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de
partícula de 41 \mu <d (0,9) \leq 81 \mu, 5 \mu \leq
d(0,5) \leq 10 \mu y 1 \mu \leqd (0,1) \leq 2
\mu.
15. Tadalafil en partículas sólidas según la
reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de
partícula de 60 \mu \leq d(0,9) \leq 80 \mu, 10 \mu
\leq d(0,5) \leq 15 \mu y 1 \mu \leq d(0,1)
\leq 2 \mu.
16. Tadalafil en partículas sólidas según la
reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de
partícula de 60 \mu \leq d(0,9) \leq 80 \mu, 5 \mu
\leq d(0,5) \leq 10 \mu y 1 \mu \leq d(0,1)
\leq 2 \mu.
17. Tadalafil en partículas sólidas según la
reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de
partícula de 41 \mu < d(0,9) \leq 81 \mu, 10 \mu
\leq d(0,5) \leq 5 \mu y 1 \mu \leq d(0,1)
\leq 2 \mu.
18. Tadalafil en partículas sólidas según la
reivindicación 2, que presenta una distribución del tamaño de
partícula de 41 \mu < d(0,9) \leq 81 \mu, 5 \mu
\leq d(0,5) \leq 10 \mu y 1 \mu \leq d(0,1)
\leq 2 \mu.
19. Procedimiento para preparar tadalafil en
partículas sólidas según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, que comprende la combinación de por lo menos dos
muestras del tadalafil en partículas sólidas que presentan una
distribución diferente del tamaño de partícula.
20. Procedimiento para preparar tadalafil en
partículas sólidas según la reivindicación 19, en el que un primer
tadalafil con una PSD de d(0,1) \sim 10 \mu y
d(0,9) \sim de 120 \mu, se combina con un segundo
tadalafil que presenta, por lo menos aproximadamente 98% en volumen
de las partículas con un tamaño nominal de partícula de
aproximadamente 15 \mu o inferior.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en
el que el tadalafil en partículas sólidas con un tamaño de
partícula pequeño es d(0,9) < 10 \mu y el tadalaifl en
partículas sólidas con un tamaño grande de partícula es
d(0,9) = 150 \mu y 10 \mu \leq d(0,19).
22. Composición farmacéutica que comprende
tadalafil en partículas sólidas según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18 y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
23. Procedimiento para preparar una composición
farmacéutica según la reivindicación 22, que comprende la
combinación del taladafil en partículas sólidas según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18, con un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
24. Utilización del tadalafil en partículas
sólidas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento tratamiento
de la disfunción sexual.
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