UA70979C2 - Спосіб одержання 5-ціанофталіду - Google Patents
Спосіб одержання 5-ціанофталіду Download PDFInfo
- Publication number
- UA70979C2 UA70979C2 UA2001064498A UA01064498A UA70979C2 UA 70979 C2 UA70979 C2 UA 70979C2 UA 2001064498 A UA2001064498 A UA 2001064498A UA 01064498 A UA01064498 A UA 01064498A UA 70979 C2 UA70979 C2 UA 70979C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- carboxyphthalide
- amide
- cyanophthalide
- ammonia
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- -1 phenyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- VOWKISVRIBSFMO-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 VOWKISVRIBSFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 abstract description 7
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- SSQVKKGZFIVXEX-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 SSQVKKGZFIVXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISMUWQMUWFPFBZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 ISMUWQMUWFPFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- RAQLQVDNIKWBRL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 RAQLQVDNIKWBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- JLEXJSHUYBSXDX-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-oxo-1H-2-benzofuran-1-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1OC(=O)C2=CC=CC=C12 JLEXJSHUYBSXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100242191 Tetraodon nigroviridis rho gene Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OPBCOBPKMKJUSG-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 OPBCOBPKMKJUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Спосіб одержання 5-ціанофталіду, при якому 5-карбоксифталід перетворюють у відповідний амід формули (IV) , де R являє собою водень або С1-6алкіл, після чого зазначений амід піддають реакції з дегідратуючим агентом з одержанням 5-ціанофталіду. Перетворення 5-карбоксифталіду у відповідний амід формули (IV) може бути здійснено через відповідний С1-6алкіловий або феніловий ефір або хлорангідрид, який перетворюють в амід формули (IV) шляхом амідування аміаком або С1-6алкіламіном. Відповідно до цього, 5-ціанофталід, який є важливою проміжною сполукою для одержання антидепресивного лікарського засобу - циталопраму, одержують з високим виходом зручним і економічно вигідним способом.
Description
Опис винаходу
Цей винахід відноситься до нового способу одержання 5-ціанофталіду, який є проміжною сполукою, яку 2 використовують для одержання добре відомого антидепресивного лікарського засобу циталопраму, 1-(З--диметиламіно)пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу.
Циталопрам являє собою добре відомий антидепресивний лікарський засіб, який існує в продажі вже протягом декількох років і який має наступну структуру:
Мо . 70 ; ох
М. сн,
Ф
Формула
Циталопрам є селективним, що впливає на центральну нервову систему, інгібітором повторного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-НТ), який проявляє антидепресивну активність. Про антидепресивну активність даної сполуки повідомлялося в ряді публікацій, наприклад, У.Нуцеї, Ргод. Меиго-Рзуспорпагтасої. 8
Віої. Рзуспіаї, 1982, б, 277-295 та А.Сгамет, Ада Рзуспіаїг, Зсапа., 1987, 75, 478-486.
Циталопрам був отриманий способом, описаним у патенті США Мо4 650 884, відповідно до якого 5-ціанофталід піддають двом послідовним реакціям Гриньяра, тобто реакціям з 4-фторофенілмагнійгалогенідом і с
М,М-диметиламінопропілмагній-галогенідом, відповідно, і отриману сполуку формули: Ге) че он
С
"сн, (с; "а й . (22) к | «в)
Формула Її ч- піддають реакції замикання кільця шляхом дегідратації в присутності сильної сірчаної кислоти.
Енантіомери циталопраму можуть бути отримані способом, описаним у патенті США Мо4 943 590, тобто шляхом розподілу енантіомерів проміжної сполуки формули ІІ і здійснення енантіоселективного замикання кільця « з одержанням потрібного енантіомера. З 50 Таким чином, 5-ціанофталід є важливою проміжною сполукою для одержання циталопраму і важливою с сполукою для одержання зазначеного продукту необхідної якості зручним і економічно вигідним способом. "з Спосіб одержання 5-ціанофталіду був раніше описаний у ВиїЇ. ос. Зсі. Вгегадпе, 26,1951, 35 та І ему «Є " Зіерпеп, У.Спет. Бос. 1931, 867. Відповідно до цього способу 5-амінофталід перетворюють у відповідний 5-ціанофталід шляхом діазотування з наступною взаємодією з СисСМ. 5-амінофталід був отриманий з 4-амінофталіміду шляхом двостадійного відновлення. це. Синтез деяких алкіл- і фенілнітрилів із хлорангідридів описаний у Тейгапйедгоп іейеге, 1982, 23, ав! 14,1505-1508, і в Теігапеагоп, 1998, 54, 9281.
Незважаючи на неефективність ряду інших методів, було виявлено, що 5-ціанофталід може бути отриманий з о високими виходами з 5-карбоксифталіду зручним і економічно вигідним способом. -І 20 Таким чином, цей винахід забезпечує новий спосіб одержання 5-ціанофталіду з 5-карбоксифталіду, який містить с а) перетворення 5-карбоксифталіду в амід формули ІМ: зх! МНК 0 | і) в) о
Ф) о) 9 о
Формула І Формула ІМ бо де К являє собою водень або С). валкій, та
В) наступну взаємодію аміду формули ІМ з дегідратуючим агентом з одержанням 5-ціанофталіду б5
М. 7 І й о)
Формула М
Перетворення 5-карбоксифталіду в амід формули ІМ може бути здійснено через складний ефір формули МІ або хлорангідрид формули МІЇІ, або через складний ефір та хлорангідрид
В, е Й й ни о (в
Формула Мі Формула МІЇ де КК. представляє С с валкіл або феніл. Хлорангідрид звичайно одержують шляхом обробки 5-карбоксифталіду нерозбавленими РОСІ», РСіб або ОСІ» або в придатному розчиннику, такому як толуол або толуол, який містить каталітичну кількість М,М-диметилформаміду. Складний ефір одержують шляхом обробки 5-карбоксифталіду спиртом КОН, де Кі є таким, як визначено вище, у присутності кислоти, переважно, мінеральної кислоти або кислоти Льюіса, такої як НСІ, Н»ЗО,, РОСІ», РСіб або БОСІ». Альтернативно, складний ефір може бути отриманий із хлорангідриду реакцією взаємодії зі спиртом. Потім складний ефір формули МІ або хлорангідрид формули МІЇ перетворюють в амід формули ІМ шляхом амідування аміаком або С /.валкіламіном, переважно, трет-бутиламіном.
У цьому описі і формулі винаходу С. валкіл означає розгалужену або нерозгалужену алкільну групу, яка має «С від одного до шести атомів вуглецю, включно, таку як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, о 2-метил-2-пропіл, 2,2-диметил-1-етил і 2-метил-1-пропіл.
Дегідратуючим агентом, що використовують на стадії Б), може бути будь-який придатний дегідратуючий агент, і оптимальний агент може бути легко обраний фахівцем. Прикладами придатних дегідратуючих агентів є
ЗОСІ», РОСІ» та РСІБ5, переважно, ОСІ». Ге)
Реакцію на стадії Б) здійснюють або без розчинника, або в придатному розчиннику, такому як толуол, сульфолан або, звичайно, ацетонітрил. Якщо цю реакцію здійснюють у розчиннику, то використовують 1,0-1,5, а - переважно, 1,0-1,2 еквіваленту дегідратуючого агента на еквівалент аміду формули М. Крім того, якщо (о) використовують розчинник, то може виявитися необхідним використовувати каталітичну кількість
М,М-диметилформаміду, зокрема, якщо дегідратуючим агентом є ОСІ». У якості розчинника, переважно, о використовують толуол, і, якщо це необхідно, у присутності каталітичної кількості М,М-диметилформаміду. ї-
Реакцію на стадії Б) здійснюють при підвищеній температурі і, переважно, при температурі флегми розчинника.
Час реакції не має вирішального значення і може бути легко визначений фахівцем. « 5-ціанофталід може бути виділений звичайним способом, наприклад, додаванням води, фільтрацією і наступним промиванням кристалів. Наступне очищення, якщо це необхідно, може бути здійснено шляхом - с перекристалізації. а У кращому варіанті здійснення винаходу, К у формулі ІМ являє собою Н або трет-бутил. Якщо реакцію на ,» стадії а) здійснюють через складний ефір, то К., переважно, являє собою метил або етил.
В особливо кращому варіанті здійснення винаходу, 5-карбоксифталід формули І піддають взаємодії зі спиртом КІОН, переважно, з етанолом у присутності РОСІз, з одержанням відповідного складного ефіру -і формули МІ, який потім піддають взаємодії з аміаком з одержанням 5-карбамоілфталіду, який, у свою Чергу, о піддають взаємодії з ЗОСІ» у толуолі, що містить каталітичну кількість М,М-диметилформаміду.
Несподівано було виявлено, що реакція у лактонового кільця звичайно не відбувається. У відповідності зі (се) способом цього винаходу, 5-ціанофталід одержують з високими виходами, і зазначений спосіб є набагато більш - 50 ефективним, ніж відомий спосіб, і дозволяє використовувати більш придатні і більш дешеві реагенти та ще й у більш зручних умовах. іЧе) 5-Карбоксифталід, який використовують як вихідну сполуку, може бути отриманий способами, описаними в патенті США Мо3 607 884 або в патенті Німеччини Мо2630927, тобто, шляхом взаємодії концентрованого розчину терефталевої кислоти з формальдегідом у рідкому 5О3 або шляхом електрохімічного гідрування тримелітової
КИСЛОТИ.
Приклади о Цей винахід далі проілюстровано наступними прикладами. іме) Приклад 1
Одержання 5-ціанофталіду 60 5-Хлоркарбонілфталід 5-Карбоксифталід (53г, О,Змоль) суспендують у толуолі (200мл) і тіонілхлориді (44г, О,бмоль). Потім додають М,М-диметилформамід (ДМФ) (мл) і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом З годин.
Отриману суміш прохолоджують до кімнатної температури і додають н-гептан (200мл). Утворені кристали збирають і промивають гептаном (100мл). Вихід: 52г, 8895. Початкова температура ДСК: 1317С. "Н-ЯМР б5 (СОСІЗ, 500МГц): 5,47 (2Н, с), 8,06 (1Н, д, У-7,5Гц), 8,28 (1Н, д, У-7,5Гц), 8,3 (1Н, с). 13ЗС-ЯМР (СОСІз, 125МГц):
69,4; 125,1; 126,1; 131,1; 131,6; 137,8; 146,6; 167,4; 169,0. 5-трет-Бутилкарбамілфталід
Метод А): 5-Карбоксифталід (Збг, 0,2моль) суспендують у тіонілхлориді (10Омл). Потім додають ДМФ (1,5мл) і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години. Потім додають толуол (20Омл) і розчинники випарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у тетрагідрофурані (ТГФ) (200мл) і додають у розчин трет-бутиламіну (31г, О042моль) у ТГФ (200мл) при 5"С. Суміш залишають для нагрівання до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Потім реакційну суміш виливають у крижану воду (400мл) і кристали, що випали, 7/0 Відфільтровують. Отримані кристали промивають водою (100мл). Вихід: 41г, 87905. Початкова температура ДСК: 189,56.
Метод В):
Розчин 5-хлоркарбонілфталіду (39г, О0,2моль) у ТГФ (200мл) додають до розчину трет-бутиламіну (19Гг, 0,25моль) і триетиламіну (26г, О0,25моль) у ТГФ (200мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішують протягом 7/5 1 години. Потім реакційну суміш виливають у крижану воду (500мл). Кристалічний продукт, який утворився, збирають і промивають водою (10Омл). Вихід: 42,5г, 9195. Початкова температура ДСК: 19270. Чистота: 99,590 (рідинна хроматографія високого розділення (пріс), площа піка). "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 500МГЦц): 1,4 (9Н, с), 5,46 (2Н, с), 7,88 (1Н, д, У-7,5Гц), 7,95 (1Н, д, 9-7,5Гц), 8,04 (1Н, с). ЗС-ЯМР (ДМСО-айв, 125МГц): 28,5; 51,2; 70,0; 122,0; 124,6; 126,6; 128,2; 141,3; 147,2; 165,5; 170,1. 5-Етоксикарбонілфталід
Метод А): 5-Карбоксифталід (37г, О,2моль) суспендують у етанолі (400мл). Потім по краплям додають РОСІ з (10Гг, 0,07моль) і реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Після охолодження до кімнатної температури, зазначена в заголовку сполука кристалізується. Кристали відфільтровуютьі промивають «М етанолом (БОмл). Вихід: З5г, 8795. Початкова температура ДСК: 1512. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 250МГц): 1,36 (ЗН, о т, у-7Гц), 4,38 (2Н, кв., 9-7Гц), 5,48 (2Н, с), 7,95 (1Н, д, 9-7,5Гц), 8,12 (1Н, д, 9-7,5Гц). "ЗС-ЯМР (ДМСО-ав, 62,5МГЦ): 14,5; 61,5; 70,1; 124,0; 125,2; 128,8; 129,6; 134,8; 147,6; 164,9; 169,8.
Метод В): 5-Хлоркарбонілфталід (39г, 0,2моль) суспендують у етанолі (200мл). Суміш кип'ятять зі зворотним Ме холодильником протягом 15 хвилин. Після охолодження кристалічну речовину, яка утворилася, відфільтровують М і промивають етанолом (5Омл). Вихід: Збг, 8895. Початкова температура ДСК: 15170. 5-Карбамілфталід ме)
Метод А): о 5-Етоксикарбонілфталід (41г, О0,2моль) суспендують в аміаку (10М розчин у метанолі, 200мл) у реакторі під
Зо тиском. Реакційну температуру підтримують при 807С протягом 20 годин. Після охолодження реакційну суміш ї- виливають на лід (250г) і рН доводять до 1 з використанням концентрованої соляної кислоти. Суміш перемішують протягом 2 годин. Кристали, які утворилися, відфільтровують, промивають водою (4 х1ООмл) і сушать у вакуумі. Вихід: ЗЗг, 9395. Початкова температура ДСК: 2377С. "Н-ЯМР (ДМСО-дв, 250МГц): 5,47 (2Н, « 20 с), 7,65 (1Н, с (МН)), 7,92 (1Н, д, 9-7,5Гц), 8,06 (1Н, д, 9У-7,5Гц), 8,14 (1Н, с), 8,22 (1Н, с (МН)). ЗС-ЯМР з с (ДМСО-а,, 62,5МГц): 70,0, 122,2, 124,9, 127,2, 128,2, 139,7, 147 4, 1671, 17041.
Метод В): з 5-Хлоркарбонілфталід (20г, О0,Т1моль) розчиняють у ТГФ (100мл) і додають до гідроксиду амонію (5Омл) у крижаній воді (ЗООмл). Суміш перемішують протягом 30 хвилин і осаджені кристали відфільтровують. Кристали промивають водою (100мл) і сушать у вакуумі. Вихід: 17,1г, 9795. Початкова температура ДСК: 23770. -І 5-Ціанофталід
Метод А): о Сухий 5-карбамілфталід (3бг, 0,2моль) суспендують у толуолі (б0Омл) і додають тіонілхлорид (Збг, о О,Змоль). Потім додають ДМФ (2мл). Реакційну суміш нагрівають при 757С протягом 6 годин. Толуол (100мл) 5 Видаляють шляхом дистиляції і розчин, який залишився, охолоджують до кімнатної температури. Кристали, які - утворилися, відфільтровують і промивають толуолом (15О0мл) і водою (10О0мл). Отриманий продукт
Ге перекристалізовують з толуолу. Вихід: 22г, 8095. Початкова температура ДСК: 20370.
Метод В):
Трет-бутилкарбамілфталід (23,3г, О,Тмоль) суспендують у тіонілхлориді (10Омл). Суміш кип'ятять зі Зворотним холодильником протягом ЗО хвилин. Потім додають толуол (100мл) і розчинники видаляють у вакуумі.
Зазначений у заголовку продукт кристалізують з оцтової кислоти або толуолу. Вихід: 15,5г, 9395 з толуолу. (Ф. Початкова температура ДСК: 20370. Чистота: 98905 (Пріс, площа піка). іме)
Claims (12)
1. Спосіб одержання 5-ціанофталіду, який включає: а) перетворення 5-карбоксифталіду в амід формули ІМ: б5 он ши МНЕ р -- о | о о о -Е в) в) Формула ЇЇ Формула ІМ, де К являє собою водень або С). валкіл, та В) наступну взаємодію аміду формули ІМ з дегідратуючим агентом з одержанням 5-ціанофталіду тв МО в) о Формула У.
2. Спосіб за п. 1, де перетворення 5-карбоксифталіду в амід формули ІМ здійснюють через складний ефір формули МІ ОВ, сі о о о (22) їч- о Ф Формула МІ, | «в) де Кі являє собою С. валкіл або феніл, шляхом обробки 5-карбоксифталіду спиртом КОН у присутності кислоти з наступним амідуванням складного /їче ефіру формули МІ аміаком або С) валкіламіном.
З. Спосіб за п. 1, де перетворення 5-карбоксифталіду в амід формули ІМ здійснюють через хлорангідрид формули МІЇ « С - с у . ж -І о 0 Формула МІЇ се) шляхом обробки 5-карбоксифталіду РОСІ»з, РСіІ5 або 5ОСІ» з наступним амідуванням хлорангідриду формули -1 50 МІІ аміаком або С. валкіламіном.
4. Спосіб за п. 1, де перетворення 5-карбоксифталіду в амід формули ІМ здійснюють через хлорангідрид іЧе) формули МІЇ і складний ефір формули МІ: ОВ, сі Ф) шо ю о оо | о ж 60 о о Формула МІ Формула МІ, 65 де Кі являє собою С 3. валкіл або феніл, шляхом обробки 5-карбоксифталіду РОСІ з, РСів або 5ОСІ», з наступною взаємодією отриманого в такий спосіб хлорангідриду формули МІ! зі спиртом КОН і амідуванням складного ефіру формули МІ аміаком або С. валкіламіном.
5. Спосіб за п. 2, де використовуваною кислотою є мінеральна кислота або кислота Льюіса, переважно, НС, НьЗО,, РОСІ», РСів або ОСІ».
6. Спосіб за п. 2, 4 або 5, де К; являє собою метил або етил.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, де зазначеним дегідратуючим агентом, використовуваним на стадії б), є ОСІ», РОСІз або РСіБ5, переважно 5ОСІ».
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, де взаємодію на стадії Б) проводять без розчинника або в придатному розчиннику, такому як толуол, сульфолан або ацетонітрил, переважно у толуолі. 70
9. Спосіб за п. 8, де зазначеним дегідратуючим агентом, використовуваним на стадії Б), є ОСІ», і зазначену взаємодію здійснюють у толуолі, який містить каталітичну кількість М,М-диметилформаміду.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, де К являє собою Н або трет-бутил.
11. Спосіб за п. 2, де 5-карбоксифталід формули І піддають взаємодії зі спиртом КОН, переважно з етанолом або метанолом, у присутності РОСІ5, з одержанням складного ефіру формули МІ, який потім піддають взаємодії з аміаком з одержанням 5-карбамоїлфталіду, який, у свою чергу, піддають взаємодії з ЗОСІ 2 з одержанням 5-ціанофталіду.
12. Спосіб за п. 11, де 5-карбоксифталід формули ІІ піддають взаємодії з етанолом у присутності РОСІ), З одержанням етилового складного ефіру формули МІ, який потім піддають взаємодії з аміаком у метанолі з одержанням 5-карбамоїлфталіду, який, у свою чергу, піддають взаємодії з ЗОСІ» з одержанням 5-ціанофталіду.
0. й й й 0. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 11, 15.11.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) (22) ча (22) «в) і - -
с . и? -І («в) се) - 50 іЧе) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA199801718 | 1998-12-23 | ||
| PCT/DK1999/000728 WO2000039112A1 (en) | 1998-12-23 | 1999-12-22 | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA70979C2 true UA70979C2 (uk) | 2004-11-15 |
Family
ID=8107494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001064498A UA70979C2 (uk) | 1998-12-23 | 1999-12-22 | Спосіб одержання 5-ціанофталіду |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6392060B2 (uk) |
| EP (1) | EP1140886B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002533450A (uk) |
| KR (1) | KR100454008B1 (uk) |
| CN (1) | CN1149208C (uk) |
| AR (1) | AR019791A1 (uk) |
| AT (1) | ATE236145T1 (uk) |
| AU (1) | AU764161B2 (uk) |
| BG (1) | BG64986B1 (uk) |
| BR (1) | BR9916955A (uk) |
| CA (1) | CA2356188C (uk) |
| CZ (1) | CZ300408B6 (uk) |
| DE (1) | DE69906580T2 (uk) |
| DK (1) | DK1140886T3 (uk) |
| EA (1) | EA003057B1 (uk) |
| ES (1) | ES2195644T3 (uk) |
| HK (1) | HK1043130B (uk) |
| HU (1) | HUP0104856A3 (uk) |
| IL (1) | IL143422A0 (uk) |
| IS (1) | IS2261B (uk) |
| IT (1) | IT1315269B1 (uk) |
| NO (1) | NO326516B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ512073A (uk) |
| PL (1) | PL203275B1 (uk) |
| PT (1) | PT1140886E (uk) |
| SI (1) | SI1140886T1 (uk) |
| SK (1) | SK285530B6 (uk) |
| TR (1) | TR200101796T2 (uk) |
| UA (1) | UA70979C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000039112A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200104262B (uk) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL142346A0 (en) | 1998-10-20 | 2002-03-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CZ300408B6 (cs) | 1998-12-23 | 2009-05-13 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby 5-kyanoftalidu |
| AR022329A1 (es) * | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| TR200102957T2 (tr) | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| AU742554B2 (en) | 1999-10-25 | 2002-01-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| DK1298124T3 (da) | 1999-10-25 | 2007-07-09 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| IL150335A0 (en) | 1999-12-28 | 2002-12-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| PT1246813E (pt) | 1999-12-30 | 2004-02-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de citalopram |
| KR100660802B1 (ko) | 2000-01-14 | 2006-12-26 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-시아노프탈리드의 제조 방법 |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| HUP0300274A2 (hu) | 2000-03-13 | 2003-06-28 | H. Lundbeck A/S | Eljárás citalopram előállítására |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| JP2003527385A (ja) | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 |
| PL360107A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ES2159271B1 (es) * | 2000-03-16 | 2002-05-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuranos |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IL144817A0 (en) * | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| KR100439329B1 (ko) | 2000-12-22 | 2004-07-07 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 순수한 시탈로프람의 제조방법 |
| PL353369A1 (en) | 2000-12-28 | 2003-11-17 | H.Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
| EP1321464A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-25 | ICROM S.p.A. | Process for the preparation of 5-cyanophthalide and intermediates useful therein |
| WO2004083197A2 (en) * | 2003-03-21 | 2004-09-30 | H. Lundbeck A/S | Intermediates for the preparation of citalopram and escitalopram |
| TR200504022T1 (tr) * | 2003-03-24 | 2006-08-21 | Hetero Drugs Limited | (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları. |
| EP1777221A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-25 | Adorkem Technology SpA | Process for the preparation of 5-cyanophthalide starting from 5-carboxyphthalide |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (uk) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| DK213290D0 (da) | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| ZA9711376B (en) | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
| CA2291067C (en) | 1997-07-08 | 2002-07-30 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| WO1998019512A2 (en) | 1997-11-11 | 1998-05-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| IL142346A0 (en) | 1998-10-20 | 2002-03-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CZ300408B6 (cs) | 1998-12-23 | 2009-05-13 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby 5-kyanoftalidu |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| TR200102957T2 (tr) | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| AU742554B2 (en) | 1999-10-25 | 2002-01-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
-
1999
- 1999-12-22 CZ CZ20012335A patent/CZ300408B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 AU AU17742/00A patent/AU764161B2/en not_active Ceased
- 1999-12-22 NZ NZ512073A patent/NZ512073A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 SI SI9930278T patent/SI1140886T1/xx unknown
- 1999-12-22 CN CNB998150002A patent/CN1149208C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-22 PT PT99960958T patent/PT1140886E/pt unknown
- 1999-12-22 BR BR9916955-0A patent/BR9916955A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 EP EP99960958A patent/EP1140886B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 UA UA2001064498A patent/UA70979C2/uk unknown
- 1999-12-22 WO PCT/DK1999/000728 patent/WO2000039112A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-22 JP JP2000591023A patent/JP2002533450A/ja active Pending
- 1999-12-22 TR TR2001/01796T patent/TR200101796T2/xx unknown
- 1999-12-22 SK SK896-2001A patent/SK285530B6/sk unknown
- 1999-12-22 IL IL14342299A patent/IL143422A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 AT AT99960958T patent/ATE236145T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 KR KR10-2001-7007686A patent/KR100454008B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 DE DE69906580T patent/DE69906580T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 ES ES99960958T patent/ES2195644T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 HU HU0104856A patent/HUP0104856A3/hu unknown
- 1999-12-22 EA EA200100696A patent/EA003057B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 CA CA002356188A patent/CA2356188C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-22 DK DK99960958T patent/DK1140886T3/da active
- 1999-12-22 PL PL348608A patent/PL203275B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 AR ARP990106726A patent/AR019791A1/es active IP Right Grant
- 1999-12-23 IT IT1999MI002696A patent/IT1315269B1/it active
-
2001
- 2001-05-22 IS IS5952A patent/IS2261B/is unknown
- 2001-05-24 ZA ZA200104262A patent/ZA200104262B/en unknown
- 2001-06-22 US US09/888,067 patent/US6392060B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-22 NO NO20013150A patent/NO326516B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 BG BG105655A patent/BG64986B1/bg unknown
-
2002
- 2002-07-05 HK HK02105040.7A patent/HK1043130B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA70979C2 (uk) | Спосіб одержання 5-ціанофталіду | |
| CA2291068C (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| CA2291067C (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| AU742554B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| UA70987C2 (uk) | Спосіб одержання 5-ціанофталіду | |
| MXPA02006915A (es) | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida. | |
| EP1298124B1 (en) | Method For the Preparation of Citalopram | |
| JP2000256244A (ja) | ４−メチルテトラフルオロベンジルアルコール誘導体の製造法 | |
| MXPA01005674A (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| CA2546422A1 (en) | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide | |
| MXPA99011854A (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| BG65271B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам |