KR20070067173A

KR20070067173A - 이정점 입도 분포를 갖는 고체 미립자 타달라필

Info

Publication number: KR20070067173A
Application number: KR1020077009473A
Authority: KR
Inventors: 쥬디스 아론힘; 가이 삼부르스키; 이호쇼아 오바디아
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2005-08-29
Filing date: 2006-08-29
Publication date: 2007-06-27
Also published as: JP2008518041A; WO2007027612A2; CA2610668A1; EP1843770A2; EP1843770B1; ES2308750T3; US20070098804A1; ATE398451T1; BRPI0606122A2; DE602006001510D1; WO2007027612A3; IL185938A0; PL1843770T3; PT1843770E

Abstract

이정점 입도 분포를 갖는 고체 미립자 타달라필이 제공된다.

Description

이정점 입도 분포를 갖는 고체 미립자 타달라필{SOLID PARTICULATE TADALAFIL HAVING A BIMODAL PARTICLE SIZE DISTRIBUTION}

관련 출원

본 출원은 2005년 8월 9일 출원된 미국 가출원 번호 제60/712,589호의 우선권 주장을 청구하며, 이는 본 명세서에서 참고로 인용한다.

발명의 분야

본 발명의 분야는 이정점 입도 분포를 갖는 고체 미립자 타달라필에 관한 것이다.

타달라필은 환형 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 특정 포스포디에스테라아제 효소인 PDE 5의 효능있고 선택적인 억제제이다. PDE5를 억제하면 cGMP의 양이 증가하여 민무늬근이 이완되고 혈류량이 증가한다. 따라서, 타달라필은 현재 남성 발기 부전의 치료에 사용되고 있다. 타달라필은 실질적으로 수난용성인 결정 고체라고 PDR에서 보고되어 있다. 수난용성 약물의 입도는 약물의 입도에 의해 영향을 받는다고 한다. 미국 특허 제6,821,975호는 하기 화학식으로 표시되며, 약 40 미크론(40 μ) 미만의 입도를 갖는 입자를 90% 이상 함유하는 화합물의 유리 약물 미립자 형태를 청구한다.

타달라필과 같은 수난용성 약물의 입도 분포("PSD")는 이의 생체 이용율에 크게 영향을 미칠 수 있다. 그러나, 비교적 입도가 작은 활성 약학 성분이 얻어지는 경우, 분쇄와 같은 입도를 감소시키는 공정은 분말의 특성에 악영향을 미친다. 예컨대, 분쇄에 의해 다량의 매우 미세한 고체를 제조할 수 있는데, 분쇄는 분말의 유동 특성에 악영향을 미칠 수 있다. 양호한 특성(예, 유동 특성)을 가지면서 바람직한 PSD를 갖는 타달라필에 대한 수요가 당업계에 존재한다.

발명의 개요

일구체예에서, 본 발명은 이정점 입도 분포를 갖는 고체 미립자 타달라필을 제공한다.

일구체예에서, 본 발명은 레이저 회절법에 의해 부피를 측정시

a) 41 μ < d(0.9) ≤ 81 μ;

b) 41 μ < d(0.9);

c) 41 μ < d(0.7) ≤ 81 μ;

d) 45 μ < d(0.9) ≤ 70 μ;

e) 60 μ ≤ d(0.5) ≤ 80 μ;

f) 5 μ ≤ d(0.5) ≤ 15 μ;

g) lO μ ≤ d(0.5) ≤ 15 μ;

h) 5 μ ≤ d(0.5) ≤ 10 μ; 및

i) 1 μ ≤ d(O.l) ≤ 2 μ

중 1 이상의 입도 분포를 갖는 고체 미립자 타달라필을 제공한다.

일구체예에서, 본 발명은 2 이상의 상이한 입도 분포를 갖는 고체 미립자 타달라필을 조합하는 것을 포함하는, 상기 구체예 중 어느 하나의 고체 미립자 타달라필의 제조 방법을 제공한다.

약학적 조성물 및 이의 용도도 제공된다.

도 1은 본 발명의 범위 내의 고체 미립자 타달라필에 대한 대표적인 입도 분포를 도시한다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 일구체예는 이정점 입도 분포를 갖는 고체 미립자 타달라필을 포함한다. 분말 또는 미립자 과립 형태의 고상 타달라필은 공칭 입도가 수∼수백 미크론, μ(10^-6 m) 범위인 타달라필 덩어리의 복수의 불연속 입자 또는 개별 단위로 이루어진다. 이정점 입도 분포란 두개의 최대치가 존재하는 입자의 분포를 지칭한 다.

이정점 입도 분포에서는 타달라필의 일부만이 크기가 감소되어야 하기 때문에, 입도에 있어서 과도한 감소를 거친 입자가 최종 생성물에는 거의 없다. 이러한 입자들은 분말의 유동 특성에 악영향을 미치는 미세 고체이다. 또한, 이정점 입도 분포는 일반적으로 양호한 벌크 특성, 양호한 혼합 특성 및 양호한 용해 프로필과 같은 이점을 갖는다.

종종, 전체 누적 PSD(입도 분포)를 기준으로 하여 미립자 타달라필 또는 이의 제1 도함수의 시료를 비교하는 것은 불편하거나 실용적이지 않다. 본 발명과 관련된 대부분의 경우에, d(0.X) = Y(여기서 X 및 Y는 아리비아 숫자임)로 표시되고, 각각의 "d"는 누적 PSD 곡선 상의 각각의 점을 나타내는 누적 분포 곡선 상의 각각의 점을 기준으로 하여 고체 미립자 타달라필의 시료를 비교할 수 있다. 숫자 "X"는 "Y" 이하의 공칭 입도를 갖는 집단 중 입자의 퍼센트(수, 부피 또는 중량)를 나타낸다. 즉, d(0.9) = 41 μ은 입자의 90%가 이 값 이하의 부피를 갖는 분포를 말한다. 41 μ < d(0.9) ≤ 81 μ의 경우, 입자의 90%가 이 범위 내 값의 부피를 가짐을 의미한다. 예컨대, 이 값이 60 μ이라면, 입자의 90%가 0 내지 60 μ의 부피를 갖는다.

일구체예에서, 본 발명은 하기 PSD 중 1 이상을 갖는 고체 미립자 타달라필(출발 물질로서 사용되지 않는 한 이정점을 나타냄)을 제공한다:

A1) 41 μ < d(0.9) ≤ 81 μ;

A2) 41 μ < d(0.9);

A3) 41 μ < d(0.7) ≤ 81 μ;

A4) 45 μ < d(0.9) ≤ 70 μ;

B1) 5 μ ≤ d(0.5) ≤ 15 μ;

B2) 1O μ ≤ d(0.5) ≤ 15 μ;

B3) 5 μ ≤ d(0.5) ≤ 10 μ; 및

C) 1 μ ≤ d(O.l) ≤ 2 μ

본 발명은 하기 입도 분포의 조합을 제공한다: A1 단독; A2 단독; A3 단독; A4 단독; A5 단독; B1 단독; B2 단독; B3 단독; C 단독; A1 및 B1의 조합; A1 및 B2의 조합; A1 및 B3의 조합; A1 및 C의 조합; A1, B1 및 C의 조합; A1, B2 및 C의 조합; A1, B3 및 C의 조합; A2 및 B1의 조합; A2 및 B2의 조합; A2 및 B3의 조합; A2 및 C의 조합; A2, B1 및 C의 조합; A2, B2 및 C의 조합; A2, B3 및 C의 조합; A3 및 B1의 조합; A3 및 B2의 조합; A3 및 B3의 조합; A3 및 C의 조합; A3, B1 및 C의 조합; A3, B2 및 C의 조합; A3, B3 및 C의 조합; A4 및 B1의 조합; A4 및 B2의 조합; A4 및 B3의 조합; A4 및 C의 조합; A4, B1 및 C의 조합; A4, B2 및 C의 조합; A4, B3 및 C의 조합; A5 및 B1의 조합; A5 및 B2의 조합; A5 및 B3의 조합; A5 및 C의 조합; A5, B1 및 C의 조합; A5, B2 및 C의 조합; A5, B3 및 C의 조합; B1 및 C의 조합; B2 및 C의 조합; 및 B3 및 C의 조합.

바람직한 이정점 PSD는 41 μ < d(0.9) ≤ 80 μ; 41 μ < d(0.9) ≤ 81 μ 및 5 μ ≤ d(0.5) ≤ 15 μ의 조합; 41 μ < d(0.7) ≤ 81 μ; 41 μ < d(0.9) ≤ 81 μ, 5 μ ≤ d(0.5) ≤ 15 μ 및 1 μ ≤ d(O.l) ≤ 2 μ의 조합을 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 1 μ ≤ d(0.1) ≤ 2 μ; 5 μ ≤ d(0.5) ≤ 10 μ; 및 41 μ < d(0.9) ≤ 80 μ인 고체 미립자 타달라필을 제공한다.

이들 PSD는 이정점이다. 예컨대, PSD가 A1일 경우, PSD에서 0과, 41 μ와 81 μ 사이 값의 범위에서 두개의 최대치가 얻어진다. 다른 구체예에서, 출발 물질은 이정점을 갖지 않지만 조합물의 최종 생성물은 이정점을 갖는 A1-C를 서로 조합하여 이정점 PSD가 얻어진다.

이정점 입도 분포를 갖는 상기한 고체 미립자 타달라필 중 임의의 것은 제1의 입도가 큰 고체 미립자 타달라필을 제2의 입도가 작은 고체 미립자 타달라필과 조합하여 제조될 수 있다. 입도는 소정의 PSD에 따라 조정될 수 있다. 조합 장치로부터 제1 및 제2 미립자 타달라필로의 에너지 투입으로 인해 입자가 실질적으로 감소되지 않는 한, 조합은 당업자에게 공지된 임의의 분말 조합 수단을 이용하여 수행할 수 있다.

입도가 작은 고체 미립자 타달라필 및 입도가 큰 고체 미립자 타달라필은 종래의 기술에 의해 제조할 수 있다. 예컨대, 미가공 상태에서의 입자에 특성을 부여한 후, 예컨대 분쇄 회전 속도 및 공급 속도의 적절한 조건 하에서 핀 밀을 이용하여 타달라필을 분쇄하여, 소정의 범위 내에 있는 입도 값을 갖게 할 수 있다. 샘플링에 의해 분쇄 효율을 모니터링할 수 있다. 분쇄기에의 제1 통과로 소정의 입도 분포를 산출하지 못하는 경우, 1회 이상 더 통과시킨다. 해머 또는 유체 에너지 분쇄기와 같은 다양한 분쇄 기술을 비롯한 다른 방법도 기꺼이 이용 가능하다.

일구체예에서, 41 μ < d(0.9) ≤ 81 μ 및/또는 45 μ < d(0.9) ≤ 70 μ와 같은 40 μ(d(0.9) ≥ 41 μ) 미만의 이정점 PSD를 갖는 고체 미립자 타달라필은 제1의 입도가 큰 고체 미립자 타달라필[d(0.1)∼lO μ이고 d(0.9)∼120 μ임]을 제2의 입도가 작은 고체 미립자 타달라필(제2의 입도가 작은 타달라필 입자의 약 98 부피% 이상이 약 15 μ 이하의 공칭 입도를 가짐)과 조합하여 제조한다. 일구체예에서, 입도가 작은 고체 미립자 타달라필은 d(0.9) < 10 μ이고, 입도가 큰 고체 미립자 타달라필은 d(O.9) = 150 μ 및 lO μ ≤ d(O.l)이다.

고체 미립자 타달라필의 개별 입자들은 형상이 규칙적일 수 있거나 또는 불규칙적일 수 있다. 본 발명의 대부분의 구체예에서, 고체 미립자 타달라필의 개별 입자들은 형상이 불규칙하다. 입자의 형상이 불규칙한 경우, 입자의 공칭 입도는 입도 분석 분야에서 잘 알려진 개념인 소위 등가 구(equivalent sphere)의 치수를 참조한다.

본 발명의 고체 미립자 타달라필을 구성하는 입자는, 특정 구체예에서 단시간의 저강도 초음파 처리시 분해되지 않는, 어느 정도 단단히 결합된 응집체일 수 있는 불연속 입자이다.

본 발명의 고체 미립자 타달라필의 시료 또는 분취량의 개별 입자는 크기가 균일하지 않다. 오히려, 본 발명의 고체 미립자 타달라필의 시료 또는 분취량은 불연속적인 입도의 인접 간격의 배열로 크기가 분류되거나 분포될 수 있는 상이한 크기를 가진 입자로 이루어진다. 간격의 크기가 충분히 작은 경우, 입도 분포의 배열은 연속적인 입도에 가까워진다. 불연속적인 입도 간격의 이러한 집합과 집단을 함께 입도 분포(PSD)라 칭한다.

입도 분포의 측정 및 특성화는 당업계에 잘 알려져 있다. 입도 분포는 본 발명의 고체 미립자 타달라필의 입도 분포를 도시한 도 1에 도시된 바와 같이 그래프로 나타낼 수 있다. 곡선 A를 소위 누적 분포라 한다. 세로 좌표는 가로 좌표 상의 좌표에 표시된 크기 이상의 공칭 입도를 갖는 집단 중 입자의 분획(수, 부피 또는 중량 분획, 바람직하게는 부피 분획)을 나타낸다. 곡선 B는 누적 입도 분포의 제1 도함수를 나타내며, 이를 종종 "불연속 분포"로서 칭한다. 누적 분포(또는 불연속 분포)의 제1 도함수는 누적 분포 곡선에서 변곡점에 상당하는 점에서 최대치를 나타낸다. 도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 고체 미립자 타달라필의 누적 PSD의 제1 도함수는 두개의 최대치를 나타내며, 따라서 PSD를 "이정점"이라 지칭한다. 이정점 PSD는 본 발명의 고체 미립자 타달라필의 구별되는 특징 중 하나이다.

d(0.X)가 수, 부피 또는 중량%를 나타내는지는, PSD를 측정하는 데 사용된 방법에 따라 달라진다. PSD를 측정하는 몇 가지 방법 및 이와 관련된 %의 유형은 당업계에 공지되어 있다. 하기 설명하는 방법에 따라 수행하는, 잘 알려진 레이저 회절법에 의해 PSD를 측정하는 경우, d(0.X)는 부피 평균을 나타낸다. 하나의 기술에 의한 PSD 측정 결과는 통상적인 실험에 의해 경험을 바탕으로 하여 다른 기술로부터 얻은 것과 상관 관계에 있을 수 있음을 당업자는 알고 있다.

본 발명의 고체 미립자 타달라필의 PSD는 바람직하게는 잘 알려진 레이저 회절법을 이용하여 측정한다. 레이저 회절법(낮은 각 레이저광 산란)은 입자의 부피에 감응하여 부피 평균 입도를 제공하는데, 이는 밀도가 일정한 경우 중량 평균 입도에 상당한다. 일부 경우에서, 레이저 회절에 의한 입도 측정은, 입도가 광 불변 산란 효율의 파장보다 작지 않다는 가정을 포함하는, 투사 면적을 기준으로 하는 소위 프라운호퍼 어림법(Fraunhofer approximation)과 입자 불투명도를 이용한다. 소형 셀(small cell) 분산 기구를 구비한 말번 인스트루먼츠의 ""Mastersizer S"는 본 발명의 고체 미립자 타달라필의 PSD를 측정하는 데 유용한 레이저 회절 입도 분석기의 예이다. 정확한 결과를 제공할 수 있는 임의의 레이저 회절법을 이용할 수 있다.

Mastersizer S를 이용하는 측정을 위한 시료는 약 25℃에서 약 10 cst의 점도를 갖는 실리콘 유체와 같은 매질과 시료를 조합하여 제조할 수 있다. 다우 코닝 200(R) F-10 및 Silicaid® F-10은 입도 측정에 유용한 희석제의 예이다. 시료와 희석제(예, F-10 실리콘 유체)의 조합물을 약 20 초 동안 와류 혼합한 후 약 5 초 동안 음파 처리하여 혼합한다. 경질 응집체가 분해되는 것을 방지하기 위해 과도한 음파 처리는 피해야 한다.

본 발명의 다른 구체예는 이정점 PSD를 갖는 고체 미립자 타달라필을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은 하기 입도 분포의 조합물을 함유할 수 있다: A1 단독; A2 단독; A3 단독; A4 단독; A5 단독; B1 단독; B2 단독; B3 단독; C 단독; A1 및 B1의 조합; A1 및 B2의 조합; A1 및 B3의 조합; A1 및 C의 조합; A1, B1 및 C의 조합; A1, B2 및 C의 조합; A1, B3 및 C의 조합; A2 및 B1의 조합; A2 및 B2의 조합; A2 및 B3의 조합; A2 및 C의 조합; A2, B1 및 C의 조합; A2, B2 및 C의 조합; A2, B3 및 C의 조합; A3 및 B1의 조합; A3 및 B2의 조합; A3 및 B3의 조합; A3 및 C의 조합; A3, B1 및 C의 조합; A3, B2 및 C의 조합; A3, B3 및 C의 조합; A4 및 B1의 조합; A4 및 B2의 조합; A4 및 B3의 조합; A4 및 C의 조합; A4, B1 및 C의 조합; A4, B2 및 C의 조합; A4, B3 및 C의 조합; A5 및 B1의 조합; A5 및 B2의 조합; A5 및 B3의 조합; A5 및 C의 조합; A5, B1 및 C의 조합; A5, B2 및 C의 조합; A5, B3 및 C의 조합; B1 및 C의 조합; B2 및 C의 조합; 및 B3 및 C의 조합. 일구체예에서, 입자의 10 부피% 이상이 41 μ < d(0.9) ≤ 81 μ 및/또는 45 μ < d(0.9) ≤ 70 μ와 같은 40 μ(d(0.9) ≥ 41 μ) 이상의 입도를 갖는다.

약학적 조성물은 이정점 PSD를 갖는 타달라필을 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여 제조할 수 있다. 일구체예에서, 입도가 큰 고체 미립자 타달라필[d(0.1)∼lO μ이고 d(0.9)∼120 μ임]을 제2의 입도가 작은 고체 미립자 타달라필(제2의 입도가 작은 타달라필 입자의 약 98 부피% 이상이 약 15 μ 이하의 공칭 입도를 가짐)과 조합한 후, 이 혼합물을 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합한다. 일구체예에서, 입도가 작은 고체 미립자 타달라필은 d(0.9) < 10 μ이고, 입도가 큰 고체 미립자 타달라필은 d(0.9) = 150 μ 및 lO μ ≤ d(0.1)이다.

활성 성분(들) 이외에, 본 발명의 약학적 조성물은 1 이상의 부형제를 함유한다. 다양한 목적으로 부형제를 제제에 첨가한다.

희석제는 고상의 약학적 조성물의 부피를 증가시켜, 환자 및 보호자가 조성물을 함유하는 약학적 제형을 더 용이하게 다룰 수 있게 한다. 고상 조성물에 대한 희석제는 예컨대 미정질 셀룰로오스(예, Avicel®), 미세(microfine) 셀룰로오스, 락토오스, 전분, 전호화분 녹말, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트 린, 덱스트로오스, 이염기 인산칼슘 이수화물, 삼염기 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예, Eudragit®), 염화칼륨, 분말 셀룰로오스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크를 포함한다.

정제와 같은 제형 내에 압착된 고상 약학적 조성물은 압축 후 활성 성분과 다른 부형제를 함께 결합시키는 것을 돕는 등의 작용을 하는 부형제를 포함할 수 있다. 고상의 약학적 조성물에 대한 결합제는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검, 수소화 식물유, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스(예, Klucel®), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(예, Methocel®), 액상 글루코오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예, Kollidon®, Plasdone®), 전호화분 녹말, 알긴산나트륨 및 전분을 포함한다.

조성물에 붕괴제를 첨가하여 환자의 위 내에서의 압착된 고상의 약학적 조성물의 용해 속도를 증가시킬 수 있다. 붕괴제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(예, Ac-Di-Sol®, Primellose®), 콜로이드 이산화규소, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈(예, Kollidon®, Polyplasdone®), 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로오스, 전호화분 녹말, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예, Explotab®) 및 전분을 포함한다.

비압착 고상 조성물의 유동성을 개선하고 투여 정확도를 개선하기 위해 유동 화제를 첨가할 수 있다. 유동화제로서 작용할 수 있는 부형제는 콜로이드 이산화규소, 삼규소마그네슘, 분말 셀룰로오스, 전분, 탈크 및 삼염기 인산칼슘을 포함한다.

분말 조성물을 압착하여 정제와 같은 제형을 제조할 경우, 조성물은 펀치 및 다이(dye)로부터 압력을 받게 된다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이의 표면에 부착하는 경향이 있는데, 이는 제품으로 하여금 피팅(pitting) 및 그 외의 표면 불규칙성을 갖게 할 수 있다. 점착성을 감소시키고 다이로부터 생성물을 용이하게 배출시키기 위해 윤활제를 조성물에 첨가할 수 있다. 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨,나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연을 포함한다.

항료 및 향 강화제는 제형이 환자의 입맛에 더욱 맞도록 한다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는, 약학적 제품에 대한 통상적인 향료 및 향 강화제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.

조성물의 외관을 개선하고/하거나 제품 및 단위 용량 수준에 대한 환자 식별을 촉진하기 위해, 임의의 약학적으로 허용 가능한 착색제를 이용하여 고상 및 액상 조성물(현탁액 또는 유탁액)을 또한 염색할 수 있다.

본 발명의 액상의 약학적 조성물에 있어서, 이정점 입도 분포를 갖는 고체 미립자 타달라필 및 임의의 다른 고상 부형제를 물, 식물유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 액상 담체에 현탁시킨다.

액상 담체에 용해되지 않는 활성 성분 또는 다른 부형제를 조성물 전체에 균일하게 분산시키기 위해 액상의 약학적 조성물은 유화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 액상 조성물에 사용할 수 있는 유화제는 예컨대 젤라틴, 난황, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트래거캔스, 콘드러스(chondrus), 펙틴, 메틸 셀룰로오스, 카르보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜을 포함한다.

제품의 식감을 개선하고/하거나 위장관의 내층을 코팅하기 위해 본 발명의 액상의 약학적 조성물은 또한 점도 향상제를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트래거캔스 및 크산탄 검을 포함한다.

맛을 개선하기 위해 소르비톨, 사카린, 나트륨 사카린, 수크로오스, 아스파르탐, 프룩토오스, 만니톨 및 전화당과 같은 감미료를 첨가할 수 있다.

저장 안정성을 개선하기 위해 알콜, 벤조산나트륨, 부틸화 히드록실 톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 보존 및 킬레이트 제제를 섭취에 안전한 수준으로 첨가할 수 있다.

본 발명에 따르면, 액상 조성물은 또한 글루콘산, 락트산, 시트르산 또는 아세트산, 글루콘산나트륨, 락트산나트륨, 시트르산나트륨 또는 아세트산나트륨과 같은 완충제를 함유할 수 있다. 부형제의 선택과 사용되는 양은 당분야의 표준 절차 및 참고 문헌에 대한 고려와 경험을 바탕으로 제약학자가 용이하게 결정할 수 있다.

본 발명의 고상 조성물은 분말, 과립, 응집체 및 압착 조성물을 포함한다. 고상의 경구 제형이 특히 바람직하다. 임의의 주어진 상황에서의 가장 적절한 투여 형태는 치료할 병태의 특성 및 정도에 따라 달라질 수 있지만, 본 발명의 조성물의 가장 바람직한 투여 경로는 경구이다. 제형은 편리하게는 단위 제형으로 존재할 수 있으며, 약학 분야에 잘 알려진 방법 중 임의의 방법으로 제조할 수 있다.

제형은 정제, 분말, 캡슐, 좌제, 향낭, 트로키 및 로젠지와 같은 고상 제형 뿐 아니라 액상 시럽, 현탁액 및 엘릭시르를 포함한다.

본 발명의 제형은 경질 또는 연질 셸 내에 본 발명의 조성물, 바람직하게는 본 발명의 분말화 또는 과립화 고상 조성물을 함유하는 캡슐일 수 있다. 셸은 젤라틴으로 제조할 수 있으며, 임의로 글리세린 및 소르비톨과 같은 가소제, 및 불투명화제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

활성 성분 및 부형제를 당업계에 공지된 방법에 따라 조성물 및 제형으로 제제화할 수 있다.

타정 또는 캡슐 충전용 조성물은 습윤 과립화에 의해 제조할 수 있다. 습윤 과립화에서, 분말 형태의 활성 성분 및 부형제의 일부 또는 전부를 혼합한 후, 분 말을 과립 내로 응집시키는 액체, 통상적으로 물의 존재 하에 더 혼합한다. 과립을 스크리닝 및/또는 분쇄, 건조한 후, 소정의 입도로 스크리닝 및/또는 분쇄한다. 그 다음 과립을 타정하거나, 또는 타정 전에 유동화제 및/또는 윤활제와 같은 다른 부형제를 첨가할 수 있다.

통상적으로 건식 혼합에 의해 타정 조성물을 제조할 수 있다. 예컨대, 활성 성분과 부형제의 혼합 조성물을 슬러그 또는 시트 내로 압착한 후, 압착 과립으로 분쇄한다. 이어서 압착 과립을 정제 내로 압축할 수 있다.

건식 과립화에 대한 대안으로서, 혼합된 조성물을 직접 압축 기법을 이용하여 압착된 제형 내로 직접 압축할 수 있다. 직접 압축으로 과립이 없는 더욱 균일한 정제가 제조된다. 직접 압축 타정에 특히 적절한 부형제는 미정질 셀룰로오스, 분사 건조된 락토오스, 이칼슘 포스페이트 이수화물 및 콜로이드 실리카를 포함한다. 직접 압축 타정에서의 이들 부형제 및 다른 부형제의 적절한 사용은 직접 압축 타정의 특정 제제에 도전하는 경험과 기술이 있는 당업자에게 공지되어 있다.

본 발명의 캡슐 충전물은 타정과 관련하여 설명한 상기 혼합물 및 과립물 중 임의의 것을 포함할 수 있으나, 이들은 최종 타정 단계를 거치지 않는다.

본 발명의 특정 구체예를 하기 실시예를 이용하여 예시한다.

소형 셀 분산 기구, 디지털 분산 제어기 및 300 RF 렌즈(0.05 μ 내지 900 μ)가 장착된 말번사의 "Mastersizer S"(말번 인스트루먼츠)를 이용하여 입도 및 PSD를 측정하였다. 와류 혼합(10 초) 후 음파 처리(5 초)에 의해 시료를 10 cst F- 10 실리콘 유체에 분산시켰다. 약 300 rpm 재순환기 속도로 시료를 재순환시켰다. 출력은 3$$D 모드로 표시되었다(프라운호퍼 어림법).

실시예에서 사용된 입도가 큰 미립자 타달라필은 d(0.1)∼lO μ 및 d(0.9)∼120 μ이었고, 입자의 약 50%가 d < 45 μ이었다.

실시예에서 사용된 입도가 작은 미립자 타달라필은 최대 입도가 약 15 μ이었다. 대안적으로, 입자의 99.96%가 d < 45 ㎛인 입도가 작은 미립자 타달라필을 사용할 수 있다.

실시예 1

입도가 큰 타달라필 0.38 g과 입도가 작은 타달라필 1.62 g을 조합하여 본 발명에 따른 이정점 입도 분포를 갖는 고체 미립자 타달라필 2 g을 제조하였다.

입도가 큰 미립자 타달라필의 양(x)은 하기와 같이 하여 계산하였다(여기서 d = d(0.9) = 40임).

생성물의 이정점 입도 분포는 하기와 같았다.

d(0.1) = 1.3-1.5 ㎛

d(0.5) = 5-8 ㎛

d(0.9) = 47-61 ㎛

실시예 2

입도가 큰 타달라필 0.42 g과 입도가 작은 타달라필 1.58 g을 조합하여 본 발명에 따른 이정점 입도 분포를 갖는 고체 미립자 타달라필 2 g을 제조하였다. 입도가 큰 미립자 타달라필의 양(x)은 하기와 같이 하여 계산하였다(여기서 d = d(0.9) = 45임).

생성물은 하기 특성을 갖는 이정점 PSD를 가졌다.

d(0.1) = 1.3-1.5 ㎛

d(0.5) = 5-9 ㎛

d(0.9) = 60-65 ㎛

실시예 3

입도가 큰 타달라필 0.54 g과 입도가 작은 타달라필 1.46 g을 조합하여 본 발명에 따른 이정점 입도 분포를 갖는 고체 미립자 타달라필 2 g을 제조하였다. 입도가 큰 미립자 타달라필의 양(x)은 하기와 같이 하여 계산하였다(여기서 d = d(0.9) = 60임).

생성물은 하기 특성을 갖는 이정점 PSD를 가졌다.

d(0.1) = 1.5-1.8 ㎛

d(0.5) = 10-15 ㎛

d(0.9) = 60-80 ㎛

특정의 바람직한 구체예를 참고로 하여 본 발명을 설명하고 실시예를 이용하여 예시하였지만, 본 명세서에 개시된 바의 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 한 설명하고 예시한 본 발명에 대한 변형이 가능함을 당업자는 이해할 것이다. 상기 기재한 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려 하는 것은 아니며, 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예는 통상적인 방법에 대한 상세한 설명을 포함하고 있지 않다. 본 명세서에 언급된 모든 참고 문헌은 그 전체를 참고로 인용한다.

Claims

이정점 입도 분포를 갖는 고체 미립자 타달라필.
제1항에 있어서, 레이저 회절법에 의해 부피를 측정시

a) 41 μ < d(0.9) ≤ 81 μ;

b) 41 μ < d(0.9);

c) 41 μ < d(0.7) ≤ 81 μ;

d) 45 μ < d(0.9) ≤ 70 μ;

e) 60 μ ≤ d(0.5) ≤ 80 μ;

f) 5 μ ≤ d(0.5) ≤ 15 μ;

g) lO μ ≤ d(0.5) ≤ 15 μ;

h) 5 μ ≤ d(0.5) ≤ 10 μ; 및

i) 1 μ ≤ d(O.l) ≤ 2 μ

중 1 이상의 입도 분포를 갖는 것인 고체 미립자 타달라필.
제2항에 있어서, 41 μ < d(0.9) ≤ 81 μ의 입도 분포를 갖는 것인 고체 미립자 타달라필.
제2항에 있어서, 41 μ < d(0.9)의 입도 분포를 갖는 것인 고체 미립자 타달 라필.
제2항에 있어서, 41 μ < d(0.7) ≤ 81 μ의 입도 분포를 갖는 것인 고체 미립자 타달라필.
제2항에 있어서, 45 μ < d(0.9) ≤ 70 μ의 입도 분포를 갖는 것인 고체 미립자 타달라필.
제2항에 있어서, 5 μ ≤ d(0.5) ≤ 15 μ의 입도 분포를 갖는 것인 고체 미립자 타달라필.
제2항에 있어서, 10 μ ≤ d(0.5) ≤ 15 μ의 입도 분포를 갖는 것인 고체 미립자 타달라필.
제2항에 있어서, 5 μ ≤ d(0.5) ≤ 10 μ의 입도 분포를 갖는 것인 고체 미립자 타달라필.
제2항에 있어서, 1 μ ≤ d(0.1) ≤ 2 μ의 입도 분포를 갖는 것인 고체 미립자 타달라필.
제2항에 있어서, 60 μ ≤ d(0.5) ≤ 80 μ의 입도 분포를 갖는 것인 고체 미립자 타달라필.
제2항에 있어서, 41 μ < d(0.9) ≤ 81 μ 및 5 μ ≤ d(0.5) ≤ 15 μ의 입도 분포를 갖는 것인 고체 미립자 타달라필.
제2항에 있어서, 41 μ < d(0.9) ≤ 81 μ, 5 μ ≤ d(0.5) ≤ 15 μ 및 1 μ ≤ d(0.1) ≤ 2 μ의 입도 분포를 갖는 것인 고체 미립자 타달라필.
제2항에 있어서, 41 μ < d(0.9) ≤ 81 μ, 5 μ ≤ d(0.5) ≤ 10 μ 및 1 μ ≤ d(0.1) ≤ 2 μ의 입도 분포를 갖는 것인 고체 미립자 타달라필.
제2항에 있어서, 60 μ ≤ d(0.9) ≤ 80 μ, 10 μ ≤ d(0.5) ≤ 15 μ 및 1 μ ≤ d(0.1) ≤ 2 μ의 입도 분포를 갖는 것인 고체 미립자 타달라필.
제2항에 있어서, 60 μ ≤ d(0.9) ≤ 80 μ, 5 μ ≤ d(0.5) ≤ 10 μ 및 1 μ ≤ d(0.1) ≤ 2 μ의 입도 분포를 갖는 것인 고체 미립자 타달라필.
제2항에 있어서, 41 μ < d(0.9) ≤ 81 μ, 10 μ ≤ d(0.5) ≤ 15 μ 및 1 μ ≤ d(0.1) ≤ 2 μ의 입도 분포를 갖는 것인 고체 미립자 타달라필.
제2항에 있어서, 41 μ < d(0.9) ≤ 81 μ, 5 μ ≤ d(0.5) ≤ 10 μ 및 1 μ ≤ d(0.1) ≤ 2 μ의 입도 분포를 갖는 것인 고체 미립자 타달라필.
상이한 입도 분포를 갖는 고체 미립자 타달라필의 2 이상의 시료를 조합하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 고체 미립자 타달라필의 제조 방법.
제19항에 있어서, PSD가 d(0.1)∼lO μ 및 d(0.9)∼120 μ인 제1 타달라필을, 약 15 μ 이하의 공칭 입도를 갖는 입자를 약 98 부피% 이상 포함하는 제2 타달라필과 조합하는 것인 고체 미립자 타달라필의 제조 방법.
제20항에 있어서, 입도가 작은 고체 미립자 타달라필은 d(0.9) < 10 μ이고, 입도가 큰 고체 미립자 타달라필은 d(0.9) = 150 μ 및 lO μ ≤ d(0.1)인 것인 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 고체 미립자 타달라필 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 고체 미립자 타달라필을 약학적으로 허 용 가능한 부형제와 조합하는 것을 포함하는, 제22항의 약학적 조성물의 제조 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 고체 미립자 타달라필의, 성 기능 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도.