KR20210151131A

KR20210151131A - 소아 환자에서 넌센스 돌연변이 매개된 뒤센 근이영양증의 치료 방법

Info

Publication number: KR20210151131A
Application number: KR1020217035972A
Authority: KR
Inventors: 로날드 콩; 조셉 윌리엄 맥킨토시
Original assignee: 피티씨 테라퓨틱스, 인크.
Priority date: 2019-04-10
Filing date: 2020-04-09
Publication date: 2021-12-13
Also published as: US20220175739A1; IL287053A; MX2021012428A; WO2020210432A8; EA202192767A1; WO2020210432A1; CN114007608A; JP2022526643A; EP3952867A1; CA3135641A1; EP3952867A4

Abstract

유효량의 아탈루렌을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 소아 환자에서 넌센스 돌연변이 매개된 뒤센 근이영양증 (nmDMD)을 개선 또는 관리하는 방법을 제공한다.

Description

소아 환자에서 넌센스 돌연변이 매개된 뒤센 근이영양증의 치료 방법

관련 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 2019년 4월 10일에 출원된 미국 가출원 제62/831,931호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 내용은 본원에 참조로 원용된다.

분야

본원은 환자에게 아탈루렌의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 소아 환자에서 넌센스 돌연변이 매개된 뒤센 근이영양증 (nmDMD)을 호전 또는 관리하는 방법을 제공한다.

넌센스 돌연변이 뒤센 근이영양증 (nmDMD)은 근육 기능 저하, 보행 소실 및 호흡 또는 심부전으로 인한 조기 사망을 초래하는 희귀한 X-연관 유전 장애이다.^1,2,3 DMD가 있는 남아의 대략 10-15%는 DMD 유전자의 조기 정지 코돈 및 기능적 디스트로핀 단백질의 소실을 초래하는 넌센스 돌연변이를 가지고 있다.^1,4,5,6 디스트로핀 생산의 소실은 근육 섬유를 반복된 수축으로 인해 찢어지게 하여, 근육 손상 및 소실을 야기하고, 궁극적으로 점진적인 기능 소실을 야기한다.⁷ 아탈루렌은 DMD 유전자에서 조기 정지 코돈의 리보솜 번역 초과(readthrough)를 촉진하여, 전장 기능적 디스트로핀 단백질 형성을 가능하게 하며, nmDMD의 근본 원인을 해결하는 유일한 치료 옵션이다.^8,9,10,11

nmDMD의 발병과정은 출생 전에 발생하는 것으로 알려져 있는데, 이는 nmDMD가 있는 유아 및 남아가 연령-매개된 동배에 비해 출생 시 현저하게 상승된 혈청 크레아틴 키나제 수준 및 3 세 이전의 대근육 및 소근육 운동 기능에서의 측정가능한 결손을 갖기 때문이다.¹⁴ 미국 식품의약국 (FDA)은 디스트로핀의 병리학적 부재로 인한 상당한 근육 소실 및 섬유증 발달 이전에 nmDMD의 질환 과정에 대한 조기 개입이 매우 중요하다고 언급하였다. 따라서, DMD와 연관된 손상의 특질적인 증상의 발달 이전의 더 어린 연령에서의 디스트로핀 복원 요법의 개시는 이익을 극대화할 수 있다.^{10,14,15,16,17}5 세 미만의 연령에서의 디스트로핀 복원 요법을 위한 아탈루렌의 가용성은 변경할 수 없는 DMD와 연관된 저하에도 불구하고 기능성이 더 오랜 시간 기간 동안 유지되도록 보장하여, 긴급한 미충족 의료 요구를 충족시킬 수 있다.

요약

일 양태에서, 본원은 넌센스 돌연변이 매개된 뒤센 근이영양증 (nmDMD)을 갖는 인간 소아 환자에서 nmDMD를 호전 또는 관리하는 방법을 제공하며, 이 방법은 2 세 이상 내지 5 세 미만 범위의 연령을 갖는 환자에게 환자 체중을 기반으로 한 아탈루렌의 치료적 유효량을 경구 투여하여, 24 시간 기간 동안 약 1 μg/mL 이상 내지 약 20 μg/mL 범위의 평균 혈장 농도에 도달시키는 단계를 포함한다.

다른 양태에서, 본원은 넌센스 돌연변이 매개된 뒤센 근이영양증 (nmDMD)을 갖는 인간 소아 환자에서 nmDMD를 호전 또는 관리하는 방법을 제공하며, 이 방법은 생후 6 개월 이상 내지 2 세 미만 범위의 연령을 갖는 환자에게 환자 체중을 기반으로 한 아탈루렌의 치료적 유효량을 경구 투여하여, 24 시간 기간 동안 약 1 μg/mL 이상 내지 약 20 μg/mL 범위의 평균 혈장 농도에 도달시키는 단계를 포함한다.

일 양태에서, 아탈루렌의 승인된 치료적 유효량은 환자 체중을 기반으로 하여 40 mg/kg/일의 아탈루렌이며; 여기서 도달된 평균 환자 혈장 농도는 24 시간 기간 동안 약 1 μg/mL 이상 내지 약 20 μg/mL의 범위에 있다. 본원에 제공된 다른 양태에서, 40 mg/kg/일의 치료적 유효량은 10 mg/kg의 아침 용량, 10 mg/kg의 정오 용량 및 20 mg/kg의 저녁 용량으로서 투여되며; 여기서 아침 및 정오 용량 사이의 시간 기간은 6 시간이고; 정오 및 저녁 용량 사이의 시간 기간은 6 시간이고; 저녁 용량 및 다음날 아침 용량 사이의 시간 기간은 12 시간이다.

다른 양태에서, 아탈루렌의 치료적 유효량은 환자 체중을 기반으로 하여 약 80 mg/kg/일의 아탈루렌이며; 여기서 도달된 평균 환자 혈장 농도는 24 시간 기간 동안 약 1 μg/mL 이상 내지 약 20 μg/mL의 범위에 있다. 본원에 제공된 다른 양태에서, 약 80 mg/kg/일의 치료적 유효량은 20 mg/kg의 아침 용량, 20 mg/kg의 정오 용량 및 40 mg/kg의 저녁 용량으로서 투여되며; 여기서 아침 및 정오 용량 사이의 시간 기간은 6 시간이고; 정오 및 저녁 용량 사이의 시간 기간은 6 시간이고; 저녁 용량 및 다음날 아침 용량 사이의 시간 기간은 12 시간이다.

본원에 제공된 다른 양태에서, 용량은 식사 후 30 분 이내에 임의로 투여된다.

본원에 제공된 일 양태에서, nmDMD를 갖는 인간 소아 환자의 nmDMD를 호전 또는 관리하기 위한 방법에서의 투여된 치료적 유효량은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 효과를 제공한다: i). 환자의 근육에서 디스트로핀 단백질의 발현 개선; ii). 시한 기능 테스트에서 환자의 수행 능력 개선 iii). 보행 판정 또는 삶의 질 판정에서 환자의 수행 능력 개선; iv). 보행 소실의 발병, 발달 및/또는 진행의 호전 또는 관리; v). nmDMD 및 디스트로핀의 부재와 연관된 심폐 기능 소실의 발병, 발달 및/또는 진행의 호전 또는 관리; vi). nmDMD와 연관된 심장 기능 소실의 발병, 발달 및/또는 진행의 호전 또는 관리; 및, vii). nmDMD와 연관된 폐 기능 소실의 발병, 발달 및/또는 진행의 호전 또는 관리.

도 1a는 기준선 및 28 주차 및 52 주차에서 4 개의 계단을 내려가는 시한 기능 테스트(timed function test)를 수행하는 데 걸리는 평균 시간의 상이함을 도시하며; 도 1b는 기준선 및 28 주차 및 52 주차에 4 개의 계단을 오르는 시한 기능 테스트를 수행하는 평균 시간의 상이함을 도시하며; 도 1c는 기준선 및 28 주차 및 52 주차에 앙와위에서 기립하는 시한 기능 테스트를 수행하는 평균 시간의 상이함을 도시하고; 도 1d는 기준선 및 28 주차 및 52 주차에서의 10 미터 달리기/도보에 대한 평균 시간의 상이함을 도시한다.
도 2a는 16 개-항목의 NSAA (노쓰스타(Northstar) 보행 판정)에 대한 결과를 도시한다. 도 2b는 8 개-항목의 NSAA에 대한 결과를 도시하며; 도 2c는 3 개-항목의 NSAA에 대한 결과를 도시한다. 28 주차에서의 3 개-항목의 NSAA 총점에 대한 평균 (SD) 값 (n=13)은 5.8 (±0.38)이며, 5.4 (±0.65)의 기준선 값보다 10.26% 개선되었다.

본원에 제공된 일 양태에서, nmDMD를 갖는 인간 소아 환자에서 nmDMD를 호전 또는 관리하기 위한 방법에서 투여된 치료적 유효량은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 효과를 제공한다: i). 환자의 근육에서 디스트로핀 단백질의 발현 개선; ii). 시한 기능 테스트에서 환자의 수행 능력 개선 iii). 보행 판정 또는 삶의 질 판정에서 환자의 수행 능력 개선; iv). 보행 소실의 발병, 발달 및/또는 진행의 호전 또는 관리; v). nmDMD 및 디스트로핀의 부재와 연관된 심폐 기능 소실의 발병, 발달 및/또는 진행의 호전 또는 관리; vi). nmDMD와 연관된 심장 기능 소실의 발병, 발달 및/또는 진행의 호전 또는 관리; 및, vii). nmDMD와 연관된 폐 기능 소실의 발병, 발달 및/또는 진행의 호전 또는 관리.

정의

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아탈루렌"은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 화합물을 지칭한다:

본원에 제공된 일 양태에서, 아탈루렌은 각각의 개시내용이 그 전체가 본원에 참조로 원용되는, 미국특허 제6,992,096호, 미국특허 제7,202,262호, 미국특허 제7,419,991호, 미국특허 제8,227,494호, 미국특허 제8,486,982호, 미국특허 제8,975,287호, 미국특허 제9,205,088호, 미국특허 제10,071,081호, 미국특허 제7,863,456호, 미국특허 제8,101,641호, 미국특허 제8,394,966호, 미국특허 제8,691,511호, 미국특허 제8,748,625호, 미국특허 제9,309,206호, 미국특허 제10,028,939호, 미국특허 제7,678,922호, 미국특허 제8,129,540호, 및 미국특허 제8,367,841호에 기재된 방법에 따라 제조 또는 특성화될 수 있다.

본원에 제공된 다른 양태에서, 아탈루렌은 개시내용이 그 전체가 본원에 참조로 원용되는, 미국특허 제7,772,259호, 미국특허 제8,796,322호, 미국특허 제9,861,617호, 미국특허 제8,716,321호, 미국특허 제9,474,743호, 미국특허 제10,034,863호, 미국특허 제7,683,082호, 미국특허 제8,017,636호, 미국특허 제8,183,782호, 미국특허 제8,299,105호, 미국특허 제9,226,919호, 미국특허 제9,522,137호, 미국특허 제9,737,513호, 미국특허 제9,877,952호, 및 미국특허 제10,172,836호에 기재된 방법에 따라 사용될 수 있다.

본원에 제공된 다른 양태에서, 아탈루렌은 디스트로핀 유전자에서 넌센스 돌연변이의 존재가 유전적 테스트에 의해 결정된 후, DMD 유전자의 넌센스 돌연변이로 인한 뒤센 근이영양증의 치료를 위해 제시된다. 2014년 7월 31일 유럽 의약품 기구 (EMA)에 의한 5세 이상 연령에서의 유전적 테스트에 의해 나타난 바와 같은 nmDMD를 갖는 아동의 치료에 대한 아탈루렌의 승인은 하기 Clinical Trials.gov에 게시된 연구로부터의 수많은 임상 시험 테스트를 기반으로 하였다:

특히, NCT00264888 임상 2a상 연구는 디스트로핀 복원 요법으로서 아탈루렌의 사용에 대한 실행가능성을 입증하였다. nmDMD 환자 174 명을 대상으로 실시된 NCT00592553 무작위화된, 이중-맹검, 위약-제어된, 용량-범위의, 다기관 2b상 연구는 이전 연구와 일치하는 아탈루렌의 유리한 이익/위험 비율 및 안전성 프로파일을 보여주었다.^9,11 nmDMD가 있는 약 7 세 내지 약 16 세의 남아를 대상으로 실시된 NCT01826487 다기관, 무작위화된, 이중-맹검, 위약-제어된 3상 연구로부터의 결과는 아탈루렌이 일반적으로 잘 용인되는 것으로 나타났으며 근육 기능 보존에 있어 아탈루렌의 이익을 지지하였다.^12,13

본원에 제공된 다른 양태에서, 아탈루렌은 미요시 근병증 (Wang, J., et al., Membrane blebbing as an assessment of functional rescue of dysferlin-deficient human myotubes via nonsense suppression, J. Appl. Physiol., 2010, 109, 901-905); 영아 신경원성 세로이드 리포푸신증 (INCL)(Sarkar, C., et al., Stop codon read-through with PTC124 induces palmitoyl-protein thioesterase-1 activity, reduces thioester load and suppresses apoptosis in cultured cells from INCL patients, Mol. Genet. Metab., 2011, 104 (3), 338-345); 말기 영아 세로이드 리포푸신증 (LINCL)(Miller. J.N., et　al., The role of nonsense-mediated decay in neuronal ceroid lipofuscinosis, Human Molecular Genetics, 2013, 22 (13) 2723-2734); 모세혈관확장성 운동실조증 (Du, L., et al., A new series of small molecular weight compounds induce read through of all three types of nonsense mutations in the ATM gene, Mol. Therapy, 2013, 21(9), 1653-1660); 어셔 증후군 (USCH1C)(Goldmann, T., et al., PTC124-mediated translational readthrough of a nonsense mutation causing Usher syndrome type 1C, Human Gene Therapy, May 2011, 22, 537-547; 및, Goldmann, T., et al., A comparative evaluation of NB30, NB54 and PTC124 in translational read-through efficacy for treatment of an USH1C nonsense mutation. EMBO Mol. Med., 2012, 4, 1186-1199); 긴 QT 증후군 (Yu, H., et al., Comparison of read-through effects of aminoglycosides and PTC124 on rescuing nonsense mutations of HERG gene associated with long QT syndrome, Intl. Journal of Mol. Med., 2014, 33, 729-735); 탄력섬유성 가황색종 (Zhou, Y., et al., Premature Termination Codon Read-Through in the ABCC6 Gene: Potential Treatment for Pseudoxanthoma Elasticum, Journal of Investigat. Derm., 2013, 133, 2672-2677); 색소성 건피증 (Kuschal, C., et al., Repair of UV photolesions in xeroderma pigmentosum group C cells induced by translational readthrough of premature termination codons, PNAS, 2013, 110 (48), 19483-19488); 맥락막결손 (Moosajee, M., et al., Clinical utility gene card for: Choroideremia, European Journal of Human Genetics, 2014, 22, e1-e4); 무홍채증 (Gregory-Evans, C.Y., et al., Postnatal manipulation of Pax6 dosage reverses congenital tissue malformation defects, J. Clin. Invest., 2014, 124(1), 111-116); 유전성 폐동맥 고혈압 (Drake, K.M., et al., Correction of Nonsense BMPR2 and SMAD9 Mutations by Ataluren in Pulmonary Arterial Hypertension, Am.　J. Respir. Cell Mol. Biol., Sep 2013, 49 (3), 403-409); 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 1A 결핍 (Tan, L., et al., PTC124 improves readthrough and increases enzymatic activity of the CPT1A R160X nonsense mutation, J. Inherit. Metabol. Dis., 2011, 34, 443-447); 프로피온 산혈증 (Sanchez-Alcudia, R., et al., Feasibility of Nonsense Mutation Readthrough as a Novel Therapeutical Approach in Propionic Acidemia, Human Mutation, 2012, 33, 973-980); 마로토-라미 증후군 MPS VI (Bartolomeo, R., et al., Pharmacological read-through of nonsense ARSB mutations as a potential therapeutic approach for mucopolysaccharidosis VI, J. Inherit. Metab. Dis., 2013, 36, 363, 371); 헐러 증후군 (Keeling, 미공개됨); 또는 슈바크만 다이아몬드 증후군 (Bezzerri, V., et. al., Ataluren-driven restoration of Shwachman-Bodian-Diamond syndrome protein function in Shwachman-Diamond syndrome bone marrow, American Journal of Hematology, April 2018, 93(4), 527-536)으로부터 선택된 넌센스 돌연변이 매개된 질환 또는 장애를 호전 또는 관리하기 위한 치료적 활성을 입증하였다.

본원에 제공된 다른 양태에서, 아탈루렌은 색맹, 부신백질이영양증, 알라질 증후군, 알포트 증후군, 무홍채증, 모세혈관확장성 운동실조증, 상염색체 우성 다낭성 신장 질환 (ADPKD), 샤르코-마리-투스 증후군 (X-연관), 암, 카우든 질환, 다리에 질환, 에머리-드라이푸스 근이영양증, 수포성 표피박리증, 뇌전증, 파브리 질환, 유전성 출혈성 모세혈관확장증, 유전성 강직성 하반신마비, 헐러 증후군, 마르판 증후군, MPS I, MPS II, MPS IV, 다발성 유전성 외골증, 선천성 근긴장증 (열성), 근긴장성 이영양증, 손톱-슬개골 증후군, 1형 신경섬유종증, 2형 신경섬유종증, 안구 백색증, 불완전 골형성증, 시신경 위축, 파피용-르페프르 증후군, 파킨슨 질환 (가족성), 포이츠-예거 증후군, 원발성 모양체 운동이상증, 신세포암종, 색소성 망막염, 망막모세포종, 레트 증후군, 척수성 근위축증, 결절성 경화증, 어셔 증후군, 폰 히펠-린다우 증후군, 베르머 증후군, 윌슨 질환, 볼프람 증후군 또는 무감마-글로불린혈증 (X-연관)으로부터 선택된 넌센스 돌연변이 매개된 질환 또는 장애를 호전 또는 관리하기 위한 잠재적인 치료적 활성을 갖는다.

본원에 제공된 일 양태에서, 아탈루렌은 본원에 제공된 약학 조성물, 공정 및 방법에 사용하기 위한 약학적으로 허용가능한 유리산이다. 본원에 제공된 다른 양태에서, 아탈루렌은 본원에 제공된 약학 조성물, 공정 및 방법에 사용하기 위한 약학적으로 허용가능한 염이다. 본원에 제공된 다른 양태에서, 아탈루렌은 본원에 제공된 약학 조성물, 공정 및 방법에 사용하기 위한 약학적으로 허용가능한 무수 유리산 또는 염이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "소아 특허"는 대략 신생아 내지 약 18 세 범위의 연령을 갖는 환자를 지칭하기 위해 사용될 수 있다. 일 양태에서, 소아 환자는 대략 신생아 내지 18 세 범위의 포괄적인 연령을 갖는다. 다른 양태에서, 소아 환자는 대략 신생아 내지 2 세 범위의 포괄적인 연령을 갖는다. 다른 양태에서, 소아 환자는 생후 약 2 개월 내지 약 6 개월, 약 4 개월 내지 약 6 개월, 또는 약 6 개월 초과 범위의 연령을 갖는 신생아이다. 다른 양태에서, 소아 환자는 2 세 내지 5 세 범위의 포괄적인 연령을 갖는다. 다른 양태에서, 소아 환자는 5 세 내지 18 세 범위의 포괄적인 연령을 갖는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "넌센스 돌연변이"는 조기 정지 코돈 돌연변이를 코딩하는 DNA의 단일-지점 유전적 또는 체세포 변경을 지칭하며, 전사될 때, 아미노산 글루타민이 정지 코돈 (즉, 조기 정지 코돈)으로서 해석되는 삼중항 (예컨대, UAG)으로 전환되도록 일반적으로 코딩하는 전령 리보핵산 (mRNA) 삼중항 (예컨대, CAG)을 초래한다. mRNA 내의 조기 정지 코돈의 존재는 절단된 비-기능적 단백질의 생산 및 이에 따른 질환을 야기한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조기 정지 코돈"은 아미노산 대신 mRNA에서 정지 코돈을 코딩하는 DNA 돌연변이의 결과를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 24 시간 기간 동안 약 1 μg/mL 이상 내지 약 20 μg/mL 범위의 평균 혈장 농도를 도달하기에 충분한 환자 체중을 기반으로 하여 환자에게 투여되는 아탈루렌의 양을 지칭한다. 특히, 임상 연구 결과 (NCT00264888)로부터의 모델링 데이터는 평균 혈장 농도가 24 시간 기간 동안 약 0.9 μg/mL 이상 내지 약 17.6 μg/mL임을 나타낸다. 6 분 도보 거리 (6MWD)로 입증된 바와 같이, 최대 이익을 제공하는 효과적인 혈장 농도 범위는 2 내지 19 ug/mL인 것으로 나타났으며, 통상적으로 아침 용량 후 2 시간 이내인 것으로 밝혀졌다.

일 양태에서, 아탈루렌의 치료적 유효량은 환자 체중을 기반으로 하여 약 40 mg/kg/일의 아탈루렌이며; 여기서 도달된 평균 환자 혈장 농도는 24 시간 기간 동안 약 1 μg/mL 이상 내지 약 20 μg/mL의 범위에 있다. 본원에 제공된 다른 양태에서, 약 40 mg/kg/일의 치료적 유효량은 10 mg/kg의 아침 용량, 10 mg/kg의 정오 용량 및 20 mg/kg의 저녁 용량으로서 투여되며; 여기서 아침 및 정오 용량 사이의 시간 기간은 6 시간이고; 정오 및 저녁 용량 사이의 시간 기간은 6 시간이고; 저녁 용량 및 다음날 아침 용량 사이의 시간 기간은 12 시간이다.

일 양태에서, 아탈루렌의 치료적 유효량은 환자 체중을 기반으로 하여 약 80 mg/kg/일의 아탈루렌이며; 여기서 도달된 평균 환자 혈장 농도는 24 시간 기간 동안 약 1 μg/mL 이상 내지 약 20 μg/mL의 범위에 있다. 본원에 제공된 다른 양태에서, 약 80 mg/kg/일의 치료적 유효량은 20 mg/kg의 아침 용량, 20 mg/kg의 정오 용량 및 40 mg/kg의 저녁 용량으로서 투여되며; 여기서 아침 및 정오 용량 사이의 시간 기간은 6 시간이고; 정오 및 저녁 용량 사이의 시간 기간은 6 시간이고; 저녁 용량 및 다음날 아침 용량 사이의 시간 간격은 12 시간이다.

본원에 제공된 일 양태에서, nmDMD를 갖는 인간 소아 환자에서 nmDMD를 호전 또는 관리하기 위한 방법에서 투여된 치료적 유효량은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 효과를 제공한다: i). 환자의 근육에서 디스트로핀 단백질의 발현 개선; ii). 시한 기능 테스트에서 환자의 수행 능력 개선 iii). 보행 판정 또는 삶의 질 판정에서 환자의 수행 능력 개선; iv). 보행 소실의 발병, 발달 및/또는 진행의 호전 또는 관리; v). nmDMD와 연관된 심폐 기능 소실의 발병, 발달 및/또는 진행의 호전 또는 관리; vi). nmDMD와 연관된 심장 기능 소실의 발병, 발달 및/또는 진행의 호전 또는 관리; 및, vii). nmDMD와 연관된 폐 기능 소실의 발병, 발달 및/또는 진행의 호전 또는 관리.

본원에 사용된 바와 같이, 기능적 번역-초과 단백질의 맥락에서 용어 "기능적"은 단백질의 부재로 인한 질환을 치료, 예방 또는 호전하기에 충분한 양으로 생산되는 단백질을 지칭한다. 또한, 용어는 단백질을 코딩하는 핵산 서열 (예컨대, 유전자)의 돌연변이 (예컨대, 넌센스 돌연변이)의 결과로서 야생형 단백질을 생산하지 않거나 불충분한 양으로 생산하는 세포 또는 대상체에서 유익한 효과를 갖기에 충분한 야생형 단백질의 기능적 활성을 갖는 단백질을 지칭한다. 구체적인 양태에서, 기능적 번역-초과 단백질(들)은 전장 야생형 단백질(들)의 기능, 즉, 질환을 호전 또는 관리하는 기능을 실질적으로 수행한다. 다른 구체적인 양태에서, 기능적 번역-초과 단백질(들)은 전장 야생형 단백질(들)의 기능 중 1, 2 또는 3 개 이상을 수행한다. 특정 양태에서, 생산된 기능적 번역-초과 단백질(들)은 기능적 비-야생형 단백질(들)이다. 특정 양태에서, 생산된 기능적 번역-초과 단백질(들)은 기능적 야생형 단백질(들)이다. 일부 양태에서, 생산된 기능적 비-야생형 단백질은 전장이다. 일부 양태에서, 생산된 기능적 야생형 단백질은 전장이다. 다른 양태에서, 기능적 비-야생형 단백질(들)은 전장이 아니다. 다른 양태에서, 생산된 기능적 야생형 단백질(들)은 전장이 아니다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "전장 야생형 단백질(들)의 기능을 실질적으로 수행한다"는 기능적 번역-초과 단백질(들)의 맥락에서, 기능적 번역-초과 단백질(들)이 전장 야생형 단백질(들)의 1, 2 또는 3 개 이상의 기능을 수행한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "넌센스 돌연변이 매개된 DMD"는 뒤센 근이영양증을 지칭하며, 여기서 디스트로핀 유전자의 넌센스 돌연변이는 mRNA의 조기 정지 코돈을 코딩하여 기능적 디스트로핀 단백질의 생산 소실을 초래한다.

본원에 사용된 바와 같이, 요법의 투여의 맥락에서 "병용하여"는 하나 초과의 요법의 사용을 지칭한다. 용어 "병용하여"의 사용은 질환이 있는 대상체에 요법이 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 특정 양태에서, 질환이 있는 대상체에 대한 하나 이상의 요법의 투여는 질환을 가졌거나, 갖거나 질환에 걸리기 쉬운 대상체에 대한 제2 요법의 투여 이전에 (예컨대, 1 분, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주 또는 12 주 전), 이와 동시에, 또는 이후에 (예컨대, 1 분, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주 또는 12 주 후) 투여될 수 있는 제1 요법을 제한없이 포함한다. 요법은 본원에 기재된 유닛 투여 형태(들)가 다른 요법과 함께 작용하여 요법이 단독으로 투여되는 경우보다 증가된 이익을 제공할 수 있도록 시간 간격 내에서 순서대로 대상체에 투여된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "호전 또는 관리한다" 또는 "호전 또는 관리하는"은 본원에 제공된 바와 같은 아탈루렌의 치료적 유효량의 투여로부터 소아 환자에 의해 유래된 유익한 효과를 지칭하며, 이는 nmDMD와 연관된 기능의 불가피한 소실을 저속화하여, nmDMD의 증상에 영향을 미친다. 소아 환자가 유전적 또는 체세포 넌센스 돌연변이와 연관된 nmDMD로 진단된 경우, 본원에 기재된 바와 같은 아탈루렌의 유효량을 소아 환자에게 투여하여, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적으로 유익한 효과를 제공함으로써 nmDMD를 갖는 환자에서의 nmDMD를 호전 또는 관리할 수 있다: i). 환자의 근육에서 디스트로핀 단백질의 발현 개선; ii). 시한 기능 테스트에서 환자의 수행 능력 개선 iii). 보행 판정 또는 삶의 질 판정에서 환자의 수행 능력 개선; iv). 보행 소실의 발병, 발달 및/또는 진행의 호전 또는 관리; v). nmDMD와 연관된 심폐 기능 소실의 발병, 발달 및/또는 진행의 호전 또는 관리; vi). nmDMD와 연관된 심장 기능 소실의 발병, 발달 및/또는 진행의 호전 또는 관리; 및 vii). nmDMD와 연관된 폐 기능 소실의 발병, 발달 및/또는 진행의 호전 또는 관리.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약" 또는 "대략"은 값이 어떻게 측정 또는 결정되는지에 따라 부분적으로 달라지는 당업자에 의해 결정되는 바와 같은 특정 값에 대한 허용가능한 오차를 의미한다. 특정 양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.05% 이내를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 단백질의 맥락에서 용어 "야생형"은 자연에서 발견되는 단백질 (종종, 반드시 그런 것은 아니지만, 부재가 질환의 원인이 되는 우세한 단백질인 단백질)을 지칭하며, 표준 또는 참조 단백질로서 지정된다.

아탈루렌 염 형태

특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 L-아르기닌, L-히스티딘, L-리신, N-메틸 글루카민, 마그네슘 메톡사이드, 포타슘 하이드록시드, 소듐 하이드록시드 또는 트로메타민으로부터 선택된 염을 포함하는 아탈루렌의 염 형태의 사용을 포함한다 (국제특허 출원 WO 2015/134711호로서 공개된, 2015년 3월 5일자로 출원된 PCT 출원 PCT/US2015/018889호, 이는 그 전체가 본원에 참조로 원용됨). 보다 특히, 본원에 제공된 방법은 L-리신, 소듐 및 트로메타민으로부터 선택된 아탈루렌의 염 형태의 사용을 포함한다.

약학 조성물

아탈루렌의 유효량을 포함하는 약학 조성물 및 단일 유닛 투여 형태가 본원에 제공된 방법에 사용될 수 있다. 개별 투여 형태는 경구, 피부, 점막 (제한 없이, 설하, 협측, 직장, 비강 또는 질을 포함함) 또는 비경구 (제한 없이, 피하, 근육내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 활액내, 방광내 또는 정맥내를 포함함) 또는 안구 투여에 적합할 수 있다. 바람직한 약학 조성물 및 단일 유닛 투여 형태는 경구 투여에 적합하다.

특정 양태에서, 약학 조성물은 중량 대비 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 약 5% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 30%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 2.5%, 약 0.1% 내지 약 1% 또는 약 0.25% 내지 약 0.5%의 아탈루렌을 포함한다. 특정 양태에서, 약학 조성물은 중량 대비 약 0.1%, 약 0.25%, 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80% 또는 약 90%의 아탈루렌을 포함한다. 특정 양태에서, 약학 조성물은 중량 대비 약 0.25%, 약 0.5% 또는 약 1%의 아탈루렌을 포함한다.

특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 약 1 mg 내지 약 5,000 mg, 약 10 mg 내지 약 2,000 mg, 약 50 mg 내지 약 1,000 mg, 약 100 mg 내지 약 1,000 mg 또는 약 100 mg 내지 약 500 mg의 아탈루렌을 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 약 125 mg, 약 200 mg, 약 325 mg, 약 400 mg 또는 약 500 mg의 아탈루렌을 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 약 120 mg 내지 약 130, 약 195 mg 내지 약 205 mg, 약 320 mg 내지 약 330 mg, 약 395 mg 내지 약 405 mg, 또는 약 495 mg 내지 약 505 mg의 아탈루렌을 포함한다.

특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물 중 아탈루렌은 본원에 제공된 바와 같은 아탈루렌의 유리산이다.

특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물 중 아탈루렌은 본원에 제공된 바와 같은 아탈루렌의 염 형태이다.

본원에 제공된 약학 조성물은 유닛 투여 형태 또는 다중-투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 유닛 투여 형태는 당업계에 알려진 패키징을 사용하여 인간 또는 동물 대상체에 투여하기에 적합한 물리적으로 분리된 유닛을 지칭한다. 각각의 유닛-용량은 필요한 약학 담체 또는 부형제와 함께 원하는 치료적 효과를 생산하기에 충분한 활성 성분(들)의 소정의 양을 함유한다. 유닛 투여 형태의 예는 제한 없이 개별 패키징된 패킷, 사셰(sachet) 또는 병 또는 점적기를 포함한다. 유닛 투여 형태는 분획 또는 이의 배수로 투여될 수 있다. 다중-투여 형태는 격리된 또는 조합된 유닛 투여 형태로서 투여될, 단일 용기에 패키징된 복수의 동일한 유닛 투여 형태이다. 다중-투여 형태의 예는 과립 또는 분말의 패킷 또는 사셰, 정제 또는 캡슐의 바이알 또는 병, 또는 점적기를 통한 비경구, 경구 또는 안구 투여를 위한 유체 온스, 파인트 또는 갤런의 액체 용액 병을 포함한다.

본원에 제공된 약학 조성물은 일정 기간에 걸쳐 분할 용량으로서 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 지속기간은 치료되는 환자의 연령, 체중 및 병태에 따라 달라질 수 있으며, 알려진 테스트 프로토콜을 사용하여, 또는 인 비보 또는 인 비트로 테스트 또는 진단적 데이터로부터의 외삽에 의해, 또는 특정 임상 인자의 관찰에 의해 경험적으로 결정할 수 있음이 이해된다. 임의의 특정 개인에 대해, 특이적 투여량 양생법은 개인의 필요 및 약학 조성물의 투여를 투여하거나 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정될 수 있음이 추가로 이해된다.

경구 제형

본원에 제공된 약학 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 특정 양태에서, 경구 투여를 위해 본원에 제공된 약학 조성물은 경구 투여를 위한 고체, 반고체 또는 액체 투여 형태로 제공된다. 본원에 사용된 바와 같이, 경구 투여는 또한 협측, 설측 및 설하 투여를 포함한다. 적합한 경구 투여 형태는 정제, 설하 또는 협측 필름 (즉, "빠른-용융"), 츄잉가능한 정제, 발포성 정제, 분산성 정제, 미니-정제, 캡슐, 환제, 스트립, 트로키, 로젠지, 알약, 경구용 필름, 카셰, 펠렛, 약용 츄잉 검, 벌크 분말 또는 과립, 발포성 또는 비-발포성 분말 또는 과립, 경구 미스트, 용액, 에멀젼, 현탁액, 웨이퍼, 스프링클, 엘릭시르 및 시럽을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 활성 성분 외에도, 약학 조성물은 바인더, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 계면활성제, 윤활제, 활택제, pH-개질제, 착색제, 염료-이동 억제제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁 및 분산제, 보존제, 용매, 용매화제, 비-수성 액체, 유기산 및 이산화탄소 공급원을 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다.

바인더 또는 과립기는 정제에 응집성을 부여하여 정제가 압축 후에 온전하게 남아 있도록 한다. 적합한 바인더 또는 과립기는 전분, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분 및 전호화 전분 (예컨대, STARCH 1500); 젤라틴; 당류, 예컨대, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀 및 락토스; 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 아일랜드 이끼 추출물, 판와르 검, 가티 검, 이사브골 껍질의 점액질, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 비검, 낙엽송 아라보갈락탄, 분말 트라가칸스 및 구아 검; 셀룰로스, 예컨대, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 (CMC), 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 (HEC), 하이드록시프로필셀룰로스 (HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC); 미정질 셀룰로스, 예컨대, AVICEL^®-PH-101, AVICEL^®-PH-103, AVICEL^® RC-581, AVICEL^®-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 충전제는 활석, 칼슘 카보네이트, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

적합한 희석제는 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 소듐 클로라이드, 건식 전분 및 분말 설탕을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 희석제, 예컨대, 만니톨, 락토스, 소르비톨, 수크로스 및 이노시톨은 충분한 양으로 존재할 때 일부 압축된 정제에 특성을 부여하여 츄잉함으로써 입에서 붕괴되도록 할 수 있다. 이러한 압축된 정제는 츄잉가능한 정제로서 사용될 수 있다.

적합한 붕해제는 한천; 벤토나이트; 셀룰로스, 예컨대, 메틸 셀룰로스 및 카복시메틸 셀룰로스; 목재 제품; 천연 스펀지; 양이온-교환 수지; 알긴산; 검, 예컨대, 구아 검 및 VEEGUM^® HV; 시트러스 펄프; 가교된 셀룰로스, 예컨대, 크로스카멜로스; 가교된 중합체, 예컨대, 크로스포비돈; 가교된 전분; 칼슘 카보네이트; 미정질 셀룰로스, 예컨대, 소듐 전분 글리콜레이트; 폴라크릴린 포타슘; 전분, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 및 전호화 전분; 클레이; 알리근스(aligns); 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공된 약학 조성물은 중량 대비 약 0.5 내지 약 15% 또는 약 1 내지 약 5%의 붕해제를 함유할 수 있다.

적합한 윤활제는 칼슘 스테아레이트; 마그네슘 스테아레이트; 미네랄 오일; 경 미네랄 오일; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리콜, 예컨대, 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 스테아르산; 소듐 라우릴 설페이트; 활석; 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유를 포함하는 수소화된 식물성 오일; 아연 스테아레이트; 에틸 올레이트; 에틸 라우레이트; 한천; 전분; 리코포디움; 실리카 또는 실리카 겔, 예컨대, AEROSIL^® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) 및 CAB-O-SIL^® (보스턴의 Cabot Co., MA); 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공된 약학 조성물은 중량 대비 약 0.1 내지 약 5%의 윤활제를 함유할 수 있다.

적합한 활택제는 콜로이드성 이산화규소, CAB-O-SIL^® (보스턴의 Cabot Co., MA) 및 무-석면 활석을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 착색제는 승인되고 인증된 수용성 FD&C 염료, 및 알루미나 수화물 상에 현탁된 수불용성 FD&C 염료, 및 레이크 안료(color lakes) 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 레이크 안료는 중금속의 수화 산화물에 대한 수용성 염료의 흡착에 의해, 불용성 형태의 염료를 생성하는 조합물이다. 적합한 향미제는 식물, 예컨대, 과일로부터 추출한 자연 향료, 및 쾌적한 미각을 생산하는 화합물, 예컨대, 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트의 합성 블렌드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨, 시럽, 글리세린, 및 인공 감미료, 예컨대, 사카린 및 아스파탐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 유화제는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (TWEEN^® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80 (TWEEN^® 80) 및 트리에탄올아민 올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 현탁제 및 분산제는 소듐 카복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검, 아카시아, 소듐 카보메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 보존제는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산 첨가물, 소듐 벤조에이트 및 알콜을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜 및 시럽을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 에멀젼에 활용된 적절한 비-수성 액체는 미네랄 오일 및 면실유를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 유기산은 시트르산, 푸마르산, 아스코르브산 및 타르타르산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이산화탄소의 적합한 공급원은 소듐 바이카보네이트 및 소듐 카보네이트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 많은 담체 및 부형제가 동일한 제형 내에서도 복수의 기능을 제공할 수 있음을 이해해야 한다.

경구 투여용 정제로서 본원에 제공된 약학 조성물은 압축된 정제, 정제 분쇄물, 추잉가능한 로젠지, 빠르게 용해하는 정제, 발포성 정제, 미니 정제, 비드, 코팅된 비드, 다중 압축된 정제, 또는 장용-코팅 정제, 당-코팅된 정제 또는 필름-코팅된 정제로서 제공될 수 있다. 장용-코팅된 정제는 위산의 작용에 저항하나 장에서 용해 또는 붕해되는 물질로 코팅된 압축된 정제이므로, 위의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호한다. 장용-코팅은 지방산, 지방, 페닐 살리실레이트, 왁스, 셸락, 암모니아화된 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 당-코팅된 정제는 당 코팅에 의해 둘러싸인 압축된 정제이며, 이는 불쾌한 맛 또는 냄새를 감추고 정제를 산화로부터 보호하는 데 유익할 수 있다. 필름-코팅된 정제는 수용성 재료의 얇은 층 또는 필름으로 덮인 압축된 정제이다. 필름 코팅은 하이드록시에틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적인 특성화를 부여한다. 다중 압축된 정제는 층이 있는 정제 및 압착-코팅된 또는 건식-코팅된 정제를 포함하는 1 회 초과의 압축 사이클에 의해 제조된 압축된 정제이다.

정제 투여 형태는 활성 성분으로부터 단독으로 또는 바인더, 붕해제, 제어-방출 중합체, 윤활제, 희석제 및/또는 색료를 비롯한 본원에 기재된 하나 이상의 담체 또는 부형제와 조합하여 분말, 결정 또는 과립 형태로 제조될 수 있다. 향미제 및 감미제는 츄잉가능한 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용하다.

경구 투여를 위해 본원에 제공된 약학 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분 또는 칼슘 알기네이트로부터 제조될 수 있는 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. 건식-충전된 캡슐 (DFC)로서 또한 알려진 경질 젤라틴 캡슐은 2 개의 섹션으로 이루어져 있으며, 하나는 다른 쪽 위로 미끄러져, 활성 성분을 완전히 에워싼다. 연질 탄성 캡슐 (SEC)은 글리세린, 소르비톨 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화된 연질 구형 쉘, 예컨대, 젤라틴 쉘이다. 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 것들이다. 본원에 제공된 액체, 반고체 및 고체 투여 형태는 캡슐에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여 형태는 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세리드 중 용액 및 현탁액을 포함한다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용해를 변형 또는 유지하기 위해 당업자에게 알려진 바와 같이 코팅될 수 있다.

경구 투여를 위해 본원에 제공된 약학 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 엘릭시르 및 시럽을 포함하는 액체 및 반고체 투여 형태로 제공될 수 있다. 에멀젼은 하나의 액체가 수-중-유 또는 유-중-수일 수 있는 다른 액체 전체에 작은 구체 형태로 분산되는 2-상 시스템이다. 에멀젼은 약학적으로 허용가능한 비-수성 액체 또는 용매, 용매화제 또는 유화제, 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약학적으로 허용가능한 현탁제 및 보존제를 포함할 수 있다. 알콜 수용액은 약학적으로 허용가능한 아세탈, 예컨대, 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈, 예컨대, 아세트알데히드 디에틸 아세탈; 및 하나 이상의 수산기를 갖는 수-혼화성 용매, 예컨대, 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함한다. 엘릭시르는 투명하고 단맛이 나는 하이드로알콜성 용액이다. 시럽은 당류, 예를 들어, 수크로스의 농축된 수용액이며, 보존제를 또한 함유할 수 있다. 예를 들어, 액체 투여 형태의 경우, 폴리에틸렌 글리콜 중 용액은 투여를 위해 편리하게 측정될 수 있도록 충분한 양의 약학적으로 허용가능한 액체 담체, 예컨대, 물로 희석될 수 있다.

다른 유용한 액체 및 반고체 투여 형태는 본원에 제공된 활성 성분(들), 및 1,2-디메톡시메탄, 디글라임, 트리글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르를 포함하는 디알킬화된 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜을 함유하는 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 여기서 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 지칭한다. 이들 제형은 하나 이상의 항산화제, 예컨대, 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 비설파이트, 소듐 메타비설파이트, 티오디프로피온산 및 이의 에스테르, 및 디티오카바메이트를 추가로 포함할 수 있다.

경구 투여를 위해 본원에 제공된 약학 조성물은 또한 리포솜, 미셀, 미소구체, 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수 있다.

경구 투여를 위해 본원에 제공된 약학 조성물은 액체 투여 형태로 재구성되는 비-발포성 또는 발포성 정제 또는 과립 및 분말로서 제공될 수 있다. 비-발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 희석제, 감미료 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함할 수 있다.

특정 양태에서, 약학 조성물은 고체 경구 투여 형태로서 제형화된다. 특정 양태에서, 약학 조성물은 액체 경구 투여 형태로서 제형화된다. 특정 양태에서, 유닛 투여 형태는 물, 우유, 탄산 음료, 주스, 과일 주스, 과일 펀치, 사과 소스, 요구르트, 푸딩, 아이스크림, 이유식, 분유 또는 콩 또는 곡물 기반 제품을 비제한적으로 포함하는 약학적으로 허용가능한 액체 또는 반-고체 용매화제에 혼합된 후 현탁액으로서 제공된다.

특정 양태에서, 본원은 약학 조성물을 제공하며, 이는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일 양태에서, 약학 조성물은 분말로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 미세화된 분말로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 나노입자로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 과립으로서 제형화된다. 다른 양태에서, 하나 이상의 부형제는 폴리덱스트로스, 만니톨, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시에틸 셀룰로스, 크로스포비돈, 인공 향미료, 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 인공 향미료는 인공 바닐라 향료이다.

본원은 추가적으로 중량 대비 약 25%의 아탈루렌; 중량 대비 약 1%의 콜로이드성 이산화규소; 및 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 아탈루렌, 및 폴리덱스트로스, 폴록사머 (예컨대, 폴록사머 407), 폴리에틸렌 글리콜 (예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 3350), 만니톨, 하이드록시에틸 셀룰로스, 인공 바닐라 향미료, 크로스포비돈, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트 (예컨대 식물성 기원함)로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 아탈루렌, 및 현탁제, 맛-차폐를 또한 제공할 수 있는 결합제, 계면활성제, 붕해제 및 기타 부형제로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다. 일 양태에서, 약학 조성물은 분말로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 미세화된 분말로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 나노입자로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 과립으로서 제형화된다. 다른 양태에서, 아탈루렌은 중량 대비 약 25%와 같은 양으로 존재한다. 다른 양태에서, 하나 이상의 부형제는 폴리덱스트로스, 만니톨, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시에틸 셀룰로스, 크로스포비돈, 인공 바닐라 향료 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 하나 이상의 부형제 (및 제형 총 중량의 이들의 비)는 현탁제, 예컨대, 중량 대비 약 26%의 Liteesse® Ultra [정제된 폴리덱스트로스], 결합제, 예컨대, 중량 대비 약 26%의 만니톨, 계면활성제, 예컨대, 중량 대비 약 10.0%의 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 중량 대비 약 4%의 Lutrol® 마이크로 F127 [폴록사머 407 분말], 붕해제, 예컨대, 중량 대비 약 5%의 크로스포비돈, 및 각각 중량 대비 약 2% 미만의 기타 부형제, 예컨대, 중량 대비 약 1%의 Cab-O-Sil^TM, 하이드록시에틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트 [비-소(bovine)] 및 중량 대비 약 1%의 콜로이드성 이산화규소로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원은 추가로 중량 대비 약 25%의 아탈루렌, 중량 대비 약 26%의 폴리덱스트로스, 중량 대비 약 26%의 만니톨, 중량 대비 약 3%의 폴록사머, 중량 대비 약 10%의 폴리에틸렌 글리콜, 중량 대비 약 2%의 하이드록시에틸 셀룰로스, 중량 대비 약 5%의 크로스포비돈, 중량 대비 약 1%의 인공 바닐라 향료, 중량 대비 약 1%의 콜로이드성 이산화규소 및 중량 대비 약 1%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 양태에서, 약학 조성물은 분말로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 미세화된 분말로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 나노입자로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 과립으로서 제형화된다.

본원은 추가로 약 120 mg 내지 약 1005 mg 범위의 아탈루렌, 약 133 mg 내지 약 1030 mg 범위의 폴리덱스트로스, 약 137 mg 내지 약 901 mg 범위의 만니톨, 약 19 mg 내지 약 147 mg 범위의 폴록사머, 약 52 mg 내지 약 402 mg 범위의 폴리에틸렌 글리콜, 약 7 mg 내지 약 59 mg 범위의 하이드록시에틸 셀룰로스, 약 26 mg 내지 약 201 mg 범위의 크로스포비돈, 약 3 mg 내지 약 29 mg 범위의 인공 바닐라 향료, 약 5 mg 내지 약 39 mg 범위의 콜로이드성 이산화규소 및 약 5 mg 내지 약 39 mg 범위의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 양태에서, 약학 조성물은 분말로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 분말로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 미세화된 분말로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 나노입자로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 과립으로서 제형화된다.

본원은 추가로 약 130 mg의 아탈루렌, 약 133 mg의 폴리덱스트로스, 약 137 mg의 만니톨, 약 19 mg의 폴록사머, 약 52 mg의 폴리에틸렌 글리콜, 약 7 mg의 하이드록시에틸 셀룰로스, 약 26 mg의 크로스포비돈, 약 3 mg의 인공 바닐라 향료, 약 5 mg의 콜로이드성 이산화규소 및 약 5 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 양태에서, 약학 조성물은 분말로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 미세화된 분말로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 나노입자로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 과립으로서 제형화된다.

본원은 추가로 약 205 mg의 아탈루렌, 약 210 mg의 폴리덱스트로스, 약 216 mg의 만니톨, 약 30 mg의 폴록사머, 약 82 mg의 폴리에틸렌 글리콜, 약 12 mg의 하이드록시에틸 셀룰로스, 약 41 mg의 크로스포비돈, 약 6 mg의 인공 바닐라 향료, 약 8 mg의 콜로이드성 이산화규소 및 약 8 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 양태에서, 약학 조성물은 분말로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 미세화된 분말로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 나노입자로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 과립으로서 제형화된다.

본원은 추가로 약 330 mg의 아탈루렌, 약 338 mg의 폴리덱스트로스, 약 348 mg의 만니톨, 약 48 mg의 폴록사머, 약 132 mg의 폴리에틸렌 글리콜, 약 19 mg의 하이드록시에틸 셀룰로스, 약 66 mg의 크로스포비돈, 약 9 mg의 인공 바닐라 향료, 약 13 mg의 콜로이드성 이산화규소 및 약 13 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 양태에서, 약학 조성물은 분말로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 미세화된 분말로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 나노입자로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 과립으로서 제형화된다.

본원은 추가로 약 405 mg의 아탈루렌, 약 415 mg의 폴리덱스트로스, 약 427 mg의 만니톨, 약 59 mg의 폴록사머, 약 162 mg의 폴리에틸렌 글리콜, 약 24 mg의 하이드록시에틸 셀룰로스, 약 81 mg의 크로스포비돈, 약 12 mg의 인공 바닐라 향료, 약 16 mg의 콜로이드성 이산화규소 및 약 16 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 양태에서, 약학 조성물은 분말로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 미세화된 분말로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 나노입자로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 과립으로서 제형화된다.

본원은 추가로 약 505 mg의 아탈루렌, 약 518 mg의 폴리덱스트로스, 약 453 mg의 만니톨, 약 74 mg의 폴록사머, 약 202 mg의 폴리에틸렌 글리콜, 약 30 mg의 하이드록시에틸 셀룰로스, 약 101 mg의 크로스포비돈, 약 15 mg의 인공 바닐라 향료, 약 20 mg의 콜로이드성 이산화규소 및 약 20 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 양태에서, 약학 조성물은 분말로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 미세화된 분말로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 나노입자로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 과립으로서 제형화된다.

본원은 추가로 약 1005 mg의 아탈루렌, 약 1030 mg의 폴리덱스트로스, 약 901 mg의 만니톨, 약 147 mg의 폴록사머, 약 402 mg의 폴리에틸렌 글리콜, 약 59 mg의 하이드록시에틸 셀룰로스, 약 201 mg의 크로스포비돈, 약 29 mg의 인공 바닐라 향료, 약 39 mg의 콜로이드성 이산화규소 및 약 39 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 양태에서, 약학 조성물은 분말로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 미세화된 분말로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 나노입자로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 과립으로서 제형화된다.

특정 양태에서, 유닛 투여 형태는 약 35 mg 내지 약 5,600 mg의 아탈루렌, 약 35 mg 내지 약 2800 mg의 아탈루렌, 약 35 mg 내지 약 1,400 mg의 아탈루렌, 약 125 mg 내지 약 1,000 mg의 아탈루렌, 약 250 mg 내지 약 1,000 mg의 아탈루렌, 약 325 mg 내지 약 1,000 mg의 아탈루렌, 또는 약 500 mg 내지 약 1,000 mg의 아탈루렌을 포함한다.

특정 양태에서, 유닛 투여 형태는 약 35 mg, 약 50 mg, 약 70 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 140 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 280 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 560 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 1,000 mg, 약 1,400 mg, 약 2800 mg 또는 약 5600 mg의 아탈루렌을 포함한다.

특정 양태에서, 유닛 투여 형태는 약 125 mg, 약 250 mg 또는 약 1,000 mg의 아탈루렌을 포함한다.

보다 특정 양태에서, 유닛 투여 형태는 125 mg, 250 mg 또는 1,000 mg의 아탈루렌을 포함한다.

특정 양태에서, 약학 조성물은 분말로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 미세화된 분말로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 나노입자로서 제형화된다. 다른 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 과립으로서 제형화된다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 패킷 또는 사셰에 패키징된다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 열-밀봉된 적층된 알루미늄 패킷 또는 사셰에 패키징된다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 아동-보호용(child-resistant) 패킷 또는 사셰에 패키징된다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌, 알루미늄 호일, 접착제 및 밀봉 필름의 층을 포함하는 패킷 또는 사셰에 패키징된다. 특정 양태에서, 약학 조성물은 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병을 비제한적으로 포함하는 병에 제공될 수 있다.

특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 재구성을 위한 과립으로서 제형화된다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 경구 현탁액으로서 재구성하기 위한 과립으로서 제형화된다.

특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 물, 우유, 탄산 음료, 주스, 과일 주스, 과일 펀치, 사과 소스, 요구르트, 푸딩, 아이스크림, 이유식, 분유 또는 콩 또는 곡물 기반 제품을 비제한적으로 포함하는 약학적으로 허용가능한 액체 또는 반-고체 용매화제와 함께 현탁액에 혼합함으로써 투여 전에 재구성된다.

특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 물과 함께 현탁액에 혼합함으로써 투여 전에 재구성된다. 일 양태에서, 125 mg의 아탈루렌의 유닛 투여 제형의 재구성은 현탁액의 총 부피에서 약 25 mg/mL 이상의 공칭 농도를 달성하기 위해 아탈루렌을 함유하는 병에 직접적으로 약 5 mL 이상의 물을 첨가함으로써 수행된다. 다른 양태에서, 250 mg의 아탈루렌의 유닛 투여 제형의 재구성은 현탁액의 총 부피에서 약 25 mg/mL 이상의 공칭 농도를 달성하기 위해 아탈루렌을 함유하는 병에 직접적으로 약 10 mL 이상의 물을 첨가함으로써 수행된다. 다른 양태에서, 500 mg의 아탈루렌의 유닛 투여 제형의 재구성은 현탁액의 총 부피에서 약 25 mg/mL 이상의 공칭 농도를 달성하기 위해 아탈루렌을 함유하는 병에 직접적으로 약 20 mL 이상의 물을 첨가함으로써 수행된다. 다른 양태에서, 1000 mg의 아탈루렌의 유닛 투여 제형의 재구성은 현탁액의 총 부피에서 약 25 mg/mL 이상의 공칭 농도를 달성하기 위해 아탈루렌을 함유하는 병에 직접적으로 약 40 mL 이상의 물을 첨가함으로써 수행된다.

다른 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물을 함유하는 유닛 투여 형태는 용량 제조 시에만 개봉된다. 각각의 유닛 투여 형태의 전체 내용물을 액체 또는 반-고체 용매화제와 함께 현탁액에 혼합하며, 여기서 액체는 30 mL (1 온스) 이상이거나, 반-고체는 3 테이블스푼 이상이다. 제조된 용량을 투여하기 전에 잘 혼합해야 한다. 액체 또는 반-고체 용매화제의 양은 환자의 선호도에 기반하여 증가될 수 있다.

특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 유리산 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 아탈루렌을 포함하며, 여기서 약학적으로 허용가능한 염은 마그네슘 염, 포타슘 염, 소듐 염, 트로메타민 염, L-리신 염, L-아르기닌 염, N-메틸 글루카민 염 또는 L-히스티딘 염이다.

입자 크기

특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 향상된 용해도를 갖는 아탈루렌의 미세화된 형태를 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 향상된 용해도 및/또는 용해 속도를 갖는 아탈루렌의 나노입자 형태를 포함한다.

구체적인 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 아탈루렌의 미세화된 형태를 포함하며, 여기서 아탈루렌 입자의 >90%는 향상된 용해도를 갖는 약 1-10 미크론 사이의 직경 (D₉₀ 값)을 갖는다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 향상된 용해도를 갖는 약 10 미크론, 약 9 미크론, 약 8 미크론, 약 7 미크론, 약 6 미크론, 약 5 미크론, 약 4 미크론, 약 3 미크론, 약 2 미크론 또는 약 1 미크론 의 D₉₀ 값을 갖는 아탈루렌의 미세화된 형태를 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 향상된 용해도 및/또는 용해 속도를 갖는 약 1-5 미크론 사이의 D₉₀ 값을 갖는 아탈루렌의 미세화된 형태를 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 향상된 용해도 및/또는 용해 속도를 갖는 약 5 미크론, 약 4 미크론, 약 3 미크론, 약 2 미크론 또는 약 1 미크론의 D₉₀ 값을 갖는 아탈루렌의 미세화된 형태를 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 향상된 용해도를 갖는 아탈루렌의 나노입자 형태를 포함한다. 구체적인 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 아탈루렌의 나노입자 형태를 포함하며, 여기서 아탈루렌 입자의 >90%는 약 0.1 미크론, 약 0.09 미크론, 약 0.08 미크론, 약 0.07 미크론, 약 0.06 미크론, 약 0.05 미크론, 약 0.04 미크론, 약 0.03 미크론, 약 0.02 미크론 또는 약 0.01 미크론의 D₉₀ 값을 갖는다.

본원은 약 2 μm 내지 약 12 μm의 부피 가중된 평균 직경 D[4,3]을 갖는 아탈루렌의 미세화된 형태를 제공된다. 본원은 또한 약 1 μm 내지 약 3 μm의 표면 가중된 평균 직경 D[3,2]를 갖는 아탈루렌의 미세화된 형태를 제공한다. 본원은 추가로 약 5 μm 내지 약 26 μm 범위의 D₉₀ 입자 크기, 약 1 μm 내지 약 6 μm 범위의 D₅₀ 입자 크기, 또는 약 0.1 μm 내지 약 1.5 μm 범위의 D₁₀ 입자 크기를 갖는 아탈루렌의 형태를 제공한다.

키트

본원에 제공된 약학 조성물은 당업자에게 잘 알려진 패키징 재료를 사용하여 제조 물품으로서 제공될 수 있다. 약학 패키징 재료의 예는 블리스터 팩, 병, 패킷, 사셰, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 시린지, 점적기 및 선택된 제형 및 의도된 관리 및 치료 모드에 적합한 임의의 패키징 재료를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원은 의사가 사용할 때 대상체에 대한 활성 성분의 적절한 양의 투여를 단순화할 수 있는 키트를 제공한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 키트는 본원에 제공된 약학 제형의 용기 및 투여 형태 및 이의 사용 설명서를 포함한다. 특정 양태에서, 키트에 포함된 설명서는 아탈루렌의 투여를 위한 투여량 및/또는 투약 양생법에 관한 가이던스를 제공한다.

특정 양태에서, 키트는 본원에 기재된 하나 이상의 다른 치료제(들)를 포함하는 용기에서의 본원에 제공된 약학 제형의 투여 형태를 포함하는 용기를 포함한다. 특정 양태에서, 약학 제형은 경구 현탁액을 위한 백색 내지 회백색 분말로서 제공된다. 특정 양태에서, 약학 제형은 매트릭스 및/또는 현탁제, 계면활성제, 및/또는 부형제를 포함한다. 특정 양태에서, 약학 제형은 경구 현탁액용 과립으로서 제공된다. 특정 양태에서, 경구 현탁액용 약학 제형은 125, 250 또는 1000 mg의 활성 약물 물질을 함유하는 용량 강도로 알루미늄-호일, 아동-보호용 사셰 (패킷)에 패키징된다. 특정 양태에서, 키트는 경구 현탁액용 약학 제형 (125, 250 또는 1000 mg 또는 매칭하는 위약)의 하나 이상의 투여량 강도를 포함하는 패킷 또는 사셰를 포함한다.

본원에 제공된 키트는 활성 성분을 투여하는 데 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예는 시린지, 무-바늘 주사기, 드립백, 패치, 점적기 및 흡입기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에 제공된 키트는 활성 성분을 투여하는 데 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 활성 성분이 용해되어 비경구 투여에 적합하거나 경구 투여용 현탁액으로서 재구성될 수 있는 미립자가 없는 멸균 용액을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 비히클의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 주사용수 USP, 소듐 클로라이드 주사제, 링거 주사제, 덱스트로스 주사제, 덱스트로스 및 소듐 클로라이드 주사제, 및 젖산화된 링거 주사제를 비제한적으로 포함하는 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜을 비제한적으로 포함하는 수-혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 비제한적으로 포함하는 비-수성 비히클.

사용 방법

아탈루렌은 유럽 회원국, 아이슬란드, 리히텐슈타인 및 노르웨이에서 2 세 이상, 또는 이스라엘, 대한민국, 칠레 및 우크라이나에서 5 세 이상 보행 환자에서 DMD 유전자의 넌센스 돌연변이로 인한 뒤센 근이영양증의 치료를 위해 제시되며; 여기서, 디스트로핀 유전자에서 넌센스 돌연변이의 존재는 유전적 테스트에 의해 결정되어야 한다. 대조적으로, 더 어린 환자 (예컨대, 5 세 미만)에서 임의의 디스트로핀 복원 요법의 효능을 평가하는 것은 이 연령대에서 nmDMD로 진단된 환자 수가 적기 때문에 도전적이었다. 더욱이, 5 세 미만의 아동은 성장 및 성숙의 결과로서 근육 기능의 안정화 또는 개선을 나타내는 경향이 있다. 따라서, 근육 기능을 판정하는 데 사용되는 일상적인 측정은 유익한 약물 효과를 검출할 가능성이 적다.¹⁴ 또한 ≥2 내지 <5 세 그룹에서 검증된 효능 판정의 결여가 있었다. 일 예에서, 판정, 예컨대, 6-분 도보 거리 (6MWD)는 환자의 협조가 필요하므로, 어린 아동에게 사용하기에 적합하지 않을 수 있다.¹⁴ 추가적으로, 자연사 데이터는 ≥2 내지 <5 세 그룹의 nmDMD가 있는 아동이 발달 근육 기능, 예컨대, TFT를 판정하는 데 일상적으로 사용되는 측정치 중 일부에서 개선 및/또는 안정화를 또한 보일 수 있음을 시사한다. 다른 예에서, 4 세 미만의 남아의 경우, nmDMD에서 일반적으로 사용되는 기능적 판정인 노쓰 스타 보행 판정 (NSAA)에서의 많은 기능은 기능, 예컨대, 한 다리로 기립 및 호핑하는 것을 포함하여 전형적으로 발달하는 남아에 의해 아직 확실하게 수행되지 않는다.¹⁸ 3 세가 되면, 전형적으로 발달한 남아의 85%가 NSAA의 17 개 항목 중 8 개 (기립, 10 m 도보, 의자로부터의 앉은 자세에서 일어서기, 스텝 오르기-오른쪽 다리, 스텝 오르기-왼쪽 다리, 자리에 앉기, 점프하기, 달리기)를 완전히 수행할 수 있으며, 100%는 이러한 항목 중 3 개 (기립, 10 m 도보, 의자로부터의 앉은 자세에서 일어서기)를 수행할 수 있는 반면, 4 세가 되면, 전형적으로 발달한 남아의 85%가 17 개의 모든 NSAA 항목을 수행할 수 있다. 이와 같이, ≥2 및 <5-세 연령 그룹의 남아가 확실하게 수행할 수 있는 항목 (즉, 8 개- 및 3 개-항목의 NSAA)만 포함하도록 NSAA 척도를 수정하는 것은 이 더 어린 연령 그룹의 기능적 판정에 가장 적합한 접근법이다.¹⁸

어린 남아에서 디스트로핀 복원 요법이 가장 큰 장기적인 이익을 초래할 가능성이 있기 때문에¹⁶, NCT02819557 2상, 다중 용량 공개-라벨 시험은 ≥2 내지 <5 세의 nmDMD가 있는 남아에서 아탈루렌의 안전성 및 PK를 평가하기 위해 실시되었다. 이 더 어린 환자 집단에서 비교가능한 안전성 및 PK는 또한 아탈루렌 효능 데이터의 외삽을 지지할 수 있으며, 더 어린 아동에서 nmDMD 치료 연구와 연관된 일부 문제를 극복하는 데 도움이 될 수 있다. NCT02819557 시험은 근육 기능에 대한 아탈루렌의 영향의 평가만을 허용하였다. ≥2 내지 <5 세 연령의 환자에서 효능을 입증해야 하는 본질적인 문제 및 비교기 그룹의 결여를 고려할 때 이러한 연구의 실행가능성이 제한적이기 때문에 아탈루렌 효능의 최종적인 판정을 추론할 수 없다. 본원에 기재된 연구에 사용된 TFT 및 NSAA 이차 엔드포인트는 이 연령대의 환자에 대해 신중하게 해석되어야 하지만, 이들은 보행 속도 및 보행 소실에 대한 진행을 포함하여 nmDMD 환자의 기능 소실에 대해 예측한다.¹⁹ 따라서, TFT 및 NSAA는 다른 방법이 존재하지 않을 때 약물 이익을 판정하는 유용한 측정치이다.

희귀한 유전적 병태가 있는 더 어린 집단에서 효능을 평가하는 것이 어렵기 때문에, 수용된 관행은 더 어린 환자 집단에 대해 수득된 PK 및 안전성 데이터가 일단 비교가능한 고령 환자 집단과 상관관계가 있는 것으로 밝혀지면 고령 집단으로부터의 효능 데이터의 외삽을 허용할 수 있음을 시사한다. 이 비교는 허용가능한 방법론이며 ≥2 내지 <5-세의 nmDMD 환자 집단에서 약물의 이익을 입증할 수 있는 유일한 실행가능한 방법일 수 있다. 나이가 많은 아동에서 볼 수 있는 것들과 비교하여 약물의 비교가능한 혈장 수준 및 안전성은 더 어린 집단에서 비교가능한 효능 및 유리한 이익-위험 프로파일의 표시일 가능성이 높다. PK 및 안전성 데이터 외에도, 효능의 외삽은 동일한 연구 약물의 사용, 비교가능한 용량 수준, 작용 기전, 예상되는 질환 진행 및 측정가능한 바이오마커의 생산을 비롯한 다른 인자를 기반으로 할 수 있다.

NCT02819557 연구의 제한은 작은 샘플 크기 및 공식적인 효능 판정을 위한 비교기 그룹의 결여를 포함한다. 더 어린 환자 집단에서 권장되는 희소 PK 샘플링의 사용과 페어링하여 집단 PK 분석의 사용은 종래의 방법을 사용하여 PK 매개변수를 계산할 수 있는 정도를 제한하였다. 더욱이, 해당 집단 (2-5세 범위의 nmDMD 환자)에 대한 효능 판정은, 이 연령 그룹의 아동이 시간이 지남에 따라 운동 기능이 개선 및/또는 안정화되기 시작할 것으로 예상되기 때문에 또한 신중하게 해석해야 한다. 따라서, 얼마나 많은 기능적 개선이 아탈루렌 요법에 기인할 수 있는지는 불분명하다.¹⁴ 또한, 본원에 기재된 TFT 및 NSAA 결과는 아탈루렌 치료 28 주 및 52 주에 수득된 데이터에서 볼 수 있듯이 nmDMD가 있는 더 어린 환자에서 아탈루렌 요법의 이익을 시사한다. 본원에 기재된 TFT 결과에 의해 입증된 아탈루렌 치료의 효과는 1). 4 개의 계단 내려가기, 2). 4 개의 계단 오르기, 3). 앙와위에서 기립, 및 4). 10 미터 도보/달리기에 대한 시간과 관련되어 있으며, 각각은 연구 기간에 걸쳐 기준선으로부터 전반적인 개선을 보여주었다. 또한, 평균 16 개-항목의 NSAA 점수는 기준선보다 개선된 것으로 나타났으며, NSAA 8 개- 및 3 개-항목 판정에서 유사한 개선을 보였지만, 후자의 판정에서 상한 효과로 인해 더 낮은 정도를 보였다.

즉각적인 nmDMD 환자 집단에서, ≥2 세 및 <5 세 환자에서 아탈루렌의 최적 혈장 농도 범위에 도달하는 것은 ≥5 세 환자에서 관찰된 바와 유사한 장기적인 치료적 이익을 나타낼 것으로 예상된다. 따라서, 이 연구에서 수득된 바와 같이 더 어린 환자 집단 (≥2 세 및 <5 세)에서 아탈루렌의 안전성 및 PK 결과를 초기 연구의 나이가 많은 nmDMD 집단 (≥5 세)으로부터 수득된 아탈루렌에 대한 안전성 및 PK 결과와 비교함으로써, 더 어린 집단에 대한 효능 가능성이 외삽될 수 있다.

더 어린 nmDMD 환자 집단에 대한 치료 옵션이 결여되었기 때문에, 나이가 많은 nmDMD 환자 집단으로부터의 아탈루렌 안전성, 효능 및 PK 결과의 외삽은 더 어린 nmDMD 환자 집단에 대한 디스트로핀 복원 요법이 변경할 수 없는 DMD와 연관된 기능적 저하에도 불구하고 기능성이 더 오랜 시간 기간 동안 유지되도록 보장하여, 긴급한 미충족 의료 요구를 충족시킬 수 있음을 나타낼 수 있을 것으로 예상된다.

실시예

초기 연구에서 나이가 많은 nmDMD 집단 (≥5 세)으로부터 수득된 아탈루렌에 대한 안전성, 효능 및 PK 결과의 비교는 더 어린 nmDMD 집단에 대해 수득된 안전성 및 PK 결과를 기반으로 한 더 어린 nmDMD 집단 (≥2 내지 < 5 세)에 대한 효능 가능성을 입증하기 위해 통계적으로 허용가능한 수단이다.

더 어린 집단에서 아탈루렌의 혈장 수준 및 안전성을 나이가 많은 아동에게서 보이는 것들과 유사한 것으로 결정하였다. 따라서, 비교가능한 효능 및 이익-위험 프로파일을 예상할 수 있다. 즉각적인 연구의 제한은 작은 샘플 크기 및 공식적인 효능 판정을 위한 비교기 그룹의 결여였다. 초기 PK (0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 시간에 샘플링됨)의 사용 이후 집단 PK 분석 (24 시간 기간에 걸쳐 추정된 노출을 기반으로 한 평균 혈장 농도를 결정하기 위함)의 사용은 종래의 방법을 사용하여 계산할 수 있는 PK 매개변수를 제한하였다. 임의의 경우에, 소아 nmDMD 집단에 대한 임의의 효능 판정은 이 연령 그룹의 환자가 초기 몇 년 동안 운동 기능이 안정화되기 시작함에 따라 달성할 것으로 예상되는 발달 이정표와 균형을 이루어야 한다. 따라서, 더 어린 환자의 연령에 따라 경험하는 운동 기능의 불가피하게 점진적인 손실을 고려하여 (본원에 기재되고 도시된 TFT 및 NSAA 결과에서와 같이) 이러한 병발 인자를 판정해야 한다.

하기 기재된 바와 같이 소아 환자를 하기 표 I에 간략히 기재된 NCT02819557 임상 시험에 따라 아탈루렌을 이용한 치료와 관련된 안전성 및 PK에 대해 조사하였다:

표 1: 임상 프로토콜 개요

연구 약물

이 연구에 사용된 연구 약물 아탈루렌은 아동-보호용 알루미늄 호일 패킷 또는 사셰에 패키징된 현탁액용 백색 내지 회백색 분말/과립의 형태였다. 각각의 패킷 또는 사셰는 제형 총 중량의 25%로서 약물 물질을 함유하였다.

연구 설계

40 mg/kg/일 연구 약물의 총 용량을 1 일당 3 회의 분할 용량으로서 투여하였다. 투여된 제1 용량은 아침에 10 mg/kg이었고, 투여된 제2 용량은 정오에 10 mg/kg이었고, 투여된 제3 용량은 저녁에 20 mg/kg이었다.

투약은 기준선에서 환자의 체중을 기반으로 하였다. 체중을 임상 방문시마다 판정하였다. 환자의 체중이 기준선으로부터 ≥10% 변화된 경우 실제 용량을 재-계산하였다.

연구 약물의 제1 용량을 클리닉에서 투여하고, 투여 날짜 및 시간을 기록하였다. 투약을 연구의 PK 부분 동안 4 주간, 및 확장 기간 동안 추가로 48 주간 계속하였다. 확장 기간은 이 환자 집단에서 아탈루렌의 장기적인 안전성 및 효능을 판정하기 위해 설계하였다.

평가는 유전자 시퀀싱을 위한 혈액 샘플링, 아탈루렌 PK를 위한 혈액 샘플링, 활력 징후, 키, 체중, 신체 검사, 혈액학 소변검사, 12-리드 ECG, 기호성 설문지, 유해 효과 (AE), 병행 의약 및 비-DMD-관련된 Ae를 포함하였다. 단일-용량 및 정상-상태 혈장 농도의 경우, 혈액 샘플을 용량-전 및 1 일차 (2차 방문) 및 28 일차 (3차 방문)에 용량-후 1, 2, 4, 6, 8 및 10 시간에 수집하였다. 아탈루렌 혈장 농도는 탠덤 질량 분석법 (LC-MS/MS)을 이용한 검증된 액체 크로마토그래피를 사용하여 결정하였으며, 0.500 μg/mL의 정량화 하한 (LOQ)을 가졌다. 효능 평가는 하기 기재된 바와 같이 채택된 TFT 및 NSAA를 포함하였다.

치료 양생법

환자는 위에 기재된 바와 같이 52 주의 아탈루렌을 받았다. 각각의 환자는 체중 킬로그램을 기반으로 한 용량으로 시작하였다. 연구 약물을 아침에 10 mg/kg 용량, 정오에 10 mg/kg 용량, 저녁에 20 mg/kg 용량으로 TID로 투여하였다. 용량은 125, 250 또는 1000 mg의 연구 약물을 함유하는 하나 이상의 호일 패킷 또는 사셰로부터 선택된 유닛 용량 패키지의 조합으로부터 환자 체중을 기반으로 하여 투여하였다.

투약은 기준선에서 환자의 체중을 기반으로 하였다. 체중을 임상 방문시마다 판정하였다. 환자의 체중이 기준선으로부터 ≥10% 이상 변화한 경우, 투여할 용량을 재-계산하였다.

각각의 용량은 식사 후 ~30 분 이내에 복용하였다. 투약 간격은 아침 및 정오 용량 사이에 약 6 시간 (±1 시간), 정오 및 저녁 용량 사이에 약 6 시간 (±1 시간), 저녁 용량 및 다음날 아침 용량 사이에 약 12 시간 (±1 시간)이었다. 제조된 각각의 용량은 제조 직후에 투여하였다. 제조된 용량은 냉장보관 (2 내지 8 ℃)된 경우 제조의 24 시간 이내에, 또는 실온 (15 내지 30 ℃)에서 3 시간 이내에 섭취하지 않을 경우 폐기한다. 클리닉 직원은 각각의 환자 또는 부모/보호자에게 각각의 용량에 대해 각각의 키트로부터 꺼내야 할 구체적인 수의 사셰를 설명하고, 약물 제조에 관한 상세한 구두 지침을 제공하였다. 또한, 약물 공급이 분배될 때 환자 또는 부모/보호자에게 상세한 서면 약물 혼합 및 투약 설명서를 제공하였다.

통계적 고려사항

이 연구에 대한 12 명의 환자의 표적 샘플 크기는 공식적인 통계적 고려사항을 기반으로 하지 않았다. 집단 PK 시뮬레이션의 예비 결과는 연구 설계 (샘플 크기 및 희소 샘플링 전략)가 대상체 탈락 및/또는 누락된 샘플에 대한 일반적인 잠재력에도 불구하고 PK 매개변수 (CL/F 및 Vd/F) 예측에 적절한 정밀도를 제공할 것임을 나타낸다.^20,21

아탈루렌에 대한 혈장 농도의 관찰된 값을 용량 수준에 따라 각각의 방문 및 시점에서 요약하였다. 서술적 통계 (n, 평균, 표준편차 [SD], 변동계수 [CV%], 중앙값, 최솟값 및 최댓값) 및 기하평균 및 이들의 CV%를 계산하였다. PK 매개변수 (AUC_0-6, AUC_0-10, C_최대 (0-6 시간) C최저 (0-6 시간), t최대 (0-6 시간), 축적 비율 (AR) (AUC), AR (C_최대))을 실제 샘플링 및 투약 시간을 사용하여 파생하였다. LOQ 미만의 농도를 비-구획 분석 (NCA) 매개변수 계산을 위해 0으로 설정하였다.

시한 기능 테스트 (TFT)의 경우, 기준선 값 (연구 1일차), 기준선-이후 값 및 기준선 값으로부터의 변화를 요약한 결과를 i). 10 미터 도보/달리기, ii). 4 개의 계단 오르기, iii). 4 개의 계단 내려가기, 및 iv). 앙와위에서 기립에 소요된 시간을 비롯하여 4 개의 테스트 각각에 대해 별도로 분석하였다. 10 m 도보/달리기 테스트를 한 번 판정하였다. TFT 수행에 소요된 시간이 30 초를 초과하거나, 대상체가 질환 진행으로 인해 TFT를 수행할 수 없는 경우, 요약 분석을 위해 30 초 값을 설정하였다. 시간 값 초는 다음의 서술적 통계를 사용하여 요약하였다: n, 평균, SD, 중앙값, 범위 및 95% 신뢰 구간. 관찰된 값 및 TFT의 기준선으로부터의 변화는 평가가능한 집단에 따라 요약하였다.

NSAA 16-포인트 척도에 대한 특정 판정은 소아 환자 집단에 대한 발달 단계를 반영하도록 수정하였으며, 예컨대, "리프트 헤드(Lifts Head)"를 총계로부터 제거하였으며, NSAA 척도의 항목 3 및 8을 소아의 더 어린 연령 그룹에서의 변화를 검출하기 위해 추가로 수정하였다.^18,22 모든 대상체 (n=14)에 대해 동일한 분석을 사용하였다.

결과

nmDMD를 갖는 총 14 명의 소아 환자를 스크리닝하고 등록하였으며; 모두 안전성, PK 및 평가가능한 집단에 포함되었으며, 모두 PK 및 확장 단계를 비롯한 연구를 완료하였다. 모든 대상체는 평균 연령이 3.4 세 (2 내지 4 세 범위)인 남성이었으며; 대상체 중 6 명 (42.9%)이 기준선에서 코르티코스테로이드를 복용하고 있었다. 아탈루렌의 투약은 12 주마다 판정되는 환자 체중 킬로그램 (kg)당 약물 밀리그램 (mg)을 기반으로 하였다. 모든 환자에게 연구의 PK 부분 동안 4 주간 및 확장 기간 동안 48 주간 아침, 정오 및 저녁에 각자 10-, 10-, 20-mg/kg의 1 일 3 회 용량으로 40 mg/kg/일 용량의 아탈루렌을 투여하였다. 확장 기간은 이 환자 집단에서 아탈루렌의 장기적인 안전성 및 효능을 판정하기 위해 설계하였다. 수득된 결과는 이 소아 집단에서 52-주 기간에 걸쳐 투여된 아탈루렌의 안전성, PK 및 잠재적인 임상 이익에 대한 필요한 판정을 제공하였다.

기존 집단 약동학 모델

확장된 모델 (2013/2014)은 모델을 개발하는 데 이전에 사용된 데이터 (nmCF 환자로부터의 데이터 제외)와 풀링된 연구 026 및 030으로부터의 데이터를 포함하는 시간-순서의 데이터세트에 적합하였다.²³ 2013/2014로부터의 집단 PK 분석은 건강한 성인, nmDMD 환자 및 nmCF 환자로부터의 풀링된 데이터에 대한 가장 강력한 적합성이 1차 흡수 및 선형 클리어런스가 있는 2 개-구획 모델을 사용하여 달성하였음을 밝혔다. 흡수율은 용량에 따라 달랐고, 상대적 생체이용률은 시간 (시간에 따라 감소), 제형 (1 일차) 또는 (정상-상태에서의) 질환 상태에 따라 달랐다. 중앙 구획의 겉보기 구강 클리어런스 및 부피는 체중과 관련이 있었고, 주행성 변동의 영향은 클리어런스에 포함되었다. 이 모델은 본원에서 "nmDMD 상대적 F 모델 (2017)"로서 지칭되며, nmDMD가 있는 건강한 지원자 및 2 세 이상의 아동을 위한 최종 집단 PK 모델로 간주된다.

nmDMD 상대적 F 모델 (2017) 및 nmDMD 클리어런스 모델 (2017)을 사용한 정상-상태 노출 비교

nmDMD 환자에서 예측된 아탈루렌 노출의 민감도를 판정하기 위해, AUC_0-24, C_ave 및 C_최대의 사후 추정치를 다음의 두 모델을 사용하여 계산하였다: nmDMD 상대적 F 모델 (2017) 및 nmDMD 클리어런스 모델 (2017). 표 2에 도시된 바와 같이, 경쟁모델은 1 일차에 더 낮은 노출을 예측하고 정상-상태에서 더 높은 노출을 예측하는 경향이 있었다. 어떤 모델이 더 정확한 노출을 제공하는지 확실히 판정할 수는 없지만, 2 개의 모델로부터 예측된 노출의 상이함은 전반적으로 상대적으로 작다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 따라서, 2 개의 모델을 비교할 때, C_ave의 전반적인 분포는 정상-상태에서 크게 상이하지 않다.

표 2: 노출의 개별 추정치에서의 백분율 상이함

약동학

평균 (SD) 혈장 아탈루렌 농도-시간 프로파일을 표 3에 제공하였다. 프로파일은 1 일차 및 28 일차에 유사한 패턴을 따랐으며, 대부분의 대상체에 대해 아침 용량-후 대략 2 시간 및 아침 용량-후 8 시간 (즉, 정오 용량 후 2 시간)에서 피크 농도가 나타났다. 아탈루렌의 제2 용량은 제1 용량 후 6 시간에 투여하였다. 표 3에 도시된 바와 같이, 여러 PK 매개변수의 값은 방문에 걸쳐 유사하였고, 용량에 걸쳐 약물 축적의 결여를 지지하였으며, 여기서 AUC는 (시간*μg/mL)로서, 혈장 농도는 (μg/mL)로서, t최대 (0-6 시간)는 (시간)으로서 제공하였고, AUC_0-6 및 C최대 (0-6 시간)에 대한 축적 비율 (AR)은 각자 0.99 및 1.02였으며, 이는 명백한 축적이 없음을 나타낸다.

표 3. 아탈루렌 혈장 약동학적 결과

약동학적 결과

아탈루렌 PK를 모든 14 명의 대상체에 대해 계산하였다. 2차 방문 및 3차 방문에 대해 AUC_0-6, AUC_0-10, C_최대 (0-6 시간), C_{최저@6시간} 및 t_최대 (0-6 시간)에 대한 데이터를 제공하였다. 평균 혈장 농도-시간 곡선은 두 PK 방문 모두에서 유사한 패턴을 따랐다. AUC_0-6 및 C_최대의 축적 비율은 각자 0.99 및 1.02였다.

효능 판정

28 주 및 52 주의 치료 이후 아탈루렌 효능의 판정을 도면에 도시하였다. 아탈루렌을 이용한 치료는 28 주차 및 52 주차에 기준선으로부터의 시한 기능 테스트에서 개선을 보여주었다. 이 분석에서, 1 명의 환자는 28 주차에 임의의 TFT를 완료하지 않았으므로, 28 주차 TFT 분석 중 임의의 것에 포함되지 않았다. 이 환자 외에도, 제2 환자는 4 개-계단 내려가기에 대한 기준선 시간을 갖지 않았고, 28- 또는 52-주 4 개-계단 내려가기 분석에 포함되지 않았다.

기능적 결과를 도 1a, 1b, 1c 및 1d에 도시된 바와 같이 연구에서 수득하였다. 도 1a에서 도시된 바와 같이, 4 개의 계단을 내려오는 데 소요된 평균 시간 (SD)은 각자, 본 분석에 포함된 12 명의 환자 중에서 28 주차의 7.1 초의 평균 기준선으로부터 0.6 (±1.93) 초, 및 포함된 13 명의 환자 중에서 52 주차의 7.5 초의 평균 기준선으로부터 2.2 (±2.58) 초 감소하였다. 28 주차 및 52 주차로부터의 결과의 비교는 각자 7.17 (±26.43) 퍼센트 및 24.22 (±28.32) 퍼센트의 각자의 평균 개선 백분율 (SD)을 보여준다.

도 1b에 도시된 바와 같이, 4 개의 계단을 오르는 평균 시간은 데이터가 수집된 13 명의 환자에 대해 28 주차 (N=13), 및 데이터가 수집된 14 명의 환자에 대해 52 주차 (N=14)에 각자 1.8 (±4.85) 초 및 2.6 (±5.0) 초 저감하였다. 28 주차 및 52 주차로부터의 결과의 비교는 각자 9.10 (±29.63) 퍼센트 및 23.36 (±26.25) 퍼센트의 평균 개선 백분율 (SD)을 보여준다.

도 1c에 도시된 바와 같이, 앙와위에서 기립 판정에서 기준선으로부터의 평균 개선은 28 주차에 판정된 환자 (N=13) 및 52 주차에 판정된 환자 (N=14) 사이에서 유사하였다.

도 1d에 도시된 바와 같이, 기준선에서 10 m 도보/달리기 판정을 위한 평균 시간은 평가된 13 명의 환자 중에서 6.7 (±2.46) 초였으며, 각자 28 주차에 0.8 (±1.54) 초, 및 52 주차에 판정된 14 명의 환자에 대해 1.1 (±1.35) 초의 기준선 값으로부터의 평균 저감을 나타냈다. 28 주차 및 52 주차로부터의 결과의 비교는 28 주차에 8.35%, 및 52 주차에 14.54%의 각자의 평균 개선 백분율을 보여준다.

도 2a, 2b 및 2c에 도시된 바와 같이 연구에서 노쓰 스타 보행 판정 (NSAA) 결과를 수득하였다. TFT 분석에서 논의된 결과와 유사하게, 28 주차에 NSAA를 완료하지 않은 환자를 분석으로부터 제외하였다. 그러나, 모든 환자를 기준선 및 52 주차 판정에 포함하였다.

도 2a에 도시된 바와 같이, 28 주차 및 52 주차에 수득된 16 개-항목의 NSAA에 대한 결과를 비교하였다. 28 주차에 NSAA 총점의 평균 (SD) 값은 데이터를 수집한 13 명의 환자에 대해 19.8 (±6.17)(N=13)이었고, 16.2 (±4.76)의 기준선 값보다 3.5 (±3.43) 포인트 또는 24.88% 개선되었다. 52 주차에 NSAA 총점의 평균 (SD) 값은 데이터를 수집한 14 명의 환자에 대해 21.5 (±6.48)(N=14)였으며, 16.0 (±4.66)의 기준선 값보다 5.5 (±4.43) 포인트 또는 36.63% 개선되었다.

도 2b에 도시된 바와 같이, 28 주차 및 52 주차에 수득된 8 개-항목의 NSAA에 대한 결과를 비교하였다. 28 주차에 8 개-항목의 NSAA 점수에 대한 평균 (SD) 값은 12.1 (+3.12)(N=13)이었고, 10.5 (±2.67)의 기준선 값 보다 15.14% 개선되었다. 52 주차에 8 개-항목의 NSAA 점수에 대한 평균 (SD) 값은 12.8 (+3.12)(N=14)이었고, 10.5 (±2.56)의 기준선 값보다 23.31% 개선되었다.

도 2c에 도시된 바와 같이, 28 주차 및 52 주차에 수득된 3 개-항목의 NSAA에 대한 결과를 비교하였다. 28 주차에 3 개-항목의 NSAA 점수에 대한 평균 (SD) 값은 5.8 (±0.38)(N=13)이었고, 5.4 (±0.65)의 기준선 값보다 10.26% 개선되었다. 52 주차에 3 개-항목의 NSAA 점수에 대한 평균 (SD) 값은 5.6 (+0.63)(N=14)이었고, 5.4 (±0.63)의 기준선 값보다 6.31% 개선되었다.

효능 결과

모든 시한 기능 테스트 판정은 기준선으로부터 전반적인 개선을 보여주었다.

4 개의 표준 계단을 내려오는 데 소요된 평균 (SD) 시간은 28 주차 (5차 방문) 및 52 주차 (7차 방문)에 각자 7.17 (26.433) 퍼센트 및 24.22 (28.322) 퍼센트 감소하였다. 계단 오르기 테스트에 대해 유사한 경향이 나타났는데, 이는 28 주차 및 52 주차에 각자 9.10 (29.630) 퍼센트 및 23.36 (26.249) 퍼센트의 평균 (SD) 개선을 나타냈다.

앙와위에서 기립 판정의 개선은 28 주차 및 52 주차에 유사하였다. 10 미터 달리기/도보 판정은 28 주차에 8.35 (22.778) 퍼센트, 및 52 주차에 14.54 (14.862) 퍼센트의 평균 (SD) 개선을 나타냈다. 16.0 (4.66)의 기준선 값에 대한 평균 (SD) 16 개-항목의 NSAA 총점에서 개선을 보여주었다.

28 주차에 총점에 대한 평균 (SD) 값은 19.8 (6.17)이었고, 24.88 (27.203) 퍼센트 개선되었다. 52 주차에 총점에 대한 평균 (SD) 값은 21.5 (6.48)였고, 36.63 (29.956) 퍼센트 개선되었다.

8 개-항목 및 3 개-항목의 NSAA 하위척도에서 유사한 개선이 더 적은 정도로 나타났다. 기호성 특성화의 측면에서, 아동의 반응에 기반하여 의약을 만족하다는 데 10 명 (71.5%)의 반응자가 동의하거나 강하게 동의한 반면, 2 명 (14.3%)은 동의하지 않았다. 2 명 (14.3%)의 반응자만이 환자에게 의약을 주는 데 문제가 있다고 보고하였다.

하기 기재된 바와 같이 소아 환자는 하기 표 2에 간략하게 기재된 임상 시험에 따라 아탈루렌을 이용한 치료와 관련된 안전성 및 PK에 대해 조사될 수 있다:

표 2: 임상 프로토콜 개요

참고문헌

본원에 기재된 구체적인 양태는 예시의 목적을 위한 것이지만, 설명은 본원에 개시된 구체적인 양태에 의해 범주가 제한되지 않는다는 것이 이해될 것이다. 이러한 양태는 설명의 여러 양태를 설명하기 위한 것이다. 임의의 동등한 양태는 이 설명의 범주 내에 있는 것으로 의도된다. 실제로, 본원에 도시되고 기재된 것들 외에도, 설명의 다양한 변형이 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이며, 이러한 변형은 또한 이 설명의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims

넌센스 돌연변이 매개된 뒤센 근이영양증 (nmDMD)을 갖는 인간 소아 환자에서 nmDMD를 호전 또는 관리하는 방법으로서,
2 세 이상 내지 5 세 미만 범위의 연령을 갖는 환자에게 환자 체중을 기반으로 한 아탈루렌의 치료적 유효량을 경구 투여하여, 24 시간 기간 동안 약 1 μg/mL 이상 내지 약 20 μg/mL 범위의 평균 혈장 농도에 도달시키는 단계를 포함하는,
방법.
제1항에 있어서, 환자가 생후 6 개월 이상 내지 2 세 미만 범위의 연령을 갖는 것인, 방법.
제1항에 있어서, 아탈루렌의 치료적 유효량이 환자 체중을 기반으로 하여 40 mg/kg/일의 알라루렌이고, 도달된 평균 환자 혈장 농도가 24 시간 기간 동안 약 1 μg/mL 이상 내지 약 20 μg/mL의 범위에 있는 것인, 방법.
제3항에 있어서, 40 mg/kg/일의 치료적 유효량이 10 mg/kg의 아침 용량, 10 mg/kg의 정오 용량 및 20 mg/kg의 저녁 용량으로서 투여되며, 여기서 아침 및 정오 용량 사이의 시간 기간이 6 시간이고, 정오 및 저녁 용량 사이의 시간 기간이 6 시간이고, 저녁 용량 및 다음날 아침 용량 사이의 시간 기간이 12 시간인, 방법.
제1항에 있어서, 아탈루렌의 치료적 유효량이 환자 체중을 기반으로 하여 80 mg/kg/일의 아탈루렌이고, 도달된 평균 환자 혈장 농도가 24 시간 기간 동안 약 1 μg/mL 이상 내지 약 20 μg/mL의 범위에 있는 것인, 방법.
제5항에 있어서, 80 mg/kg/일의 치료적 유효량이 20 mg/kg의 아침 용량, 20 mg/kg의 정오 용량 및 40 mg/kg의 저녁 용량으로서 투여되고, 여기서 아침 및 정오 용량 사이의 시간 기간이 6 시간이고, 정오 및 저녁 용량 사이의 시간 기간이 6 시간이고, 저녁 용량 및 다음날 아침 용량 사이의 시간 기간이 12 시간인, 방법.
제4항 또는 제6항에 있어서, 용량은 식사 후 30 분 이내에 임의로 투여되는 것인, 방법.